PRIMENA METODE ANALIZA EFEKATA U SLUČAJU NEIZVRŠENJA - FAILURE MODE EFFECTS ANALYSIS (FMEA) U REŠAVANJU DEVIJACIJE Studija slučaja: REŠAVANJE REKLAMACIJE SA TRŽIŠTA DEVIJACIJA U PROCESU PRIMARNOG PAKOVANJA Dušica Nikolić, dipl. pharm. spec. Galenika a.d. Beograd u restrukturiranju Doc. dr. Valentina Marinković Farmaceutski fakultet u Beogradu Nataša Knežević, dipl. pharm. spec. Galenika a.d. Beograd u restrukturiranju 1
CILJ Da predloži način za rešavanje devijacije u procesu primarnog pakovanja primenom FMEA metode Da pokaže kako se FMEA metoda može da primeni u analizi proizvodnih operacija i uticaja na proizvod ili proces (proces primarnog pakovanja tableta) Da pojasni i približi principe upravljanja rizikom u kvalitetu u procesu proizvodnje u delu koji se odnosi na upravljanje devijacijama 2
U užem smislu Neispunjenje zahteva specifikacije u proizvodnom procesu, "in-process" specifikacije ili zahteva proizvodnje U širem smislu Odstupanje od procedura ili instrukcija, OOS rezultati i sl. DEVIJACIJE U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI Odstupanje od standardne procedure ili specifikacije koje rezultira neodgovarajućim materijalom i/ili procesom ili neuobičajen ili neplanirani događaj koji ima uticaj na kvalitet proizvoda, integritet sistema ili bezbednost zaposlenih Različiti termini: deviation, discrepancy, atypical situation, nonconformity i dr. 3
PRIMERI MOGUĆIH DEVIJACIJA Procesni parametri: parametri na mašini Metode za "inprocess" kontrolu: korišćenje nevažećih izdanja Proces proizvodnje Procesne specifikacije: ciljane vrednosti u proizvodnom procesu ili limiti prinosa "In-process" specifikacije Proizvodna formula Nepravilnosti u procesu 4
PRIMERI MOGUĆIH DEVIJACIJA (1) Parametri izvan granica: temperatura, vlažnost, broj čestica, pritisak,... Devijacije u mikrobiološkom praćenju Mašine, postrojenja, oprema Rezultati kalibracije izvan granica Kvar na mašini Nemogućnost da se ispuni interval redovnog održavanja opreme Greška u sistemu 5
PRIMERI MOGUĆIH DEVIJACIJA (2) Standardne Operativne Procedure (SOP) Regulativa Probijanje temperaturnih limita Nepravilnosti u delu kontrole štetočina Skladište Nepravilnosti u procedurama prijema 6
PRIMERI MOGUĆIH DEVIJACIJA (3) OOS rezultati OOT rezultati Kontrola kvaliteta Rezultati koji su blizu limita u specifikaciji Korišćenje referentnih standarda sa isteklim rokom 7
PRIMERI MOGUĆIH DEVIJACIJA (4) Moguća identifikacija i za vreme internih, eksternih ili provera dobavljača (Audit Deviation) Mogu da se odnose na sirovine, pakovni materijal ili uvezene gotove proizvode koji su neodgovarajući, zamenjeni ili sa proteklim rokom (Material Complaint) Moguća odstupanja u pakovnom materijalu koja su rezultat izmene idejnog rešenja (System Routing Deviation) 8
KLASIFIKACIJA DEVIJACIJA Da bi se lakše procenio rizik izazvan devijacijom svaka devijacija može da se klasifikuje u jedan od tri nivoa koji se zasnivaju na važnosti, značaju i opasnosti. Nivo 1 Kritična devijacija Odstupanja od standarda kompanije i/ili važećih regulatornih očekivanja koja predstavljaju neposredan i značajan rizik za kvalitet proizvoda, bezbednost pacijenata, integritet podataka ili kombinacija/ponavljanje većih nedostataka koja ukazuje na kritično neizvršenje sistema 9
KLASIFIKACIJA DEVIJACIJA (1) Nivo 2 Veća, značajna devijacija Odstupnja od standarda kompanije i/ili važećih regulatornih očekivanja koja predstavljaju potencijalno značajan rizik za kvalitet proizvoda, bezbednost pacijenata ili integritet podataka ili koja bi mogla da rezultiraju značajnim primedbama regulatornih organa ili kombinacija/ponavljanje "ostalih", manjih nedostataka koja ukazuje na neizvršenje sistema 10
KLASIFIKACIJA DEVIJACIJA (2) Nivo 3 Manja, standardana devijacija Zapažanja koja su manje ozbiljna ili pojedinačna i ne mogu se smatrati kritičnim ili većim, ali zahtevaju korekciju ili sugestiju kako da se poboljšaju sistemi ili procedure koji mogu da budu i usaglašeni, ali bi imali koristi od poboljšanja (pr. nepravilno uneti podaci) 11
PROBLEMI U UPRAVLJANJU DEVIJACIJAMA PROBLEMI U UPRAVLJANJU DEVIJACIJAMA Tendencija da se devijacije umnožavaju jer se,,o svemu podnosi izveštaj,,. To može da bude uzrok oskudne istrage osnovnog uzroka i oskudne analize uspešnosti primenjenih CAPA Teškoće u kvantifikaciji uspešnosti preduzetih korektivnih/preventivnih mera i komunikaciji sa ostatkom organizacije 12
PROBLEMI U UPRAVLJANJU DEVIJACIJAMA (1) Opširno postupanje sa svim devijacijama može da iscrpi raspoložive resurse i da se kompanija ne bavi u dovoljnoj meri značajno važnim problemom. PROBLEMI U UPRAVLJANJU DEVIJACIJAMA Procena kritičnosti svake pojedinačne devijacije takođe istroši dragocene resurse. Ako se kritični atibuti proizvoda ne definišu unapred, onda svaka nova devijacija znači i pokretanje nove istrage. 13
Slika 1 Dijagram toka za upravljanje devijacijama (I deo) ANALIZA KLASIFIKACIJA OPIS DOGAĐAJA DA 1. Da li su preduzete korektivne mere opisane procedurom? NE 2. Da li devijacija kritično utiče na atribute kvaliteta? 3. Da li devijacija kritično utiče na procesne parametre ili fazu? 4. Da li devijacija utiče na kalibraciju instrumenata koji mere kritične procesne parametre ili atribute kvaliteta? NE NE NE DA DA DA INCIDENT NE-KRITIČNA DEVACIJA KRITIČNA DEVIJACIJA 14
