ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΤΗΣ Ε.Κ.Ε. Club Hotel Λουτράκι, 18 Φεβρουαρίου 2011 Φαρμακολογία στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του ST (nonstemi) Βασίλειος Σπανός Επεμβατικός Καρδιολόγος Αν. Διευθυντής Γ Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής
Αντιισχαιμική και αντιαιμοπεταλιακή/αντιπηκτική αγωγή Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50:1 157
Αντιισχαιμική αγωγή, b blockers Οverview of randomized trials in patients with threatening or evolving MI suggest ing 13% reduction in the risk of progression to MI These trials were conducted prior to the routine use of ASA, heparin, clopidogrel, GP IIb/IIIa inhibitors and revascularization Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50:1 157
Αντιλιπιδαιμική αγωγή De Lemos J et al. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes JAMA. 2004;292(11):1307-1316.
Αντιαιμοπεταλιακή/αντιπηκτική αγωγή Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50:1 157
Η πήξη του αίματος Παράγοντες πήξεως
Ο ρόλος των αιμοπεταλίων Thrombin + Dextran Thrombin Science: Aύγουστος 1991
Ο ρόλος των αιμοπεταλίων Plts + (TF) Monocytes Platelets alone Br J Hematol: Mάιος 1994
Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων Φωσφολιπίδια που σε ανενεργό κατάσταση βρίσκονται στο εσωτερικό της κυτταρικής μεμβράνης Εκτείθενται σην εξωτερική πλευρά μετά από την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων
Η πήξη του αίματος σήμερα
Heparin ΑΤ Thrombin (Picomolar Quantities) 150:1 Ινιτιατιον Initiation Amplification Propagation Courtesy of Jose Lopez, M.D
Fondaparinux Bivalirudin Thrombin (Picomolar Quantities) 150:1 Ινιτιατιον Initiation Amplification Propagation Courtesy of Jose Lopez, M.D
Διαφορετικοί κίνδυνοι σε οξέα στεφανιαία σύνδρομα Ischaemic risk Elevated troponin levels (I-A) Dynamic ST or T wave changes (symptomatic or silent) (I-A) Diabetes mellitus (I-A) Heart failure Severe arrhythmias Depressed left ventricular function (EF < 35%) (I-C) Early postinfarction angina (I-A) PCI within 6 months Prior CABG l l l l l l Bleeding risk Age 75 y.o. Female gender Renal dysfunction Hypertension Anemia PCI
Επίδραση ΟΕΜ/αιμορραγίας (30 ημέρες) σε θάνατο (12 μήνες) Cox model adjusted for baseline predictors, with non-cabg major bleeding and MI as time-updated covariates HR ± 95% CI HR (95% CI) P-value Major bleeding 2.89 (2.24-3.72) <0.0001 Myocardial Infarction 2.47 (1.87-3.27) <0.0001 0 1 2 3 4 Manoukian S TCT 2007
Σύγκριση κλασσικής ηπαρίνης με ενοξαπαρίνη Θάνατος & ΟΕΜ Trial Enoxaparin UFH OR(95%CI) ESSENCE 5.8 7.5 0.76 (0.58-1.01) TIMI 11B 7.4 8.3 0.88 (0.70-1.11) ACTE II 7.9 8.1 0.98 (0.51-1.86) INTERACT 5 9 0.53 (0.30-0.95) A to Z 7.4 7.8 0.94 (0.73-1.20) SYNERGY 13.9 14.5 0.96 (0.85-1.07) OVERALL 10 11 0.90 (0.81-0.99) Murphy SA Eur Heart J 2007;28:2077-2086 0 0,5 1 Enoxaparin 1,5 UFH 2 better better
Σύγκριση κλασσικής ηπαρίνης με ενοξαπαρίνη Αιμορραγίες ESSENCE 6.5 6.9 0.93 (0.70-1.23) TIMI 11B 5.2 3.4 1.56 (1.13-2.14) ACTE II 0.3 1.0 0.33 (0.03-3.68) INTERACT 5.3 8.7 0.58 (0.33-1.03) A to Z 0.8 0.2 3.78 (1.25-11.41) SYNERGY 9.1 7.6 1.21 (1.05-1.40) OVERALL 6.3 5.4 1.13 (0.84-1.54) Murphy SA Eur Heart J 2007;28:2077-2086 0 1 2 3 4 5 Enoxaparin UFH better better
Oι διαφορετικοί κίνδυνοι Meta-analysis Enoxaparin vs. UFH 5.4% 6.3% UFH Enox 11% 10% OASIS-5 PCI 3.6% 1.6% Enox Fondaparinux 7.1% 6.8% Meta-analysis Enoxaparin vs. Bivalirudin 5.5% 3% Bleeding Enox Bivalirudin Ischemic benefit 8.2% 7.5% Bertarnd M. TCT 2009
Fondaparinux Μελέτη OASIS 5 N Engl J Med 2006;354:1464-76
OASIS 5: Τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη 20,078 Patients with NSTE ACS, Chest discomfort < 24 hours 2 of 3: Age>60, ST Segment Δ, cardiac markers Exclude Age < 21 Any contra-ind to Enox Hem stroke< 12 mo. Creat> 3 mg/dl/265 umol/l Randomization Aspirin, Clopidogrel, GPIIb/IIIa inhibitor, planned Cath/PCI as per local practice Fondaparinux 2.5 mg subcut daily up to 8 days or hospital discharge Enoxaparin 1 mg/kg subcut bid for 2-8 days 1 mg/kg subcut daily if ClCr<30mL/min Mean treatment : 5.4 days Mean time to PCI: 2.4 days Mean treatment : 5.2 days Mean time to PCI: 2.6 days Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med2006;354: 1464-76
