Η μείωση της αρτηριακής πιέσεως ή οι πλειοτροπικές δράσεις των αντιυπερτασικών φαρμάκων έχουν μεγαλύτερη σημασία;

Στρογγυλό τραπέζι: Υπέρταση Η μείωση της αρτηριακής πιέσεως ή οι πλειοτροπικές δράσεις των αντιυπερτασικών φαρμάκων έχουν μεγαλύτερη σημασία; Μανώλης Φουκαράκης Καρδιολόγος Διευθυντής ΕΣΥ Βενιζέλειο-Πανάνειο Γ.Ν. Ηρακλείου

Πλειοτροπικές Δράσεις Πρόκειται για τις δράσεις ενός φαρμάκου διαφορετικές από εκείνη για την οποία χορηγείται Οι δράσεις αυτές μπορεί να σχετίζονται με τον πρωτογενή μηχανισμό δράσης του. Ως κανόνας οι δράσεις αυτές είναι απρόβλεπτες

Πλειοτροπικές δράσεις Αποδείξεις από μελέτες 1. Όταν η απόδοση ενός φαρμάκου στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων είναι μεγαλύτερη από αυτή που αναμένουμε από τη μείωση της ΑΠ που προκάλεσε 2. Όταν σε μελέτες η μείωση της ΑΠ είναι μεγαλύτερη στο ένα σκέλος της μελέτης, παρόλα αυτά η μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων είναι καλύτερη στο άλλο σκέλος της μελέτης 3. Όταν η μείωση της ΑΠ είναι μικρότερη στη μία θεραπεία και παρόλα αυτά η μείωση των καρδιαγγειακών είναι ίδια με τη θεραπεία που είχε μεγαλύτερη μείωση της ΑΠ

Καρδιαγγειακός κίνδυνος ΑΕΕ ΣΝ

Καρδιαγγειακός κίνδυνος Στις αρχικές μελέτες αντιυπερτασικών φαρμάκων ο μ.ο μείωσης της ΑΠ ήταν για ΣΑΠ κατά 10-12mmHg και για ΔΑΠ 5-6mmHg Η προσδοκώμενη μείωση από μελέτες παρατήρησης για αυτά τα ποσά μείωσης ήταν 40% για τα ΑΕΕ ενώ για τα μείζονα στεφανιαία 25% Η εμφανισθείσα τελικά μείωση στις μελέτες ήταν 38% για τα ΑΕΕ, ενώ ήταν 14-16% για τα μείζονα στεφανιαία συμβάντα Αν και αυτή η διαφορά μπορεί να σχετιζόταν με στατιστικά όρια, δημιουργήθηκε συζήτηση κατά πόσο η διαφορά σχετιζόταν με την αρνητική επίδραση των κλασικών αντιυπερτασικών (διουρητικών, β-αναστολέων) στα λιπίδια και το σάκχαρο και την ανάγκη αντιμετώπισης συνολικά του καρδιαγγειακού κινδύνου με αντιυπερτασικά νέας γενιάς που έφεραν τέτοιες ιδιότητες.

RAAS Inhibitors Βελτίωση ενδοθηλιακής λειτουργίας Αντιφλεγμονώδεις δράσεις Αντιοξειδωτικές δράσεις Μείωση θρομβογένεσης Μείωση της συσσώρευσης αιμοπεταλίων Ευόδωση ινωδολυτικού μηχανισμού Μείωση της αθηρωματικής εξέλιξης Μείωση μετανάστευσης και πολλαπλασιασμού λείων μυικών ινών Βελτίωση λειτουργίας μυοκαρδίου Μείωση υπερτροφίας μυοκυττάρων Μείωση ίνωσης και παθολογικής αναδιαμόρφωσης κολλαγόνου στο matrix Μεταβολικές δράσεις Βελτίωση μεταβολισμού γλυκόζης

Calcium Channel Blockers 1. Βελτίωση ενδοθηλιακής λειτουργίας 1.Αύξηση διαθεσιμότητα ΝΟ 2.Μείωση οξειδωτικού και στρες και φλεγμονής στα αγγεία. 2. Μείωση της αθηρωματικής εξέλιξης 1.Μείωση της οξείδωσης και της εισόδου της LDL στα αρτηριακά τοιχώματα. 2.Μείωση της μετανάστευσης και πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών ινών των αρτηριών