POSTUPANJE KLASIFIKACIJA Slika 1 (II deo) Dijagram toka za upravljanje devijacijama INCIDENT NE-KRITIČNA DEVIJACIJA KRITIČNA DEVIJACIJA Proveri učestalost (n) devijacije u evidencijiama n > x Opšti proces FMEA procene rizika n < x Primeni korektivnu meru i zatvori devijaciju kao izolovani događaj Unesi devijaciju u evidenciju Utvrdi osnovni uzrok FTA analiza (analiza stabla grešaka) Opšti proces FMEA redukcije rizika Finalni izveštaj ZATVOREN DOGAĐAJ Novi ulaz u opšti proces FMEA 15
Nosilac dozvole za proizvodnju treba da proizvodi lekove tako da oni odgovaraju nameravanoj upotrebi, da budu usklađeni sa zahtevima dozvole za stavljanje leka u promet i da budu bezbedni, kvalitetni i efikasni tokom predviđenog roka upotrebe. Da bi se ispunili ovi zahtevi potrebno je da se implementira Farmaceutski Sistem Kvaliteta (Pharmaceutical Quality System) u koji su ugrađeni Dobra Proizvođačka Praksa (Good Manufacturing Practice) i Upravljanje rizikom u kvalitetu (Quality Risk Management). 16
ŠTA JE RIZIK? Termin rizik potiče od italijanske reči rissiko ili francuske reči risique koje su prvobitno značile izlaganje opasnosti, pretrpljeni gubitak, štetu. U različitim naučnim disciplinama prisutne su različite definicije koje istraživači usvajaju s obzirom na cilj istraživanja. 17
Rizik je kompleksna osobina kojom se jednovremeno opisuje verovatnoća nastanka štetnih događaja i očekivana veličina posledice tih događaja u zaokruženom sistemu i tokom utvrđene dužine vremenskog intervala ili tokom neke određene misije RIZIK Rizik je stanje u kome postoji mogućnost štetne devijacije u odnosu na željeni ishod Rizik je kombinacija verovatnoće da će se šteta dogoditi i ozbiljnosti te štete 18
UPRAVLJANJE RIZIKOM U KVALITETU Dokument European Medicine Agency (EMA) Quality Risk Management (ICH Q9) predlaže primenu procesa upravljanja rizikom za proizvodne procese i procedure koje su ugrađene u sistem upravljanja kvalitetom. Upravljanje devijacijama je jedan deo i može da pomogne u određivanju prioriteta i kod donošenja odluka. 19
UPRAVLJANJE RIZIKOM U KVALITETU (1) Upravljanje rizikom u oblasti kvaliteta (Quality Risk Management - QRM) je sistematičan proces za procenu, kontrolu, komunikaciju i preispitivanje rizika do postizanja kvaliteta leka u toku celog njegovog životnog ciklusa. 20
UPRAVLJANJE RIZIKOM U KVALITETU (2) JESTE Poznavanje sopstvenih procesa (proizvodnih i poslovnih) Razumevanje šta je zaista važno Usmeravanje novca, vremena, energije i ljudskuh resursa na ono što je značajno da se obezbedi kvalitet pacijentima Olakšavanje komunikacije 21
UPRAVLJANJE RIZIKOM U KVALITETU (3) NIJE Aktivnost koju preduzimaš samo ako imaš višak novca ili ljudskih resursa Odlučivanje šta da se radi na osnovu mogućih primedbi inspekcije Obezbeđivanje izgovora za neusaglašenost sa zakonskom regulativom Obezbeđivanje izgovora da se ne radi ispravno 22
PIRAMIDA RAZMATRANJA RIZIKA U KVALITETU ZAŠTITA PACIJENATA PROCENA RIZIKA RAZUMEVANJE PROCESA ZAKONSKA REGULATIVA NAUČNI PRINCIPI 23
OSNOVNI PRINCIPI UPRAVLJANJA RIZIKOM U KVALITETU Procena rizika u oblasti kvaliteta treba da bude zasnovana na naučnim saznanjima i u funkciji zaštite pacijenata Nivo napora, propisa i dokumentacije treba da bude usklađen sa stepenom rizika 24
Slika 2 Dijagram toka procesa upravljanja rizikom Proces upravljanja rizikom Ulaz Proces Izlaz Početak procesa -Definisati problem i/ili Pitanje rizika -Osnovne informacije Procena rizika Identifikacija rizika Analiza rizika -Komunikacija u okviru rizika -Dokumentacija Ocena rizika Kontrola rizika Smanjenje rizika -Komunikacija u okviru rizika -Dokumentacija Prihvatanje rizika Preispitivanje rizika Pregled događaja -Komunikacija u okviru rizika -Dokumentacija 25
OTPOČINJANJE PROCESA UPRAVLJANJA RIZIKOM U KVALITETU Definisanje problema i/ili pitanja rizika uključujući podesnu identifikacije mogućnosti koje dovode do rizika Prikupljanje informacija i/ili podataka o potencijalnoj opasnosti i štetnosti ili uticaju na ljudsko zdravlje od važnosti za procenu rizika Identifikovanje lidera i potrebnih resursa Specificiranje vremenskog okvira i odgovarajućeg nivoa donošenja odluka u procesu upravljanja rizikom 26
Procena rizika Procena rizika se sastoji se od identifikacije opasnosti, analize i ocene rizika. Počinje dobro definisanim opisom problema. Odgovori na tri osnovna pitanja doprinose dobrom definisanju problema: - šta može da krene pogrešno - koja je verovatnoća da će krenuti pogrešno - koje su posledice (ozbiljnost)? 27
Identifikacija rizika Identifikacija rizika je sistematsko korišćenje informacija da se identifikuje opasnost. Informacije mogu da uključuju istorijske podatke, teorijske analize, relevantna mišljenja i razmatranja svih učesnika. Analiza rizika Analiza rizika je procena rizika povezana sa identifikacijom opasnosti. To je kvalitativni ili kvantitativni proces povezivanja verovatnoće nastanka i ozbiljnosti štete. 28
