Bελτιστοποιώντας τη θεραπεία των ασθενών με στεφανιαία νόσο και καρδιακή ανεπάρκεια Η κλινική πρακτική με την ιβαμπραδίνη σήμερα Σταύρος Β. Κωνσταντινίδης, FESC Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Π.Γ.Ν. Αλεξανδρούπολης www.cardioalex.gr
Το πρόβλημα της χρόνιας Καρδιακής Ανεπάρκειας Παγκοσμίως: >23 εκατ. άτομα πάσχουν από χρόνια ΚΑ >15 εκατ. σε 51 χώρες της ΕΕ Συχνότητα εμφάνισης: 1,4/100 ανθρωποέτη Αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας έως και σε 5/100 ανθρώπους/έτος Επιπολασμός: 2 3% συνολικά 10 20% σε ηλικία >70 ετών Αυξήθηκε κατά 33% μεταξύ του 2000 2007 ESC CHF Guidelines 20008, Dickstein K et al. Eur Heart J 2008;29:2388 442., Bleumink GS et al. Eur Heart J 2004;25:1614 19., Gomez-Soto FM et al. Int J Cardiol 2010.
Διαπίστωση 1 Η υψηλή καρδιακή συχνότητα συνδέεται με κακή έκβαση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
Η καρδιακή συχνότητα αποτελεί προγνωστικό παράγοντα κ/α θανάτου ή νοσηλείας λόγω ΚΑ (ομάδα placebo στη SHIFT) Κάθε της ΚΣ κατά 1bpm τουκινδύνουκ/α θανάτου ή νοσηλείας λόγω ΚΑ κατά 3% Κάθε της ΚΣ κατά 5bpm τουκινδύνουκ/α θανάτου ή νοσηλείας λόγω ΚΑ κατά 16% Böhm M et al. Lancet 2010 online August 29.
Διαπίστωση 2 Η σχετικά υψηλή καρδιακή συχνότητα συνδέεται με δυσμενή έκβάση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Πειραματικά βραχυπρόθεσμα κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η μείωση της καρδιακής συχνότητας έχει ωφέλιμη δράση στην καρδιακή ανεπάρκεια.
Ταχυκαρδία και καρδιακή ανεπάρκεια «Παράδοξη» Ελάττωση Κ.. Καρδιακή Παροχή (Κ.Π.) = Καρδ. συχνότητα Ογκος παλμού π.χ. 60/min 80 ml = 4,8 l/min Καρδιακός είκτης (Κ..) = Καρδιακή παροχή προς επιφάνεια σώματος (3,0 l/min/m 2 ) Καρδ. είκτης (l/min/m 2 ) 4,0 3,5 3,0 2,5 φυσιολογικό * * Φαινόμενο Bowditch Σχέση Ισχύος-Συχνότητας 80 100 120 140 160 * καρδ. ανεπάρκεια * Συχνότητα (min -1 ) Hasenfuss et al., Eur Heart J 1994
Θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας: Τι μας μαθαίνει η στεφανιαία νόσος;
Φλεβοκομβικό ρεύμα I f : Ρύθμιση της καρδιακής συχνότητας Φλεβόκομβος mv Δυναμικό ενέργειας & ιοντικά ρεύματα φλεβόκομβου 0 500 ms -50 pa -50 50 I f Φλεβοκομβικά κύτταρα I K I CaL -50 I CaT Ca channel T- type Δίαυλοι -f -50-50 I NaCa Ca channel L- type K channel Robinson RB, DiFrancesco D. Fundamental and Clinical Cardiology; NY; Marcel Decker; 2001:151-170
Εκλεκτική αναστολή του ρεύματος I f 0 mv -40 mv RR Αποκλειστική μείωση της καρδιακής συχνότητας -70 mv 30% Ιβαμπραδίνη 30% μείωση της κλίσης της καμπύλης καρδιακής συχνότητας. Προσαρμογή από Thollon C et al. Br J Pharmacol 1994; 112:37-42
Η Ιβαμπραδίνη συνδέεται εσωτερικά με τον δίαυλο Ι f : βαλβίδα ασφαλείας Κλειστός Ανοικτός Ανεσταλμένος Εξωκυττάρια πλευρά Ενδοκυττάρια πλευρά Na + K + Ιβαμπραδίνη Όταν ο δίαυλος είναι κλειστός (βραδυκαρδία), η Ιβαμπραδίνη είναι ανενεργή Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002;120:1-13
ΗμείωσητηςΚΣμετοProcoralan είναι ανάλογη με την αρχική ΚΣ Καρδιακή Συχνότητα (bpm) σε ηρεμία Μεταβολή της Καρδιακής Συχνότητας (bpm) 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 Όσο υψηλότερη είναι η Καρδιακή Συχνότητα, τόσο μεγαλύτερη είναι η δράση στη μείωση της Καρδιακής Συχνότητας και το αντίστροφο Camm J et al. JACC. 2007;49 (Suppl1).Abstract.
