ACE INHIBITORI I ANTAGONISTI AT RECEPTORA Maja Tomić Katedra za farmakologiju Univerzitet u Beogradu - Farmaceutski fakultet Sistem renin-angiotenzinaldosteron (RAAS) Reguliše ravnotežu elektrolita i vode Reguliše hemodinamiku Utiče na funkciju i strukturu krvnih sudova, srca, bubrega i dr. tkiva/organa RAAS: 1.cirkulišući RAAS 2.lokalni (tkivni) spoljašnji (renin preuzet iz cirkulacije u tkiva) i unutrašnji (renin, angiotenzinogen i/ili ACE se sintetišu u zidu krvnih sudova, srcu, bubrezima i dr. tkivima)
Cirkulišući RAAS Tkivni RAAS Angiotenzinogen (vaskulatura, srce i dr. tkiva) Angiotenzin I Tkivni renin i dr. enzimi (npr. katepsin G) Angiotenzin II Tkivni ACE i dr. enzimi (npr. himaza) hipertrofija, remodelovanje i dr. procesi
RENIN proteolitički enzim koji katalizuje stvaranje angiotenzina I (iz angiotenzinogena) u bubregu ga sintetišu, skladište i oslobañaju granulirane (jukstaglomerularne) ćelije (JGĆ) u zidu aferentnih arteriola na mestu ulaska u glomerul Proksimalni tubul Glomerul nefron Nishodni krak Henleove petlje JUKSTAGLOMERULARNI APARAT Eferentna arteriola Aferentna arteriola Distalni tubul Sabirni kanal Debeli uzlazni krak Henleove petlje Tanki uzlazni krak Henleove petlje
Sekrecija renina iz bubrega regulisana je pomoću 3 osnovna mehanizma: 1. Receptori na istezanje, smešteni u zidu aferentne arteriole (verovatno u JGĆ) registruju perfuzioni pritisak u aferentnoj arterioli - kada je on smanjen ( krvnog pritiska, hipovolemija, srčana aktivnost, stenoza aorte ili renalne arterije) povećava se lučenje renina (i obrnuto) 2. Ćelije macula densa (MDĆ) smanjen sadržaj Na + i Cl - u distalnim tubulima, tj. smanjena njihova reapsorpcija u MDĆ, dovode do povećanja lučenja renina (i obrnuto). Signale od MDĆ do JGĆ prenose prostaglandini (PG E 2 i I 2 ) stimulišu lučenje renina i adenozin inhibira lučenje renina. jukstaglomerularni aparat
3. Simpatikus stimuliše JGĆ da luče renin (posredstvom β 1 -receptora). Smanjen tonus SIM smanjuje lučenje renina. Pored ovih mehanizama, na sekreciju renina utiču i: ANG II mehanizmom (kratke) negativne povratne sprege (dejstvom na AT 1 rec na JGĆ lučenje renina) mnogi lekovi: ACEI, ARB, DRI, vazodilatatori, α- blokatori i diuretici renin centralni simpatolitici i β-blokatori renin NSAIL renin (redukcijom sinteze PG) Regulacija sekrecije renina priliv NaCl u distalne tubule arterijskog KP tonus SIM reapsorpcija NaCl u MDĆ KP u preglomerularnim krvnim sudovima (-) - stimulacija β1 rec na JGĆ - + oslobañanje renina (-) AT1 rec na JGĆ kratka negativna povratna sprega ANG II duga negativna povratna sprega AT1 rec
ANGIOTENZINOGEN peptid, dominantno se stvara u jetri ANGIOTENZIN I (ANG I) vrlo slaba/nikakva biološka aktivnost. ANGIOTENZIN-KONVERTUJUĆI ENZIM (ACE) najzastupljeniji je u plućima, ali postoji i u drugim organima/tkivima. U većini tkiva, ACE je smešten na luminalnoj površini endotelnih ćelija. Glavni supstrati: - ANG I (nastaje aktivan ANG II) i - BRADIKININ (nastaju inaktivni peptidni fragmenti). ANGIOTENZIN II (ANG II) Ispoljava važna dejstva na: vaskulaturu a) vazokonstriktorno dejstvo: direktno i indirektno ( NA transmisije i lučenja kateholamina iz srži nadburega); b) hipertrofija i remodelovanje koru nadbubrega stimuliše sintezu i lučenje aldosterona bubrege renalna vazokonstrikcija, povećana reapsorpcija NaCl CNS povećava tonus SIM srce hipertrofija i remodelovanje
Kao rezultat ovih dejstava nastaju: Povećanje arterijskog krvnog pritiska (KP), i to dvojako: brzo i sporo Hipertrofija (povećanje mase tkiva) i remodelovanje (preraspodela mase unutar strukture) vaskulature i miokarda