Ocena (vrednovanje rizika) Ocena rizika je upoređivanje identifikovanog i analiziranog rizika prema datim kriterijumima. Kada se rizik izražava kvantitativno, koristi se numerička verovatnoća. Rizik može da se izrazi i kvalitativnim opisom kao: visok, srednji ili nizak. 29
TIPOVI ANALIZE RIZIKA Kvalitativna - analiza koja se vrši po unapred pripremljenoj tabeli sa opisom potencijalne posledice i gradacijom njenog nivoa; koristi termine (visok, srednji, nizak) ili opisne skale da opiše intenzitet mogućih posledica i verovatnoću da se te posledice dogode Kvantitativna - koristi numeričke vrednosti i za posledice i za verovatnoću, pri čemu kvalitet ove analize zavisi od tačnosti i savršenosti korišćenih numeričkih veličina i metoda koje se koriste za dobijanje numeričkih veličina Identifikovani i analizirani rizici porede se u okviru ocene rizika sa datim kriterijumima. 30
Kontrola rizika Uključuje donošenje odluke koja vodi redukciji i/ili prihvatanju rizika. Cilj kontrole rizika je da se rizik smanji na prihvatljiv nivo. Kontrola rizika se fokusira na sledeća pitanja: da li je rizik iznad prihvatljivog nivoa šta može da se uradi da se redukuje ili eliminiše rizik šta je odgovarajući balans između koristi i rizika da li je novi rizik rezultat identifikovanog kontrolisanog rizika? 31
Redukcija rizika Usmerena je na ublažavanje ili izbegavanje rizika kada on pređe prihvatljiv nivo. To može da uključi akcije koje dovode do ublažavanja ozbiljnosti i verovatnoće štete ili procese koji poboljšavaju otkrivanje štete. Primena mera za redukciju rizika može da uvede novi rizik u sistem. 32
Prihvatanje rizika To je odluka da se prihvati rizik. Prihvatanje rizika može da bude formalna odluka da se prihvati preostali rizik ili pasivna odluka u kojoj preostali rizik nije specificiran. Za neke rizike čak i najbolja praksa upravljanja rizikom ne može u potpunosti da eliminiše rizik. U takvim slučajevima strategija upravljanja rizikom u kvalitetu može da redukuje rizik do prihvatljivog nivoa. Da bi se rizik prihvatio, moraju da se odrede kriterijumi prihvatljivosti. Oni zavise od velikog broja parametara i o njima treba da se odlučuje od slučaja do slučaja. 33
Preispitivanje rizika Rezultati procesa upravljanja rizikom moraju da budu periodično pregledani (procenjivani) kako bi se uzeli u obzir novi događaji i saznanja u cilju ponovnog razmatranja prvobitnog zaključka. Novi događaji koji su razlog za ponovnu procenu rizika mogu biti planirani (pr: rezultat periodičnog pregleda proizvoda, internih ili eksternih provera, kontrola izmene) ili neplanirani (pr: neusaglašenost, reklamacija, povlačenje proizvoda sa tržišta). U okviru ove procene takođe je potrebno da se razmotri i donese odluka o prihvatanju rizika. Učestalost ponovne procene rizika će zavisiti od nivoa rizika. 34
Komunikacija u okviru rizika Komunikacija obuhvata podelu informacija o riziku i upravljanju rizikom između onih koji donose odluke i ostalih (regulatorni organi i industrija, industrija i pacijenti, celine unutar kompanija i dr.) Informacije mogu da se odnose na prirodu, verovatnoću nastanka, ozbiljnost, prihvatljivost, kontrolu, otkrivanje i druge aspekte rizika. 35
Dokumentacija Rezultati procesa upravljanja rizikom u kvalitetu moraju da se dokumentuju, uključujući formalnu procenu rizika. Tom dokumentacijom se saopštavaju informacija dobijene u toku celokupnog procesa upravljanja rizikom u kvalitetu. Dokumentacija treba da sadrži dovoljno detaljna objašnjenja kako bi se obezbedilo da zaključci i rezultati svake sprovedene analize rizika budu razumljivi i primenljivi i u budućnosti. 36
METODE UPRAVLJANJA RIZIKOM Dokumentovane, transparentne i ponovljive metode omogućavaju naučni i praktični pristup u svim fazama procesa upravljanja rizikom u oblasti kvaliteta. Postoje različite metode, ali nijedna od njih nije univerzalna (ne može da se primeni u svakoj situaciji). Da bi se odabrale odgovarajuće metode potrebno je da se u potpunosti definiše cilj, obim i željeni rezultat. Većina metoda su prospektivne i koriste prethodno rangirane/bodovane kriterijume. Rezultat na kraju predstavlja kvantitativnu procenu ili kvalitativan opis rizika. 37
ANALIZA EFEKATA U SLUČAJU NEIZVRŠENJA (OTKAZA) FAILURE MODE EFFECTS ANALYSIS FMEA METODA Ova metoda može da se primeni na opremu i postrojenja, pri analizi proizvodnih operacija i uticaja na proizvod ili proces. Identifikuje elemente/operacije u okviru sistema koji ga čine osetljivim. Rezultat FMEA može da se koristi kao osnova za koncipiranje daljih analiza ili da vodi efikasnijoj preraspodeli resursa. Iako je prvobitno razvijena od strane vojne industrije 1949. godine, FMEA metodologija se sada intenzivno koristi u različitim industrijama, uključujući i farmaceutsku industriju. 38
39
FMEA osnovni pojmovi Šta je FMEA? Sistematičan proces za identifikaciju potencijalnog neizvršenja u dizajnu ili procesu pre nego što se dogodi, sa namerom da eliminiše ili minimizira rizik povezan sa tim neizvršenjem. Verovatnoća pojave neizvršenja učestalost (O) Probability of Occurrence je numerička subjektivna procena da će događaj, ako se dogodi, dovesti do neizvršenja i izazvati efekte tog neizvršenja Otkrivanja neizvršenja (D) Detection je numerička subjektivna procena sposobnosti kontrole da spreči ili otkrije uzrok neizvršenja pre nego što neizvršenje dođe do korisnika Ozbiljnost (S) - Severity je numerička subjektivna procena koliko će ozbiljno korisnik (sledeći korisnik ili krajnji korisnik) primetiti (osetiti) neizvršenje 40