Έναντι placebo Procoralan & Στηθάγχη Έναντι ατενολόλης (s) 50 Αύξηση χρόνου ως την εμφάνιση περιοριστικής στηθάγχης 40 30 20 10 0 27,2 22,5 12,7 placebo Procoralan 2.5mg Procoralan 5mg bid bid Έναντι αμλοδιπίνης 40,8 Procoralan 10mg bid Σε συνδυασμό με ατενολόλη Αύξηση του Χρόνου μέχρι την κατάσπαση του διαστήματος ST κατά 1mm (4 μήνες αγωγή) n=889 Ivabradine 7.5mg + Ατενολόλη 50mg +46 Placebo + Ατενολόλη 50mg +15 Χρόνος (sec) Borer J et al. Circulation. 2003;107:817-823, Tardif JC et al. Eur Heart J.2005; 26: 2529 2536, Ruzyllo W, et al. Drugs. 2007;67(3):393-405, Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2009; 29 (suppl) 386
Αντι ισχαιμική αποτελεσματικότητα στο συνδυασμό με β αποκλειστή 889 ασθενείς με σταθερή στηθάγχη, αγωγή 4 μηνών Μεταβολή των παραμέτρων της Δοκιμασίας Κόπωσης (s) 60 50 40 30 20 10 0 ιβαμπραδίνη + ατενολόλη placebo + ατενολόλη P<0.001 Total exercise duration P<0.001 Time to limiting angina P<0.001 Time to angina onset P<0.001 Time to 1mm ST depression Η προσθήκη Procoralan στη συνήθη δόση του β-αποκλειστή βελτιώνει τις παραμέτρους της ΔΚ με ασφάλεια Tardif JC et al. Eur Heart J. 2008;29:386
Το Procoralan, σε σύγκριση με ατενολόλη, αυξάνει περισσότερο το χρόνο διαστολής Ιβαμπραδίνη (μείωση ΚΣ: 71 παλμοί/λεπτό) Ατενολόλη (μείωση ΚΣ: 70 παλμοί/λεπτό) 123 ms 233 ms 195 ms Ejection time Diastolic time Colin P et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284: H676 H682
Το Procoralan διατηρεί τη στεφανιαία διαστολή Μεταβολή από την αρχική (%) 8 6 4 2 0-2 -4-6 -8 * + + Saline 0.5 mg/kg Ιβαμπραδίνη 1.0 mg/kg Προπρανολόλη * p<0.05 vs. Baseline p<0.05 vs. Saline p<0.05 vs. Propranolol * + + ΑΣΚΗΣΗ + + + Έναρξη αγωγής Άσκηση 5 min 10 min 12 min Οι β-αποκλειστές προκαλούν α-αδρενεργικήαδρενεργική αγγειοσύσταση + + + + Simon L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666
Αντι ισχαιμική αποτελεσματικότητα / bpm μείωση ΚΣ 12 Αύξηση του Συνολικού Χρόνου Άσκησης για μείωση της ΚΣ κατά 1bpm 10 +10,1 8 6 4 +5,6 2 0 Ιβαμπραδίνη 7,5mg Ατενολόλη 100mg Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536
Ιβαμπραδίνη: τρέχουσα ένδειξη Πρόληψη χρόνιας σταθερής στηθάγχης σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και με φλεβοκομβικό ρυθμό Η ιβαμπραδίνη ενδείκνυται : σε ασθενείς με δυσανεξία ή αντένδειξη στη χρήση β αποκλειστών σεσυνδυασμόμεβ αποκλειστέςσεασθενείςπου δενρυθμίζονταιεπαρκώςμετηβέλτιστηδόσηβαποκλειστή και των οποίων η καρδιακή ανεπάρκεια είναι >60 bpm.