Ισοδυναμία fondaparinux με enoxaparin στα συμβάματα 0.06 Death/MI/RI 0.05 Cumulative Hazard 0.04 0.03 0.02 0.01 0.0 Enoxaparin Fondaparinux HR: 1.01 95% CI: 0.90-1.13 P non-inferiority: 0.007 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
Μείωση μειζόνων αιμοαρραγιών με fondaparinux Cumulative Hazard 0.04 0.03 0.02 0.01 0.0 HR: 0.52 95% CI: 0.44-0.61 p<0.0001 Enoxaparin Fondaparinux 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 4.1 % 2.2 % 48% relative risk reduction OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
Μείωση θνητότητας με fondaparinux Cumulative Hazard 0.04 0.03 0.02 0.01 Enoxaparin Fondaparinux HR: 0.83 95% CI: 0.71-0.97 p=0.02 3.5 % 2.9 % 17 % RRR 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Days OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
Μείωση συμβαμάτων με fondaparinux Death/MI/RI Death/MI Death MI Stroke Death/MI/Stroke Enox Fonda Hazard Ratio 13.2% 12.3% 11.4% 10.5% 6.5% 5.8% 6.6% 6.3% 1.7% 1.3% 12.5% 11.3% P value 0.06 0.05 0.05 NS 0.04 0.007 Hazard Ratio 0.8 1 1.2 Fondaparinux better Enoxaparin better OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
Mehta SR., et al.jacc. 2007;50:1742-51. Θρόμβωση οδηγού καθετήρα με fondaparinux No UFH Prior to PCI UFH Prior to PCI Enox (%) Fonda (%) HR (95% CI) Enox (%) Fonda (%) HR (95% CI) No. randomized 810 793 80 75 Death/MI/Stroke 60 (7.4) 57 (7.2) 0.97 (0.68-1.40) 5 (6.3) 3 (4.0) 0.62 (0.15-2.61) Major Bleed 35 (4.3) 26 (3.3) 0.75 (0.45-1.25) 5 (6.2) 1 (1.3) 0.21 (0.02-1.79) Catheter Thrombus 4 (0.5) 9 (1.1) 2.30 (0.71-7.4) 0 1 (1.3)* --
Bivalirudin, άμεσος αναστολέας της Θρομβίνης Bivalirudin l Specifically inhibits Fluid phase thrombin Clot-bound thrombin Thrombin-mediated platelet aggregation l Reversible l T 0.5 25 minutes Topol EJ: Textbook of Interventional Cardiology
Σύγκριση με ηπαρίνες Attribute UFH Enox Bivalirudin Active moieties in substance 30 35% 40 60% 100% Action independent of AT No No Yes Non-specific protease binding Yes Partial No Variable PK-PD Yes Less No Inhibits fibrin-bound thrombin No No Yes Activates/aggregates platelets Yes +/- Inhibits T 0.5 in minutes 60 90 270 25 PF-4 complexing & risk of HIT Yes Reduced No
Ischemic Composite Endpoint Cumulative Events (%) 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Days from Randomization Estimate UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) 7.4% (log rank) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 7.9% 0.37 Bivalirudin alone (N=4612) 8.0% 0.30 P
Oι διαφορετικοί κίνδυνοι Meta-analysis Enoxaparin vs. UFH 5.4% 6.3% UFH Enox 11% 10% OASIS-5 PCI 3.6% 1.6% Enox Fondaparinux 7.1% 6.8% Meta-analysis Enoxaparin vs. Bivalirudin 5.5% 3% Bleeding Enox Bivalirudin Ischemic benefit 8.2% 7.5% Bertarnd M. TCT 2009
Net Clinical Adverse Events 15 Cumulative Events (%) 10 5 0 UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) 0 5 10 15 20 25 30 35 Days from Randomization Estimate 11.9% P (log rank) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 11.9% 0.89 Bivalirudin alone (N=4612) 10.3% 0.014 Στονε ΓΩ ετ αλ. ΝΕϑΜ 2006;355:2203 16
Όταν σχεδιάζεται επεμβατική αντιμετώπιση: Ενοξαπαρίνη ή/και UFH Bivalirudin ή Fondaparinux Ι ΙΙα ΙΙβ ΙΙΙ Α Β
Σε επείγουσα επεμβατική αντιμετώπιση : Bivalirudin Enoxaparin UFH Ι ΙΙα ΙΙβ ΙΙΙ B B C Θα εξαρτηθεί η επεμβατική προσέγγιση: Fondaparinux Enoxaparin UFH A B
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι θεραπευτικές επιλογές μας έχουν αυξηθεί προσθέτοντας στις ηπαρίνες (UFH, LMWH) νεώτερους αντιπηκτικούς παράγοντες (fondaparinux, bivalirudin) στην αντιμετώπιση των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων με ενδεχόμενη αγγειοπλαστική Ο αναστολέας του Xa, fondaparinux, μειώνει τις αιμορραγίες συγκρινόμενη με τις ηπαρίνες χωρίς να διαφέρει στην επίπτωση λοιπών συμβαμάτων. Χρειάζονται περισσότερα δεδομένα στην αποφυγή θρόμβωσης κατά την αγγειοπλαστική
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ H bivalirudin, άμεσος αναστολέας της θρομβίνης, οδηγεί σε λιγότερες αιμαρραγίες, χωρίς επίδραση στην επίπτωση ισχαιμικών συμβαμάτων Η συνολική εικόνα επιτρέπει στον ιατρό επιλογή ανάμεσα σε φάρμακα που έχουν αποδεδειγμένο όφελος ανάλογα με το κλινικό σενάριο, τον συγκεκριμένο ασθενή και το κόστος