FMEA osnovni pojmovi (1) Otkaz (Failure) Odstupanje od planirane funkcije ili ponašanja; nemogućnost sistema, podsistema ili komponente da obave potrebnu funkciju Način (oblik) otkaza (Failure mode) - način na koji element otkazuje; oblik ili stanje elementa u kome se element nalazi posle otkaza Uzrok otkaza (Failure cause) - proces ili mehanizam odgovoran za pokretanje otkaza. Procesi koji mogu prouzrokovati otkaz komponente su npr. fizički otkaz, mana u modelu, defekt u proizvodnji, uticaj okoline itd. Efekat otkaza (Failure effect) - posledica otkaza na funkcionisanje ili status elementa i sistema 41
VRSTE FMEA METODE Sistema (fokusira se na globalne funkcije sistema) Dizajna (fokusira se na komponente i podsisteme) Procesa (fokusira se na procese proizvodnje i konstrukcije, montaže) Usluga (fokusira se na funkciju usluge) Softvera (fokusira se na funkcije softvera) 42
FMEA PROCESA Usmerena je na neizvršenja koja su uzrokovana nedostacima u procesu ili montaži. Kao rezultat dobija se: Lista mogućih neizvršenja koja su rangirana koristeći RPN Lista mogućih kritičnih i/ili značajnih karakteristika procesa Lista mogućih preporučenih mera koje su usmerene na kritične i značajne karakteristike procesa 43
FMEA PROCESA (1) Identifikuje nedostatke u procesu i nudi plan korektivnih mera Identifikuje kritične i/ili značajne karakteristike procesa i pomaže u izradi kontrolnih planova Utvrđuje prioritete korektivnih mera Dokumentuje razloge za izmene KORISTI OD PRIMENE FMEA PROCESA Pomaže u analizi proizvodnih, konstrukcionih i montažnih procesa Poboljšava imidž kompanije i njenu konkurentnost Pomaže povećanju zadovoljstva korisnika 44
KORACI KOD PRIMENE FMEA METODE FMEA FMEA FMEA Prikupljanje osnovnih podataka Opisivanje uslova procesa (identifikacija mogućih neizvršenja, posledice i uzrok neizvršenja) Identifikacija opasnosti FMEA FMEA FMEA FMEA FMEA FMEA FMEA Procena opasnosti (Analiza rizika) Procena neizvršenja i određivanje broja prioriteta rizika (RPN) Definisanje mera redukcije Svesnost o postojanju rezidualnog rizika Sumiranje rezultata Dokumentovanje sprovedenih procesa Primena i praćenje mera 45
Slika 3 Osnovni koraci kod primene FMEA metode 46
REŠAVANJE REKLAMACIJE SA TRŽIŠTA DEVIJACIJA U PROCESU PRIMARNOG PAKOVANJA Neusaglašenost procesa Neodgovarajuće zatvorene boce UVOD Fabrika lekova proizvodi ANTIKON tablete. Indikacija je antikonvulziv, antiepileptik Bilo je reklamacija sa tržišta kod jedne serije proizvoda zbog promenjenog izgleda tableta. Tablete nemaju čvrstinu, raspadaju se pri dodiru. Celokupna serija je distribuirana na tržište i u skladištu gotovih proizvoda proizvođača nema više ni jednog pakovanja Veličina serije je 50 000 pakovanja. U svakoj boci se nalazi 50 tableta. Serija je distribuirana je na domaćem tržištu, a deo serije je bio i u sastavu prve isporuke novom inostranom partneru. Ova serija je bila poslednja u kampanji 47
UVOD (1) Reagovalo se odmah posle prve reklamacije sa domaćeg tržišta. Od 480 vraćenih boca sa tržišta prilikom prve reklamacije u 4 boce nađene su tablete sa promenjenim izgledom Pregledano je i 40 originalnih pakovanja (neotvarane boce) ANTIKON tableta koje se čuvaju u mustroteci Kontrole kvaliteta proizvođača. U jednoj boci izgled tableta je bio promenjen. S obzirom da je i kod proizvođača pronađena boca sa promenjenim izgledom tableta nije moglo da se posumnja da je došlo do neodgovarajućeg rukovanja prilikom aplikacije leka (pr. pacijenti nisu dobro zatvorili bocu posle aplikacije tableta ili prebacivanje devne doze tableta u drugi kontejner i sl.) 48
OTKRIVANJE UZROKA DEVIJACIJE Sazvan je Tim za rešavanje devijacija. U Timu su bili predstavnici obezbeđenja kvaliteta, kontrole kvaliteta, razvojnog dela, proizvodnje, skladišta i tehnike. 49
OTKRIVANJE UZROKA DEVIJACIJE (1) Tim je pregledao sledeću dokumentaciju: registraciona dokumentacija sa posebnim osvrtom na razvojni deo rezultate razvojne i on going stabilnosti šaržna dokumentacija za fazu izrade, primarnog i sekundarnog pakovanja zapisi koji se odnose na ambijentalne uslove u proizvodnji (temperatura i vlaga) evidencije korišćenja opreme, preventivnog i korektivnog održavanja certifikati analiza gotovog proizvoda, sirovina i pakovnog materijala koji je upotrebljen za izradu reklamirane serije dokumentacija koja je vezana za kvalifikaciju proizvođača boca i zatvarača koji se koriste za pakovanje reklamiranog leka evidencije reklamacija i neusaglašenih proizvoda kao i evidencije proizvoda povučenih iz prometa Urađena je rekontrola tableta koje su vraćene sa tržišta i uzoraka iz mustroteke (promenjen izgled tableta). 50
ZAKLJUČCI TIMA Lek je izuzetno osetljiv na vlagu. To je navedeno u razvojnom delu registracione dokumentacije. U uputstvu za lek kod opisa pakovanja stoji: boca od polietilena vioke gustine sa 50 tableta. Na boci se nalazi zatvarač od polipropilena sa integrisanom kapsulom sa silikagelom koji služi za zaštitu leka od vlage. Rezultati stabilnosti su bili odgovarajući i proizvod je registrovan sa uslovima čuvanja: čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svetlosti i vlage. 51