Θεραπευτική στρατηγική για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων β-αποκλειστές υσανεξία ή αντένδειξη ΚΣ > 60 bpm Μη ελεγχόμενα συμπτώματα κατά την βελτιστοποίηση της δόσης ΚΣ > 60 bpm Αναστολέας I f Προσθήκη αναστολέα I f υσανεξία Μη ελεγχόμενα συμπτώματα κατά την βελτιστοποίηση της δόσης Μη ελεγχόμενα συμπτώματα παρά την βελτιστοποίηση της δόσης Έλεγχος καταλληλότητας για επαναγγείωση Αντικατάσταση με αντ. ασβεστίου ή νιτρώδες μακράς δράσης Συνδυασμός νιτρώδους μακράς δράσης, αντ. Ca ή ενεργοποιητή διαύλων Κ Μη ελεγχόμενα συμπτώματα με 2 φάρμακακατάτηνβελτιστοποίησητηςδόσης από: Fox K. Recommendations of the Task Force of the ESC on stable angina. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381.
Από την αντι ισχαιμική δράση στην πρόγνωση της στεφανιαίας νόσου
Καρδιακή συχνότητα ως προγνωστικός παράγοντας νοσηλείας λόγω ΕΜ Σκέλος placebo προοπτικής BEAUTIFUL. 5.438 ασθενείς με σταθερή ΣΝ και συστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας Νοσηλεία λόγω μοιραίου ή μη μοιραίου ΕΜ (%) 8 6 HR = 1.46 (1.11 1.91) P = 0.0066 Καρδιακή συχνότητα 70 bpm 4 2 Καρδιακή συχνότητα < 70 bpm 0 0 0.5 1 1.5 2 Έτη Fox K, et al. Lancet. 2008;372:817-821.
Η ιβαμπραδίνη μειώνει το ΕΜ στη ΣΝ (ΚΣ 70 bpm) Νοσηλεία λόγω μοιραίου ή μη μοιραίου ΕΜ (%) 8 6 HR = 0.64 (0.49 0.84) P = 0.001 Placebo 4 36% 2 Ιβαμπραδίνη 0 0 0.5 1 1.5 2 Έτη Fox K, et al. Lancet. 2008;372:817-821.
Επίδραση ιβαμπραδίνης στο πρωτεύον τελικό σύνθετο σημείο 30 Στηθαγχικοί ασθενείς με ΚΣ >70 bpm Ποσοστό συμβαμάτων (%) 25 20 15 10 5 HR (95% CI), 0.69 (0.47 1.01), P=0.06 Placebo Ivabradine 31% 0 0 0.5 1 1.5 2 Years Fox K, et al. Eur Heart J. 2009 FASTTRACK.
Επίδραση ιβαμπραδίνης στη νοσηλεία για μοιραίο ή μη ΕΜ 15 Στηθαγχικοί ασθενείς με ΚΣ >70 bpm Ποσοστό συμβαμάτων (%) 10 5 HR (95% CI), 0.27 (0.11 0.66), P=0.002 Placebo -73% 0 0 0.5 1 1.5 2 Ivabradine Years Fox K, et al. Eur Heart J. 2009 FASTTRACK.
Καρδιοπροστατευτικές δράσεις από τη μείωση της ΚΣ με την ιβαμπραδίνη Η σχετικά υψηλή καρδιακή συχνότητα συνδέεται με δυσμενή έκβαση σε ασθενείς με χρόνια σταθερή ΣΝ Εκτός από την πρόληψη της στηθάγχης, η μείωση της καρδιακής συχνότητας με την ιβαμπραδίνη φαίνεται ότι βελτιώνει την πρόγνωση σε ασθενείς με ΣΝ.