Receptori za ANG II Postoji 2 tipa ANG II receptora: AT 1 i AT 2. Većina dejstava ANG II odvija se posredstvom AT 1 receptora U krvnim sudovima aktivacija AT 1 rec ide putem Gq PLC IP 3 Ca 2+ vazokonstrikcija. Stimulacija rasta vaskularnog i srčanog mišića verovatno se odvija posredstvom tirozin kinaze i dr. mehanizama. AT 2 rec. zastupljeniji kod fetusa (ANG II ima ulogu u rastu i razvoju); kod odraslih ih ima mnogo manje nego AT 1 rec. i njihova aktivacija daje blage i suprotne efekte od aktivacije AT 1 (vazodilatacija, inhibicija rasta i proliferacije). Lekovi koji inhibiraju RAAS ACEI: inhibitori ACE ARB: blokatori AT 1 receptora DRI: direktni inhibitori renina
ACEI Mehanizam dejstva: inhibiraju konverziju ANG I u ANG II, u cirkulaciji i u tkivima Registrovani predstavnici: kaptopril (Zorkaptil ) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg enalapril (Enalapril ) 5 mg,10 mg, 20 mg lizinopril (Loril ) perindopril (Prexanil ) ramipril (Tritace ) kvinapril (Hemokvin ) fosinopril (Monopril ) 10 mg, 20 mg cilazapril (Prilazid ) 2.5 mg, 5 mg zofenopril (Zofecard ) Predstavnici ACEI se razlikuju prema: jačini tome da li je aktivan lek ili njegov metabolit (cilazapril, enalapril, fosinopril, ramipril, kvinapril i perindopril su prolekovi, u jetri se hidrolizuju do aktivnih metabolita monitoring kod oslabljene funkcije jetre) farmakokinetici. ACEI se izlučuju dominantno preko bubrega. (pažnja kod oslabljene bubrežne funkcije) Izuzetak fosinopril eliminiše se ujednačno preko jetre i bubrega.
Inhibicija ACE dovodi do: smanjenja stvaranja ANG II i lučenja aldosterona smanjenja periferne NA transmisije povećanja nivoa bradikinina. Indikacije za ACEI 1. hipertenzija 2. srčana insuficijencija (SI) 3. akutni infarkt miokarda i nakon akutnog infarkta miokarda 4. pacijenti sa velikim rizikom od KV dogañaja 5. hronična bubrežna insuficijencija (BI) 6. dijabetička nefropatija
ACEI u terapiji hipertenzije ACEI smanjuju sistemski vaskularni otpor i dovode do pada sistolnog i dijastolnog KP. Pri primeni ACEI, srčana frekvenca i minutni volumen ostaju uglavnom nepromenjeni, verovatno usled podešavanja baroreceptora i inhibicije stimulativnog dejstva ANG II na SIM. Pad KP na početku terapije je naročito izražen kod osoba sa povišenim nivoom renina (pacijenti sa SI; pacijenti na terapiji diureticima deplecija Na + ). ACEI se često kombinuju sa tiazidima (fiksne kombinacije), jer ACEI inhibiraju aktivaciju RAAS koja se javlja 6-8 nedelja od uvoñenja tiazida. Blokadom ovog sistema omogućen je dugotrajni vazodilatatorni efekat tiazida (dolazi do smanjenja osetljivosti krvnih sudova na dejstvo endogenih vazokonstriktora zbog povećanog izlučivanja Na + ).
ACEI u terapiji srčane insuficijencije (SI) Preporučuju se pacijentima sa smanjenom sistolnom funkcijom leve komore (EF < 40-45%), sa ili bez simptoma. Čine osnovu terapije SI jer: ublažavaju simptome srčane slabosti usporavaju progresiju srčane slabosti smanjuju broj hospitalizacija značajno smanjuju mortalitet u svim stadijumima SI produžavaju život i povećavaju kvalitet života Natriureza nastaje zbog povećane prokrvljenosti bubrega, smanjenja lučenja aldosterona, i smanjenja direktnih efekata ANG II na bubrege. Povoljna dejstva ACEI kod SI uključuju: smanjenje sistemske vaskularne rezistencije i akp povećanje udarnog volumena srca smanjenje naprezanja obe komore srca inhibicija hipertrofije i remodelovanja srca i krvnih sudova. Terapija ACEI otpočinje se malim dozama koje se postepeno povećavaju.povoljni efekti dobijaju se posle četiri i više nedelja. Preporučuje se privremeni prestanak primene diuretika pre uvoñenja ACEI (izbegavanje hipotenzije).