Προβλήματα Μελετών Οι μελέτες των νεότερων αντιυπερτασικών για λόγους δεοντολογίας δεν μπορούν να γίνουν με εικονικό φάρμακο στους υπερτασικούς, έτσι συχνά αφορούν πληθυσμούς μη υπερτασικών Στις μελέτες συχνά σχεδόν το 1/3 των ασθενών αποσύρεται Στις ομάδες σύγκρισης συχνά για λόγους δεοντολογίας (αρρύθμιστη υπέρταση) χορηγούνται φάρμακα πέραν του πρωτοκόλλου, αλλά η στατιστική ανάλυση, με την τίμια intention to treat προσέγγιση, γίνεται σύμφωνα με την αρχική τυχαιοποίηση. Οι μελέτες αυτές συνήθως συγκρίνουν θεραπευτικές γραμμές και όχι μονοθεραπείες. Υπάρχει μεγάλη ετερογένεια των μελετών ώστε και οι μεταναλύσεις να καθίστανται προβληματικές.

Καρδιαγγειακός κίνδυνος και Νέα αντιυπερτασικά Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2003

Καρδιαγγειακός κίνδυνος και Νέα αντιυπερτασικά Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2003

CCB ΑΜΕΑ ΑRB CCB vs AMEA CCB ΑΜΕΑ ΑRB AMEA vs D/B CCB vs D/B CCB vs AMEA Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, LANCET 2003

Μετανάλυση ACE CCB Verdecchia, Hypertension. 2005;46:386-392

ΣΝ Verdecchia, Hypertension. 2005;46:386-392

ΑΕΕ Verdecchia, Hypertension. 2005;46:386-392

HOPE Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE) Ο ACE-i Ramipril μείωσε στατιστικά σημαντικά τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα (θάνατο, ΕΜ,ΑΕΕ) 22% σε ασθενείς υψηλού κινδύνου σε σχέση με placebo παρά τη μικρή μείωση της ΑΠ (3.3/1.4 mm Hg). Καθώς η ραμιπρίλη διδόταν το βράδυ οι μετρήσεις της ΑΠ γινόταν 12 ώρες μετά, ενώ σε υπομελέτη όπου υπήρχε 24ωρη καταγραφή οι μείωση τις βραδινές ώρες έφθανε τα 17/8mmHg Το γεγονός αυτό προκάλεσε υποεκτίμηση της ωφέλειας της μείωσης της ΑΠ στο τελικό αποτέλεσμα. NEJM 200

PROGRESS Τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με προηγούμενο ΑΕΕ ή ΤΙΑ υπερτασικούς ή μη Μελέτη που κάποιο τρόπο καταρρίπτει το όφελος από τις πλειοτροπικές δράσεις. Η περινδροπρίλη δεν κατάφερε να δείξει όφελος σε σχέση με το placebo στα καρδιαγγειακά συμβάντα με μείωση ΑΠ 5/3 mm Hg Η συνδυασμένη θεραπέια με ινδαπαμίδη με μείωση της ΑΠ κατά 12/5 mm Hg μείωσε ΑΕΕ κατά 43% Lancet 2001

EUROPA 13 000 pts με μο ηλικίας 60 έτη με προηγούμενη ΣΝ έλαβαν perindopril 8 mg ή placebo. Το πρωτογενές καταληκτικό θάνατος-εμ Το σκέλος της θεραπείας είχε στατιστικά σημαντική μείωση 20% στο πρωτογενές σημείο Η μείωση της ΑΠ ήταν 5/2 mm Hg σε αυτούς που έλαβαν perindopril, ενώ σε post hoc ανάλυση όφελος υπήρχε και σε αυτούς με ελάχιστη μείωση ή καθόλου της ΑΠ. Το συμπέρασμα για τους μελετητές ήταν το όφελος πρέπει να ήταν ανεξάρτητο της μείωσης ΑΠ Υπήρξαν όμως μεθοδολογικά προβλήματα στην ομάδα ελέγχου σε ότι αφορά τα επίπεδα της ΑΠ και τη διαφορά της ΑΠ ανάμεσα στις δύο ομάδες (ενεργού φαρμάκου-placebo) Lancet 2003

LIFE Σύγκριση ατενολόλης με λοσαρτανη σε υπερτασικούς με LVH Δεν υπήρχε διαφορά στα επίπεδα ΑΠ H λοσαρτάνη ευνοϊκότερα αποτελέσματα σε σχέση με υπερτροφία αρ κοιλίας, διάταση αρ κόλπου, κολπική μαρμαρυγή, μείωση ΣΔ. Πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ΑΕΕ-ΕΜ-Καρδιαγγειακός θάνατος) 11% έναντι 12,8% (p=0,021) AEE (0.75, 0.63-0.89, p=0.001); EM (non-fatal and fatal) (1.07, 0.88-1.31, p=0.491) Διαφορά στα καρδιαγγειακά συμβάντα που δεν μπορεί να εξηγηθεί με τη διαφορά ΑΠ Lancet 2002