ZAKLJUČCI TIMA (1) Pregledom šaržne dokumentacije reklamirane serije utvrđeno je da nije bilo odstupanja u delu koji se odnosio na izradu i sekundarno pakovanje, ali je u delu primarnog pakovanja, u listi evidencije u koju se unosi vreme i razlog zaustavljanja mašine, navedeno da je dolazilo do zastoja u radu mašine za zatvaranje boca zbog podešavanja rada mašine. Kada su uočeni ovi problemi povećana je frekvenca uzorkovanja boca da bi se proverilo zatvaranje. Zatvorenost boca se proverava manuelno od strane obučenih operatera Uzorci se uzimaju prema frekvenci koja je propisana u proizvodnim kartama za taj proizvod Nije bilo odstupanja temperature i vlage od propisanih limita 52
ZAKLJUČCI TIMA (2) Pregledom evidencije korišćenja opreme, preventivnog i korektivnog održavanja utvrđeno je da je u toku izrade reklamirane serije došlo do kvara na jednom delu mašine i zamene pokvarenog dela Pregledom certifikata analize gotovog proizvoda, sirovina i pakovnog materijala koji je upotrebljen za izradu reklamirane serije nije utvrđeno da je bilo odstupanja rezultata u odnosu na granice iz važećih specifikacija Pregledom dokumentacije koja je vezana za kvalifikaciju proizvođača boca i zatvarača koji se koriste za pakovanje reklamiranog leka utvrđeno je da nije bilo problema u kvalitetu pakovnog materijala i da je na osnovu odgovarajuće dokumentacije proizvođač već 4 godine na listi kvalifikovanih proizvođača 53
ZAKLJUČCI TIMA (3) Pregledom evidencije reklamacija i neusaglašenih proizvoda kao i evidencije proizvoda povučenih iz prometa utvrđeno je da nije bilo slične reklamacije, neusaglašenosti, niti povlačenja ovog proizvoda sa tržišta Posle urađene rekontrole utvrđeno je da je vlaga u tabletama iz uzorka sa tržišta i uzorka promenjenih tableta iz mustroteke znatno iznad granice specificirane za kontrolu tableta u procesu 54
Slika 4 Dijagram uzroka u proizvodnji i kvaliteta boca i zatvarača koji su mogli da dovedu do neodgovarajućeg zatvaranja boca Liste odstupanja primarnog pakovanja Dokumentacija Evidencija korišćenja opreme, preventivnog i korektivnog održavanja Ambijentalni uslovi u proizvodnji Relativna vlaga Manji zdravstveni problemi Osoblje Motivisanost Loša komunikacija Šaržna dokumentacuja primarnog pakovanja Temperatura Obučenost operatera Neodgovarajući broj operatera Kvalifikacija Uslovi čuvanja Integritet primarnog pakovanja boca i zatvarača Neodgovarajuće zatvaranje boca Preventivno i korektivno održavanje Kontrola kvaliteta Proba zatvaranja Frekvenca uzorkovanja Manuelni način provere zatvaranja boca Mašina za zatvaranje boca Kvalitet boca i zatvarača Kontrola u procesu 55
DETALJNIJI OPIS PROBLEMA NA MAŠINI ZA ZATVARANJE BOČICA Slika 5 Mašina za zatvaranje boca Slika 6 Deo mašine koji služi za zavrtanje zatvarača na bocu Slika 7 Boca od PEHD sa zatvaračem Slika 8 Zatvarači od polipropilena sa koja se koristi za pakovanje integrisanom kapsulom sa silikagelom koji se ANTIKON tableta koriste za pakovanje ANTIKON tableta 56
DETALJNIJI OPIS PROBLEMA NA MAŠINI ZA ZATVARANJE BOČICA (1) Pregledom proizvodne i tehničke dokumentacije tehnička služba je dala izveštaj u kome se navodi da je u toku izrade reklamirane serije ANTIKON tableta došlo do kvara dela mašine koji služi za zavrtanje zatvarača na bocu (glava mašine). To je deo koji koji koristi obrtni momenat i vertikalnu silu (opterećenje) za zavrtanje zatvarača na boci (Slika 9). 57
Opruga za podešavanje vertikalne sile Podešavanje obrtnog momenta Slika 9 Šematski prikaz glave mašine 58
DETALJNIJI OPIS PROBLEMA NA MAŠINI ZA ZATVARANJE BOČICA (2) Podešavanje obrtnog momenta se vrši ako se primeti nedovoljno ili prekomerno zavrtanje zatvarača. Podešavanje se obavlja tako što se određeni prstenasti deo okreće i podešava koristeći skalu koja je ugravirana na glavi mašine. Jedinica je N/m. Vertikalno podešavanje opterećenja se sastoji u postavljanju odgovarajućih opruga koje se nalaze u glavi mašine koje izazivaju silu od 39, 78, 157, 235 i 314 N i ponovnom montiranju glave mašine za zatvaranje boca. 59
DETALJNIJI OPIS PROBLEMA NA MAŠINI ZA ZATVARANJE BOČICA (3) U toku rada mašine prilikom zatvaranja reklamirane serije polomila se opruga. Pošto trenutno nisu posedovali oprugu koja proizvodi silu od 78 N ugradili su oprugu koja proizvodi silu od 39 N. Zbog toga se češće podešavao obrtni momenat i zastoji u radu mašine su bili češći. Povećala se i frekvenca uzimanja uzoraka na proveru zatvorenosti boce. 60
REŠAVANJE NEUSAGLAŠENOSTI Proizvođač je odlučio da primeni upravljanje rizikom da bi procenio moguće posledice ove neusaglašenosti. Definisanje osnovnog pitanja Da li izvestan broj neodgovarajućih tableta jedne serije proizvoda ANTIKON tableta predstavlja neprihvatljiv rizik za pacijenta i kompaniju? Odabir metode za procenu rizika U ovom slučaju, faktori rizika su više kvalitativni nego kvantitativni. FMEA metoda je optimalna jer uključuje sva 3 aspekta rizika (učestalost, ozbiljnost i detekciju neizvršenja). 61