Από την πρόγνωση της στεφανιαίας νόσου στην πρόγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας
Background Σημαντικά πειραματικά βραχυπρόθεσμα κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η μείωση της καρδιακής συχνότητας έχει ωφέλιμη δράση στην καρδιακή ανεπάρκεια. Υπόθεση: Η προσθήκη ιβαμπραδίνης στην ήδη συνιστώμενη αγωγή θα μπορούσε να ωφελήσει ασθενείς με ΚΑ που έχουν υψηλή καρδιακή συχνότητα. Η SHIFT διερεύνησε ειδικά και «αποκλειστικά»(;) τη μείωση της καρδιακής συχνότητας στις εκβάσεις των ασθενών με ΚΑ.
Κύριος σκοπός Να Νααξιολογηθεί αξιολογηθείεάν εάνο αναστολέας αναστολέαςτου του I f I Procoralan f Procoralanβελτιώνει βελτιώνειτις τιςκαρδιαγγειακές καρδιαγγειακέςεκβάσεις εκβάσεις σε σεασθενείς ασθενείςμε μεμέτρια μέτριαέως έωςσοβαρή σοβαρήχρόνια καρδιακή καρδιακήανεπάρκεια, ανεπάρκεια, μειωμένο μειωμένοκλάσμα κλάσμαεξώθησης αριστερής αριστερήςκοιλίας κοιλίαςκαι καικαρδιακή καρδιακήσυχνότητα 70 70 bpm, bpm, που πουακολουθούν ακολουθούντη τησυνιστώμενη συνιστώμενηαγωγή
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81. Τελικά σημεία της μελέτης Κύριο σύνθετο τελικό σημείο Καρδιαγγειακός θάνατος Νοσηλεία λόγω επιδεινούμενης καρδιακής ανεπάρκειας Άλλα τελικά σημεία Θάνατοςκάθεαιτιολογίας/ καρδιαγγειακός / λόγω ΚΑ Νοσηλεία κάθε αιτιολογίας / καρδιαγγειακή / λόγω ΚΑ Σύνθετο κ/α θανάτου, νοσηλείας λόγω ΚΑ ή μη μοιραίου ΕΜ Κατηγορία κατά NYHA / Συνολική αξιολόγηση ασθενή & γιατρού
Σχεδιασμός Πολυκεντρική, διπλά-τυφλήελεγχόμενηέναντιplacebo μελέτη, 6505 ασθενείς Μέση διάρκεια μελέτης: 22,9 μήνες Κατάταξη ΙΙ έως IV κατά NYHA Ισχαιμική/ μη ισχαιμική αιτιολογία Συστολική δυσλειτουργία ΑΚ (ΚΕ 35%) Καρδιακή Συχνότητα 70 bpm Φλεβοκομβικός ρυθμός Νοσηλεία λόγω επιδεινούμενης ΚΑ 12 μήνες Έλεγχος 7 έως 30 ημ. Procoralan 5 mg bid Αντίστοιχο placebo, bid Procoralan 7,5/5/2,5 mg bid ανάλογα με ΚΣ και ανοχή Η0 Η14 Η28 M4 Κάθε 4 μήνες 3,5 έτη Mod from Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81
Ασθενείς και παρακολούθηση 7411 ελεγμένοι 6558 τυχαιοποιημένοι 3268 σε ιβαμπραδίνη 3290 σε placebo Αποκλείστηκαν: : 27 Αποκλείστηκαν: : 26 3241 αναλύθηκαν 2 δεν παρακολουθήθηκαν 3264 αναλύθηκαν 1 δεν παρακολουθήθηκε Μέση διάρκεια μελέτης: : 22,9 μήνες. Μέγιστη: : 41,7 μήνες
Προηγούμενη αγωγή χρόνιας ΚΑ Ασθενείς (%) 100 90 89 90 91 91 84 83 Procoralan 80 Placebo 70 60 61 60 50 40 30 20 22 22 10 0 3 4 β-αποκλειστές αμεα και/ή ARBs Διουρητικά Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Δακτυλίτιδα ICD/CRT Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885