LIFE H εξήγηση που θα μπορούσε να δοθεί, χωρίς όμως να έχει μελετηθεί σε αυτή τη μελέτη είναι ότι διαφορά στην ΑΠ υπήρχε, όχι στην ΑΠ που μετρήθηκε στο βραχίονα αλλά στην κεντρική ΑΠ Ευρήματα από την Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study μία υπομελέτη της ASCOT έδειξαν ότι οι β-αναστολείς μειώνουν την κεντρική αορτική πίεση λιγότερο από ότι οι άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες, για τον ίδιο βαθμό μείωσης της ΑΠ στον βραχίονα

ALLHAT Εξαιρετικά μεγάλη μελέτη με 33000 ασθενείς όπου συγκρίθηκαν θεραπείες με χλωροθαλιδόνη, λισινοπρίλη και αμλοδιπίνη Η μέση ΑΠ ήταν μεγαλύτερη στη λισινοπρίλη κατά 2 mm Hg και στην αμλοδιπίνη κατά 1 mm Hg μεγαλύτερη JAMA 2002

ALLHAT Combined CV Disease Relative Risk Favors (95% CI) amlodipine Favors Relative Risk chlorthalidone (95% CI) Favors lisinopril Favors chlorthalidone TOTAL Age <65 Age 65 Men Women Black Nonblack Diabetic Nondiabeti c 1.04 (0.99-1.09) 1.03 (0.94-1.12) 1.05 (0.99-1.12) 1.04 (0.98-1.11) 1.04 (0.96-1.13) 1.06 (0.96-1.16) 1.04 (0.97-1.10) 1.06 (0.98-1.15) 1.02 (0.96-1.09) ALLHAT Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997. Copyright 2002, American Medical Association. 1.10 (1.05-1.16) 1.05 (0.97-1.15) 1.13 (1.06-1.20) 1.08 (1.02-1.15) 1.12 (1.03-1.21) 1.19 (1.09-1.30) 1.06 (1.00-1.13) 1.08 (1.00-1.17) 1.12 (1.05-1.19) 0.5 1 2 0.5 1 2 www.hypertensiononline.org

ALLHAT Stroke Relative Risk Favors (95% CI) amlodipine Favors Relative Risk chlorthalidone (95% CI) Favors lisinopril Favors chlorthalidone TOTAL Age <65 Age 65 Men Women Black Nonblack Diabetic Nondiabeti c 0.93 (0.82-1.06) 0.93 (0.73-1.19) 0.93 (0.81-1.08) 1.00 (0.85-1.18) 0.84 (0.69-1.03) 0.93 (0.76-1.14) 0.93 (0.79-1.10) 0.90 (0.75-1.08) 0.96 (0.81-1.14) ALLHAT Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997. Copyright 2002, American Medical Association. 1.15 (1.02-1.30) 1.21 (0.97-1.52) 1.13 (0.98-1.30) 1.10 (0.94-1.29) 1.22 (1.01-1.46) 1.40 (1.17-1.68) 1.00 (0.85-1.17) 1.07 (0.90-1.28) 1.23 (1.05-1.44) 0.5 1 2 0.5 1 2 www.hypertensiononline.org

Cumulative event rate (%) ALLHAT Heart Failure by Treatment Group 15 12 9 Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril P<0.001 for chlorthalidone vs amlodipine and chlorthalidone vs lisinopril 6 3 No. at Risk Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril 0 0 1 2 3 4 5 6 Time to event, yrs 15255 9048 9054 14528 8535 8496 13898 8185 8096 13224 7801 7689 ALLHAT Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997. Copyright 2002, American Medical Association. 11511 6785 6698 6369 3775 3789 3016 1780 1837 7 384 210 313 www.hypertensiononline.org

ALLHAT Οι μελετητές ανέφεραν ότι οι διαφορές στην ΑΠ δεν μπορούσαν να εξηγήσουν τις διαφορές στην έκβαση Αυτή όμως η άποψη βασιζόταν στα στοιχεία των μελετών παρατήρησης και όχι στις μελέτες με αυξημένου κινδύνου ασθενείς όπου μικρές διαφορές στην ΑΠ προκαλούν μεγάλη μείωση στα καρδιαγγειακά συμβάντα Staessen, J Hypert 2003