PROCENA RIZIKA (identifikacija, analiza i ocena rizika) Identifikacija rizika U okviru ovog procesa identifikuje se potencijalni rizik koji prouzrokuju neodgovarajuće tablete na tržištu i moguće posledice. Koji su rizici? 1. Pacijent može da dobije u apoteci bocu sa neodgovarajućim tabletama. 2. Pacijentu neće biti na raspolaganju ovaj lek (ako se odluči da se serija povuče iz prometa). 3. Kompanija će biti dodatno proveravana od strane regulatornih organa. 4. Nepoštovanje ugovornih obaveza prema inostranom partneru (narušen ugled proizvođača) jer je deo serije sa neodgovarajućim tabletama bio u sastavu prve isporuke novom ino partneru. 62
Analiza i ocena rizika Svaki aspekt rizika (učestalost, ozbiljnost i detekcija) se ocenjuje koristeći skalu od 1 do 10. Kriterijumi za ocenu prikazani su u tabelama 1, 2 i 3. 63
Tabela 1 Procena učestalosti (O) neizvršenja korišćenjem skale od 1 do 10 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Veoma visoka: neizvršenje je skoro neizbežno Veoma visoka: neizvršenje je skoro neizbežno Visoka: ponovljena neizvršenja Visoka: ponovljena neizvršenja Umerena: povremena neizvršenja Umerena: povremena neizvršenja Umerena: povremena neizvršenja Niska: nekoliko neizvršenja Niska: nekoliko neizvršenja Neznatna: neizvršenje nije verovatno Više od jednog slučaja dnevno ili verovatnoća javljanja više od 3 slučaja na 10 jedinica (Cpk < 0.33 ili <1σ) Jedan slučaj svaka 3 do 4 dana ili verovatnoća javljanja 3 slučaja na 10 jedinica (Cpk ~ 0.33 ili ~1 σ). Jedan slučaj nedeljno ili verovatnoća javljanja 5 slučaja na 100 jedinica (Cpk ~ 0.67 ili ~2 σ) Jedan slučaj svakog meseca ili 1 slučaj na 100 jedinica (Cpk ~ 0.83 ~2.5 σ). Jedan slučaj svaka 3 meseca ili 3 slučaja na 1 000 jedinica (Cpk ~ 1.00 or ~ 3 σ) Jedan slučaj svakih 6 meseci do jedne godine ili 1 slučaj na 10 000 jedinica (Cpk ~ 1.17 ili ~ 3.5 σ) Jedan slučaj godišnje ili 6 slučaja na 100 000 jedinica (Cpk ~ 1.33 ili ~ 4 σ) Jedan slučaj svake 1 do 3 godine ili 6 slučaja na 10 000 000 jedinica (Cpk ~ 1.67 ili ~5 σ) Jedan slučaj svake 3 do 5 godine ili 2 slučaja na 1 000 000 000 jedinica (Cpk ~ 2.00 ili ~6 σ) Jedan slučaj u više od 5 godina ili manje od 2 slučaja na 1 000 000 000 jedinica (Cpk > 2.00 ili >6 σ) 64
Tabela 2 Procena ozbiljnosti (S) neizvršenja korišćenjem skale od 1 do 10 10 Opasno visoka Neizvršenje može da dovede do smrti ili neprekidnog povređivanja korisnika 9 Ekstremno visoka 8 Veoma visoka 7 Visoka 6 Srednja Neizvršenje može da dovede do povređivanja korisnika. Neizvršenje će prouzrokovati neusaglašenost sa registracionom specifikacijom. Neizvršenje verovatno vodi povlačenju proizvoda iz prometa. Neizvršenje može da dovede do neželjenih reakcija kod korisnika. Neizvršenje bi moglo da prouzrokuje neusaglašenost sa GMP regulativom ili registracionom dokumentacijom proizvoda. Neizvršenje bi moglo da vodi povlačenju proizvoda iz prometa. Neizvršenje čini pojedinačnu jedinicu ili jedinice neupotrebljivim. Neizvršenje izaziva visok stepen nezadvoljstva korisnika. Moguće je povlačenje proizvoda iz poslovnih razloga, ali povlačenje proizvoda iz prometa od strane Regulatornih organa nije verovatno. Neizvršenje izaziva visok stepen nezadovoljstva korisnika i brojne reklamacije. Nije verovatno da će neizvršenje prouzrokovati povlačenje proizvoda iz prometa. 5 Niska Neizvršenje će verovatno prouzrokovati izolovane reklamacije korisnika. 4 Veoma niska 3 Mala Neizvršenje se odnosi na zahteve koji nisu u vezi sa doziranim oblikom (pr. manji problemi u pakovanju) i mogu lako da budu prevaziđeni od strane korisnika. Neizvršenje može da bude primećeno od strane korisnika, ali nije verovatno da će biti toliko značajno da će doći do reklamacija. 2 Veoma mala Neizvršenje nije dovoljno očigledno za korisnika. 1 Ne postoji Neizvršenje neće biti primećeno od strane korisnika. 65
Tabela 3 Procena detekcije (D) neizvršenja korišćenjem skale od 1 do 10 10 Apsoulutna nesigurna 9 Veoma neznatna Proizvod se ne proverava ili defekt prouzrokovan neizvršenjem nije moguće detektovati. Proizvod se uzorkuje, proverava i odobrava na osnovu kriterijuma prihvatljivosti (AQL) iz plana uzorkovanja. 8 Neznatna Proizvod je prihvatljiv na osnovu toga što nema defekata u uzorku. 7 Veoma niska 6 Niska 5 Srednja 4 Srednje visoka 3 Visoka Proizvod se 100% manuelno proverava u procesu. Proizvod se 100% manuelno proverava koristeći go/no-go ili druge mistake-proofing mere. Koriste se neke Statistical Process Control (SPC) u procesu i proizvod se finalno proverava off-line. Koristi se SPC i postoji momentalna reakcija na out-of-control uslove. Prisutan je efektivni SPC program na mestu primene sa Cpk većim od 1,33. 2 Veoma visoka Svi proizvodi se 100% automatski proveravaju. 1 Skoro sigurna Defekt je očigledan i postoji 100% automatski pregled sa redovno kalibrisanom i preventivno održavanom opremom za poveru. 66
Kompanija je odlučila da rizik ne može da se prihvati i da će se serija povući sa tržišta ako prioritetni broj rizika RPN pređe 100 (maksimalna moguća ocena rizika prema datim kriterijumima je 10 x 10 x 10 = 1000). 67