Προηγούμενη αγωγή με β αποκλειστή Ασθενείς (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 89 89 β-αποκλειστής στην τυχαιοποίηση 56 56 Τουλάχιστον 50% της ημερήσιας δόσης-στόχος 26 26 Ημερήσια δόσηστόχος Procoralan Placebo
Δόση β αποκλειστή σε μελέτες ΚΑ Μελέτη Αρχική ΚΣ, bpm αμεα/arb ή σύνολο, % β αποκλ., % Διουρητικά, % Ανταγων. Αλδοστερό νης, % MERIT HF, 1999 (n=3991) 83 95 ΑΜ 91 ΜΔ CIBIS II, 1999 (n=2647) 80 96 ΑΜ 99 ΜΔ BEST, 2001 (n=2704) 81 91 ΑΜ CHARM Added, 2003 (n=2548) 73 ΑΜ 55 90 17 SENIORS, 2005 (n=2128) 79 82 ΑΜ 86 29 HEAAL, 2009 (n=3846) 71 ΑΜ 72 77 38 ΜΔ ΜΔ SHI f T, 2010 (n=6505) 80 91 89 84 61 ΑΜ: Αγωγή μελέτης
Δόση β αποκλειστή σε μητρώα ΚΑ Καταγραφή Αρχική ΚΣ, bpm αμεα/arb ή σύνολο, % β αποκλ., % Διουρητικά, % Ανταγ. Αλδοστερόνης, % Euro Heart Failure Survey, 2003 (n=11 327) 75 62/4,5 37 87 20 IMPACT RECO I, II, 2010 (n=1917/974) 73 68/30 70 85 35 S HFR registry, 2010 (n=16 117) 74 67 73 85 31 IMPROVE HF, 2010 (n=15 381) 71 77 86 ΜΔ 36 SHI f T, 2010 (n= 6505) 80 91 89 84 61 ΜΔ: μη διαθέσιμα, ΕΜ: ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου
Δόσεις β αποκλειστών σε έρευνες για την ΚΑ: Ασθενείς (%) 60 50 40 30 RECO I 41 Το πρόγραμμα IMPACT RECO RECO II 54 20 10 18 23 0 Δόση-στόχος >50% των δόσεωνστόχος Δόση-στόχος >50% των δόσεωνστόχος de Groote et al. Eur J Heart Fail. 2009;11:85 91
Προηγούμενη αγωγή με β αποκλειστή Κύριοι λόγοι μη χορήγησης β αποκλειστή, % Procoralan n=342 Placebo n=340 ΧΑΠ 37 32 Υπόταση 17 20 Άσθμα 10 12 Αρρυθμία 7 9 Κόπωση 5 6 Κύριοι λόγοι μη επίτευξης της δόσης στόχος στόχος,, % Procoralan Placebo n=2099 n=2126 Υπόταση 45 45 Κόπωση 32 32 Δύσπνοια 14 14 Ζάλη 13 12 Βραδυκαρδία 6 6
Μείωση της Καρδιακής Συχνότητας 90 70% των ασθενών έλαβαν Procoralan 7,5mg bid Καρδιακή Συχνότητα (bpm) 80 70 60 80 75 64 Placebo Procoralan 75 67 50 0 2 Εβδομάδες 1 4 8 12 16 20 24 28 32 Μήνες Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885
Καρδιαγγειακός θάνατος/νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας Αθροιστική συχνότητα (%) 40 30 20 10 HR = 0.82 [95% CI 0.75 0.90] 0.90] P<0.0001 Placebo Procoralan 0 0 6 12 18 24 30 Μήνες Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885
Νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας Αθροιστική συχνότητα (%) 30 20 10 HR = 0.74 [95% CI 0.66 0.83] 0.83] P<0.0001 Placebo Procoralan 0 0 6 12 18 24 30 Μήνες Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885