ASCOT 20000 ασθενείς 40-80 ετών με ΑΥ τυχαιοποιήθηκαν σε αμλοδιπίνη ή ατενολόλη με χρήση ως δευτέρου αντιυπερτασικού περινδοπρίλη ή θειαζίδη αντίστοιχα Η ολική θνησιμότητα και ο καρδιαγγειακός θάνατος μειώθηκαν σημαντικά (11% και 24%, αντίστοιχα), όπως και τα ΑΕΕ (23%) στην ομάδα αμλοδιπίνης/περινδοπρίλης). Οι διαφορά στην ΑΠ ήταν of 3/2 mm Hg υπέρ της αμλοδιπίνης και σύμφωνα με τις μελέτες παρατήρησης μπορούσαν να εξηγήσουν 4%- 8% μείωση στα στεφανιαία συμβάντα και 8%- 14% μείωση στα ΑΕΕ. Από την υπομελέτη CAFÉ διαπιστώθηκε διαφορά στην κεντρική αορτική πίεση μεταξύ αμλοδιπίνης και ατενολόλης για την ίδια πίεση βραχιονίου. Υπήρχαν διαφορές στην HDL-χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, γλυκόζη, κάλιο και κρεατινίνη υπέρ της ομάδας της αμλοδιπίνης

ASCOT Σημαντικό το γεγονός ότι ενώ και για τις δύο ομάδες τα στεφανιαία συμβάντα ήταν σημαντικά λιγότερα στο σκέλος της ατορβαστατίνης σε σχέση με placebo (36%; P=0,005). Στην ομάδα amlodipine/perindopril μειώνονταν κατά 53% (P=0,0001), ενώ στην ομάδα atenolol/thiazide η μείωση ήταν 16% (P=NS) Η στατιστική ανάλυση αυτών των δεδομένων έδειξε ότι υπήρχε στατιστική σημαντικότητα στην υπόθεση συνέργειας στο όφελος μεταξύ υπολιπιδαιμικής θεραπείας και αντιυπερτασικής θεραπείας (P=0,025)

ACCOMPLISH Ο συνδυασμός benazepril-amlodipine είχε στατιστικά καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με το συνδυασμό benazeprilhydrochlorothiazide στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο (9.6% έναντι 11.8%), μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 19.6% ( P<0.001). Η διαφορά στην ΑΠ ήταν κατά μο 0.9 mm Hg η συστολική και 1,1 mm Hg η διαστολική υπέρ του συνδυασμού με την αμλοδιπίνη (P=0.001) Κατά τους συγγραφείς η διαφορά στην ΑΠ δεν εξηγούσε την διαφορά στο καταληκτικό σημείο. Η υδροχλωροθειαζίδη που χρησιμοποιήθηκε όμως σε σχέση με χλωροθαλιδόνη της ΑLLHATT έχει μικρότερο χρόνο δράσης και δεν καλύπτει τις βραδυνές ώρες σε σχέση με αμλοδιπίνη. Επίσης δεν υπήρχαν στοιχεία για την διαφορά στην ΑΠ κατά τη διάρκεια της μελέτης καθώς είναι γνωστό ότι ακόμα και διαφορές που εμφανίζονται το πρώτο έτος ακόμη και αν μειώνονται στη συνέχεια διατηρούν το όφελος N Engl J Med. 2008

Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis Staessen Lancet 2001; 358: 1305 15

Εlliott, Circulation 2006 AEE-CCB

Εlliott, Circulation 2006 AEE-AMEA

Εlliott, Circulation 2006 ΣΝ-CCB

Εlliott, Circulation 2006 ΣN-AMEA

ΑΜΕΑ-ΑRB Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, J Hypertension 2007

ΑΜΕΑ-ΑRB Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, J Hypertension 2007