ACEI kod infarkta i nakon njega ACEI smanjuju štetni uticaj RAAS-a (uključujući i remodelovanje leve komore) koji je povišen posle infarkta. Oralna terapija ACEI započeta u prvih 36 sati od infarkta naročito je korisna kod bolesnika sa redukovanom ejekcionom frakcijom. Daju se oralno, početne doze su vrlo male (3-4 x manje nego kod hipertenzije), povećavaju se postepeno. Dugotrajna terapija u periodu oporavka od infarkta najbolji efekat daje kod pacijenata sa dijabetesom, hipertenzijom i disfunkcijom leve komore. ACEI kod pacijenata sa velikim rizikom KV dogañaja ACEI značajno smanjuju javljanje infarkta i smrtnost kod pacijenata sa koronarnom bolešću (bez SI i/ili hipertenzije) ACEI u bubrežnoj insuficijenciji (BI) i dijabetesu Povećan intraglomerularni kapilarni pritisak može izazvati povredu glomerula, a ACEI smanjuju ovaj pritisak dilatacijom eferentne arteriole i smanjenjem akp. ACEI smanjuju proteinuriju i stabilizuju bubrežnu funkciju u BI. Ovi efekti su posebno važni u dijabetesu (vodeći uzrok renalne bolesti). ACEI se preporučuju dijabetičarima čak i u odsustvu drugih indikacija (npr. hipertenzije).
Neželjena dejstva ACEI hiperkalijemija (zbog aldosterona), naročito kod pacijenata sa BI nadražajni kašalj (u 5-20% pacijenata). Posledica je dejstva bradikinina. prekomerna hipotenzija akutna renalna insuficijencija (posebno kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije) angioneurotski edem (< 1% pacijenata) U slučajevima upornog kašlja i pojave angioedema prekinuti terapiju ACEI (savetuje se zamena sa ARB). Važnije interakcije ACEI Ako se koriste u kombinaciji sa diureticima koji štede K +, β blokatorima ili suplementima kalijuma, ACEI favorizuju pojavu hiperkalijemije. NSAIL mogu povećati rizik od nastanka akutne renalne insuficijencije i smanjiti hipotenzivni efekat ACEI. Kontraindikacije trudnoća bilateralna stenoza renalnih arterija, ili unilateralna stenoza kod pacijenata sa jednim bubregom
ARB ( sartani ) Blokadom AT1 rec selektivno inhibiraju većinu bioloških efekata ANGII (vazokonstrikciju, brzi i spori porast KP, sekreciju aldosterona, oslobañanje adrenalnih kateholamina, pojačanje periferne NA transmisije i tonusa SIM, hipertrofiju i remodelovanje vaskularnog i srčanog tkiva i dr. efekte) Registrovani predstavnici: generički nazivi losartan valsartan eprosartan irbesartan telmisartan olmesartan medoksomil kandesartan cileksetil zaštićeni nazivi Erynorm, Losartic, Lorista Diovan, Valsacor, Valsartan Teveten Iracor, Irda Micardis Menartan Atacand Poreñenje ACEI i ARB ARB smanjuju aktivaciju AT 1 rec efikasnije nego ACEI zahvaljujući alternativnim (ACE-nezavisnim) putevima sinteze ANG II (npr. posredstvom himaze), blokada stvaranja ANG II od strane ACEI nije potpuna za razliku od ACEI, ARB dozvoljavaju aktivaciju AT 2 rec. Meñutim, još nije poznato da li ove razlike rezultuju i značajnim razlikama u kliničkoj efikasnosti! ARB ne utiču na metabolizam bradikinina, tako da je incidenca kašlja kod ovih lekova manja nego kod ACEI. Trenutno mesto ARB u terapiji kao zamena za ACEI kada se oni loše podnose (najčešće kod suvog kašlja na koji se kod pacijenta ne razvije tolerancija). Kontraindikacije: trudnoća, stenoza renalnih arterija
DRI nova klasa antihipertenziva blokiraju RAAS u korenu AGT - angiotenzinogen jedini predstavnik - aliskiren (Rasilez ) kompetitivni antagonist renina