Θάνατος λόγω καρδιακής ανεπάρκειας Αθροιστική συχνότητα (%) 10 5 HR = 0.74 [95% CI=0.58;0.94] P=0.014 Placebo Procoralan 0 0 6 12 18 24 30 Μήνες Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885
Δράση σε προκαθορισμένες υπο ομάδες Ηλικία <65 ετών 65 ετών Φύλο Άνδρες Γυναίκες β-αποκλειστές Όχι Ναι Αιτιολογία καρδιακής ανεπάρκειας Μη ισχαιμική Ισχαιμική Κατηγορία NYHA Κατηγ. ΙΙ κατά NYHA Κατηγ. ΙΙΙ ή IV κατά ΝΥΗΑ Διαβήτης Όχι Ναι Υπέρταση Όχι Ναι Αρχική καρδιακή συχνότητα <77 bpm 77 bpm Υπέρ Procoralan Υπέρ placebo p=0.029 0.5 1.0 1.5 Σχετικός κίνδυνος Πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885
Μεταβολές κατηγορίας NYHA Ασθενείς (%) 70 60 p=0,00030003 68 70 50 40 Procoralan Placebo 30 20 28 24 10 0 5 6 Βελτίωση Σταθερότητα Επιδείνωση
Sarullo F.M., et al. J Cardiovasc Pharmacol Therap 2010;15:349-255 Ιβαμπραδίνη στην ικανότητα άσκησης σε ασθενείς με ισχαιμκή ΚΑ Συνολική διάρκεια άσκησης Ιβαμπραδίνη +β-αποκλειστής 28,2 Placebo +β-αποκλειστής 14,8 P<0,001 0 5 10 15 20 25 30 Λεπτά Ν=60, ΝΥΗΑ ΙΙ-ΙΙΙ, ΚΕΑΚ 40%
Sarullo F.M., et al. J Cardiovasc Pharmacol Therap 2010;15:349-255 Ιβαμπραδίνη στην ικανότητα άσκησης σε ασθενείς με ισχαιμκή ΚΑ VO 2 max (ml/kg/min) 18 17 16 15 14 Μέγιστη καρδιακή παροχή Ιβαμπραδίνη +4,4 ml/kg/min Placebo 13 12 Αρχική τιμή 3 μήνες P<0,0001 Ν=60, ΝΥΗΑ ΙΙ-ΙΙΙ, ΚΕΑΚ 40%
Σύνοψη αποτελεσμάτων Το Procoralan μείωσε την κ/α θνησιμότητα ή τη νοσηλεία λόγω ΚΑ κατά 18% (p<0,0001). Η μείωση του απόλυτου κινδύνου ήταν 4,2%. Η προσθήκη Procoralan στη συνιστώμενη θεραπεία μείωσε σημαντικά (26%) το θάνατο και τη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας. Συνολικά, η αγωγή με Procoralan ήταν ασφαλής και καλά ανεκτή. Ο NNT στον 1 χρόνο για την πρόληψη Ενός πρωτεύοντος τελικού σημείου ήταν 26. Μίας νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας ήταν 27. Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885
Κλινική σημασία Με τα αποτελέσματα της SHI f T, η πλήρης βάση δεδομένων της τυχαιοποιημένης μελέτης για την ιβαμπραδίνη σήμερα περιλαμβάνει > 20.000 ασθενείς Μελέτες για την πρόληψη της στηθάγχης Πρόληψη επεισοδίων στη χρόνια σταθερή ΣΝ Πρόληψη επεισοδίων στην καρδιακή ανεπάρκεια Δείχνει δυνατότητα ωφέλιμης δράσης σε ασθενείς με ΣΝκαθώςκαιστουςασθενείςμεκαρδιακήανεπάρκεια ακόμα και αν δεν οφείλεται στη ΣΝ.
Προσαρμογή από: Recommendations of the Task Force of the ESC on Acute and Chronic HF. Doi:10.1093/eurheartj/ehn309 Θεραπευτικός αλγόριθμος για την πρόληψη και τη θεραπεία της Καρδιακής Ανεπάρκειας + Αναστολέας I f ;