Νεότερες μελέτες Staessen et al, Hypertension. 2010;55:819-831

Hypertension. 2010;55:819-831. Εμφάνιση ΣΔ

Νεφροπροστατευτική δράση ΑΜΕΑ-ARB Η χρήση των αναστολέων RAAS επηρεάζει ευνοϊκά την εξέλιξη της νεφρικής νόσου τόσο σε διαβητικούς όσο και σε μη διαβητικούς. Όμως και εδώ η πτώση της ΑΠ είναι σημαντικό στοιχείο της εξέλιξης της νεφρικής νόσου Στην ALLHAT trial, η chlorthalidone είχε την μεγαλύτερη πτώση της συστολικής ΑΠ και ταυτόχρονα την μικρότερη εξέλιξη σε τελικού σταδίου νεφρική νόσο Σε meta-analysis 11 τυχαιοποιημένων μελετών αντιυπερτασικών φαρμάκων σε ασθενείς κύρια μη διαβητικούς με νεφρική νόσο (Jafar et al, 2003), η εντατική μείωση της ΑΠ σε επίπεδα 110-129mm Hg προέβλεπε την πιο αργή πρόοδο της νεφρικής νόσου.

Νεφροπροστατευτική δράση ΑΜΕΑ-ARB Casas, Lancet 2005; 366: 2026 33

Law, BMJ 2009;338:b1665 B-Αναστολείς Πλειοτροπικές δράσεις

Συμπεράσματα Οι πλειοτροπικές δράσεις των νεότερων αντιυπερτασικών σχετίζονται με τη θετική τους επίδραση σε ενδιάμεσα καταληκτικά σημεία ενδιαφέροντος, όπως η υπερτροφία της αρ κοιλίας, η ενδοθηλιακή λειτουργία, η ευνοϊκή επίδραση στο μεταβολικό προφίλ Στην πραγματικότητα η ευνοϊκή επίδραση σε αυτούς τους παράγοντες μικρή κλινική σημασία έχει εάν δεν επιτευχθεί και μείωση της ΑΠ. Σε ορισμένες κατηγορίες υπερτασικών με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή βλάβη, ορισμένες κατηγορίες φαρμάκων υπερτερούν των άλλων και επιβάλλεται η χρήση τους.

ESC Guidelines Το κύριο όφελος από τη χρήση των αντιυπερτασικών είναι η μείωση της ΑΠ αυτής κάθε αυτής. Είναι γεγονός ότι κάποια φάρμακα μπορεί να διαφέρουν από κάποια άλλα σε κάποιες δράσεις τους ή σε ειδικούς πληθυσμούς. Τα φάρμακα δεν είναι ίδια σε ότι αφορά τις παρενέργειες τους και αυτό αφορά και τον κάθε ασθενή ξεχωριστά Όλες οι κύριες κατηγορίες φαρμάκων είναι κατάλληλες για την έναρξη θεραπείας Η ανάγκη ανεύρεσης του καταλληλότερου φαρμάκου για την έναρξη της θεραπείας συνήθως υπερκεράζεται από την ανάγκη να χρησιμοποιηθούν δύο ή περισσότερα φάρμακα για τον έλεγχο της ΑΠ.

VALUE) the primary study hypothesis that, for the same level of BP control, valsartan would provide greater cardioprotection than amlodipine could not be proven because of an unintended discrepancy in BP control, particularly during the first six months of the study.39,40 Despite BP differences in favor of the amlodipine-based regimen, effects on cardiac morbidity and mortality were similar with valsartan-based (10.6% incidence) and amlodipine-based (10.4% incidence) therapy.39,40 Moreover, valsartan demonstrated a significantly lower risk of new-onset diabetes compared with the metabolically neutral amlodipine

ΣΝ ΑΕΕ

Καρδιαγγειακά συμβάντα-ccb

Καρδιαγγειακά συμβάντα-αμεα

LIFE: Primary Composite Endpoint 15% 10% Composite of CV Death / MI / Stroke 11,0% Adjuste d Hazard Ratio = 0.87 12,8% P=0.021 5% Rate 23.8/1,000 patient yrs Rate 27.9/1,000 patient yrs n=508 n=588 0% Losartan Atenolol

NORDIL Καλύτερη μείωση της ΣΑΠ στην ομάδα διουρητικού-βαναστολέα κατά 3.1 mm Hg σε σχέση με διλτιαζέμη Χωρίς διαφορά στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο ΑΕΕ-ΕΜκαρδιαγγειακός θάνατος. Στην εμφάνιση ΑΕΕ υπήρχε οριακό όφελος στην ομάδα της διλτιαζέμης 20% (RR, 0.80; 95% CI,0.65 0.99) Lancet 2000

Μείωση ΑΠ-Καρδιαγγειακά συμβάντα Εlliott, Circulation 2006

Κίνδυνος σε Υπερτασικούς υπό θεραπεία ALMGREN et al, Journal of Internal Medicine 2005; 257: 496 502