Tabela 4 Analiza rizika i ocena rizika korišćenjem numeričke vrednosti od 1 do 10 Identifikacija rizika Moguće posledice (O) (S) (D) RPN= OxSxD 1. Pacijent može da dobije u apoteci bocu sa neodgovarajućim tabletama. Detekcija u apoteci nije moguća bez otvaranja svake boce (što nije praksa) jer je boca neprovidna (boca od PEHD). Neusaglašenost se otkriva tek prilikom otvaranja boce i prve aplikacije leka. Postupak reklamacije u apoteci traje određeni vremenski period. Lek se dobija samo na recept i pacijent ne može odmah da nabavi drugu bocu leka. Rizik je pojava status epilepticus koji može da bude opasan po život. 7 9 8 504 2. Pacijentu neće biti na raspolaganju ovaj lek ako se serija povuče sa tržišta Neodgovarajuće tablete su se pojavile u jednoj seriji i snabdevanje pacijenata nije značajno ugroženo jer postoje lekovi drugih proizvođača sa istom aktivnom supstancom. 1 1 1 1 3. 4. Kompanija će biti dodatno proveravana od strane interne provere ili eksterne inspekcije (regulatornih organa) Nepoštovanje ugovornih obaveza prema inostranom partneru (narušen ugled proizvođača), ako se serija povuče sa inostranog tržišta. Deo serije sa neodgovarajućim tabletama je bio u sastavu prve isporuke novom inostranom partneru. Neusaglašenost je ispraćena prema zahtevima regulative i prema procedurama koje su usklađene sa GMP zahtevima. Inostrani partner neće snabdeti svoje tržište ovim lekom za određeni vremenski period. 7 9 1 63 10 9 1 90 68
Tabela 5 Šema prihvatljivosti rizika na osnovu izračunatog RPN o/s 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 N N N N N N N N C C 2 N N N N N N 10 8 C C 3 N N N N 10 7 6 5 C C 4 N N N 8 6 5 4 4 C C 5 N N 10 6 5 4 3 3 C C 6 N N 7 5 4 3 3 2 C C 7 N 10 6 4 3 3 2 2 C C 8 N 8 5 4 3 2 2 2 C C 9 N 7 5 3 3 2 2 1 C C 10 N 6 4 3 2 2 1 1 C C Slova i brojevi u tabeli pokazuju da li je potrebno preduzimati korektivne mere Horizontalni red predstavlja (ozbiljnost neizvršenja) - S Severity Vertikalni red predstavlja (učestalost neizvršenja) - O Occurrence N (zeleni kvadrati) nije potrebno preduzimati korektivne mere C (crveni kvadrati) potrebno je preduzimati korektivne mere. Žuti kvadrati - potrebne su korektivne mere ako je detekcija (D) kvantifikovana kao jednaka ili veća od broja u odgovarajućem (žutom) kvadratu u tabeli. Iz tabele 6 se vidi da je potrebno preduzeti korektivne mere bez obzira koliki je stepen detekcije jer je ozbiljnost kod rizika br.1 ekstremno visoka (ocenjena je sa 9). 69
Kontrola rizika Kod ove devijacije redukcija rizika i kriterijumi prihvatljivosti fokusirani su na bezbednost pacijenata (rizik br. 1) jer je rizik br. 2 koji se takođe odnosi na bezbednost pacijenata ocenjen kao najniže moguć ocenjen je sa 1. Posledica po zdravlje pacijenta kada nije u mogućnosti da popije tabletu zbog njenog neodgovarajućeg izgleda je ekstremno visoka (status epilepticus). Procedura reklamacije u apoteci i nabake novog leka traje određeni vremenski period. Kompanija ne može ništa da uradi da umanji rizik. Doneta je odluka da se serija ovog proizvoda povuče sa tržišta. 70
Redukcija i prihvatanje rizika Proizvođač je odlučio da primeni upravljanje rizikom da bi se rizik u proizvodnji (primarno pakovanje) sveo na prihvatljiv nivo odn. smanjila mogućnost da se ovakva devijacija ponovi. I u ovom slučaju je korišćena je FMEA metoda. Svaki aspekt rizika (učestalost, ozbiljnost i detekcija) se ocenjuje koristeći skalu od 1 do 10. Kriterijumi za ocenu prikazani su u tabelama 1, 2 i 3. Proizvođač je odlučio da rizik ne može da se prihvati ako RPN pređe 100 (maksimalna moguća ocena rizika prema datim kriterijumima je 10 x 10 x 10 = 1000). 71
Tabela 6 Postojeće stanje koje je dovelo do neusaglašenosti sa opisom preporučenih mera poboljšanja koje je potrebno preduzeti u cilju smanjenja rizika, odgovornosti i ciljani datum sprovođenja preporučenih mera Premet analize Neodg. tablete Moguće neizvršenje Neodgovar. zatvaranje boca Moguće posledice neizvršenja Pacijentu neće biti dostupne za primenu tablete u boci. Moguć status epilepticus. S Mogući uzroci neizvršenja 9 Neodgovara jući rad mašine za zatvaranje boca O 7 Postojeća kontrola Ručna provera zatvorenosti boca Proizvod je prihvatljiv na osnovu toga što nema defekata u uzorku. D RPN 8 504 Preporučene mere poboljšanja 1. Nabaviće se odgovarajuća opruga za glavu mašine i rezervna opruga 2. Smanjiće se brzina rada mašine za zatvaranje boca 3. Povećaće se broj operatera na proveri zatvorenosti boca Odgovornost i ciljani datum izvršenja Rukovodilac tehničke službe Rukovodilac pakovanja Odmah 4. Proizvod će se 100% manuelno proveravati u S stepen ozbiljnosti neizvršenja procesu O stepen učestalosti neizvršenja RPN = S x O x D = 9 x 7 x 8 = 504 D stepen detekcije neizvršenja Rizik nije prihvatljiv jer je RPN > 100 72
Tabela 6a Stanje posle sprovedenih mera poboljšanja i preporučene nove mere u cilju smanjenja rizika na prihvatljiv nivo, odgovornosti i ciljani datum izvršenja mera Premet analize Moguće neizvršenje Moguće posledice neizvršenja S Mogući uzroci neizvršenja O Postojeća kontrola D RPN Preporučena mera poboljšanja Odgovornost i ciljani datum izvršenja Neodg. tablete Neodgovar. zatvaranje boca Pacijentu neće biti dostupne za primenu tablete u boci. Moguć status epilepticus. 9 Neodgovara jući rad mašine za zatvaranje boca 3 Proizvod se 100% manuelno proverava u procesu. 7 189 1.Kupovina automatske opreme za proveru zatvorenosti boca Najviši menadžment Za 6 meseci RPN = 9 x 3 x 7 = 189 Rizik nije prihvatljiv jer je RPN > 100 Rizik je smanjen, ali je usporen rad mašine (smanjen kapacitet mašine), usporena provera zatvorenosti boca jer se ručno proverava svaka boca, i dalje se ceo proces provere zasniva na ljudskom faktoru, povećan je broj operatera i smanjena dobit. 73
Tabela 6b Stanje posle sprovedene mere trajnog poboljšanja (kupovina automatske opreme za proveru zatvorenosti boca) i svođenja rizika na prihvatljiv nivo. Premet analize Moguće neizvršenje Moguće posledice neizvršenja S Mogući uzroci neizvršenja O Postojeća kontrola D RPN Neodg. tablete Neodgovar. zatvaranje boca Pacijentu neće biti dostupne za primenu tablete u boci. Moguć status epilepticus. 9 Neodgovarajući rad mašine za zatvaranje boca 3 Defekt je očigledan i postoji 100% automatski pregled sa redovno kalibrisanom i preventivno održavanom opremom za poveru. 1 27 RPN = 9 x 3 x 1 = 27 Rizik je sveden na prihvatljiv nivo. RPN < 100 74
Tabela 7 Efekat redukcije rizika u % preko smanjenja RPN posle sprovedenih mera poboljšanja S O D RPN Inicijalno 9 7 8 504 Posle sprovedenih mera poboljšanja 9 3 7 189 % redukcije rizika x 100 = 62,5% Tabela 8 Efekat redukcije rizika u % preko smanjenja RPN posle sprovedene mere trajnog poboljšanja (kupovina automatske opreme za proveru zatvorenosti boca) S O D RPN Inicijalno 9 7 8 504 Posle sprovedene mere trajnog poboljšanja 9 3 1 27 % redukcije rizika x 100 = 94,6% 75
AUTOMATSKA OPREMA ZA PROVERU ZATVORENOSTOSTI BOCA Princip rada automatske opreme za proveru zatvorenosti boca Oprema se sastoji od senzora za odbijanje (laserski snop detektuje labavo zavrnut ili odignut zatvarač), uređaja za zaustavljanje neodgovarajuće boce, odbacivača, posude za prihvat odbijenih boca i zatvrača i senzora koji proverava da li se problematična boca odstranila na odgovarajući način. Sistem za odbacivanje je pneumatski uređaj koji odbacuje neodgovarajuće proizvode sa linije kada se uoče na senzoru za odbijanje. 76
Komunikacija u okviru rizika i dokumentacija Reklamacija je obrađena prema SOP-u Upravljanje reklamacijama i SOP-u Upravljanje neusaglašenostima Procena rizika je urađena prema SOP-u Upravljanje rizikom u oblasti kvaliteta lekova i SOP-u Analiza efekata u slučaju neizvršenja Povlačenje proizvoda je urađeno prema SOP Povlačenje proizvoda iz prometa Na sastancima menadžmenta razmatrani su: rezultati FMEA analize aktivnosti vezane za povlačenje proizvoda iz prometa sprovedene mere poboljšanja doneta je odluka da se kupi automatska oprema za proveru zatvorenosti boca. Sve aktivnosti pratila je odgovarajuća dokumentacija. 77
Preispitivanje rizika Posle svake sprovedene mere poboljšanja rizik se ponovo ocenjivao. 78
ZAKLJUČAK ICH Q9 Quality Risk Management predlaže primenu procesa upravljanja rizikom za proizvodne procese i procedure koje su ugrađene u sistem upravljanja kvalitetom. I pored toga što je u kompaniji implementiran Farmaceutski Sistem Kvaliteta (Pharmaceutical Quality System) moguće je da dođe do devijacija. Svaka devijacija predstavlja potencijalni rizik. Upravljanje devijacijama je jedan deo sistema upravljanja kvalitetom i može da pomogne u određivanju prioriteta i kod donošenja odluka. 79
ZAKLJUČAK (1) Dokumentovane, transparentne i ponovljive metode upravljanja rizikom omogućavaju naučni i praktični pristup u svim fazama procesa upravljanja rizikom u oblasti kvaliteta. Postoje različite metode, ali nijedna od njih nije univerzalna (ne može da se primeni u svakoj situaciji). Da bi se odabrala odgovarajuća metode potrebno je da se u potpunosti definiše cilj, obim i željeni rezultat. 80
ZAKLJUČAK (2) Za rešavanje reklamacije sa tržišta devijacija u procesu primarnog pakovanja, korišćena je FMEA metoda (Analiza efekata u slučaju neizvršenja). Ova metoda je pogodna jer može da se primeni na opremu i postrojenja, pri analizi proizvodnih operacija i uticaja na proizvod ili proces i uključuje sva 3 aspekta rizika (učestalost, ozbiljnost i detekciju neizvršenja). Primenjeni su svi neophodni koraci: prikupljeni su osnovni podaci, opisani uslovi procesa, identifikovana opasnost, procenjena opasnost, definisane mere poboljšanja, analiziran preostali rizik. Svi procesi su dokumentovani. Za uspešno obavljene aktivnosti bio je potreban i multidisciplinarni Tim jer je devijacija okarakterisana kao kritična. 81
ZAKLJUČAK (3) Sve aktivnosti su rađene prema odgovarajućim Standardnim Operativnim Procedurama. U deo potrebnih aktivnosti bio je uključen i menadžment. Sveobuhvatan proces rešavanja devijacije rezultirao je najpre redukcijom rizika od 62,5%, a posle sprovedene mere trajnog poboljšanja (kupovina automatska opreme za proveru zatvorenosti boca) rizik je smanjen za 94,6% u odnosu na inicijalni rizik (ručna provera zatvorenosti boca). Ostvaren je primarni cilj kompanije da proizvodi bezbedne, kvalitetne i efikasne lekove tokom njihovog životnog ciklusa. 82
HVALA NA PAŽNJI 83