Η θρομβοεμβολική νόσος ως παρανεοπλασματικό σύνδρομο στον καρκίνο του πνεύμονα Ι. Καλαφάτης Επιμελητής Καρδιογκολογικό τμήμα Α.Ν.Θ.Θεαγένειο
Ο Bouillard περιέγραψε πρώτος το 1823 περιστατικά φλεβοθρόμβωσης (ΦΘ) σε ασθενείς του που έπασχαν από καρκίνο. Ο Trousseau επιβεβαίωσε το 1865 την σχέση μεταξύ ΦΘ και καρκίνου ονομάζοντας το σύνδρομο phlegmasia alba dolens (λευκή, επώδυνη φλεγμονή).
Ο κίνδυνος ΦΘ σε ασθενείς με νεοπλασία είναι: 4-7 φορές υψηλότερος σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό Πολλαπλάσιος όταν υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία 2-3 φορές υψηλότερος μετά από χειρουργική επέμβαση Heit et al Arch Intern Med. 2000;160:809-815 Blom et al JAMA. 2005;293:715 22 Rickles et al. Acta Haematol. 2001;106(1-2):6-12 Frederick at al. Circulation. 2003;107:I-9 I-16
Οι ασθενείς με νεοπλασία και ιστορικό ΦΘ παρουσιάζουν: Υψηλότερη ενδο-νοσοκομειακή θνητότητα 4 φορές υψηλότερο κίνδυνο επαναθρόμβωσης* Τουλάχιστον 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο μειζόνων αιμορραγιών* *υπό αντιπηκτική αγωγή Khorana et al. J Clin Oncol 2006;24:484 90 Hutten et al. J Clin Oncol 2000;18:3078 83 Prandoni et al. Blood 2002;100:3484 8
Φλεβοθρόμβωση - Παράγοντες κινδύνου Meissner et al. J Vasc Surg 1995;22:558-67
Φλεβοθρόμβωση - Παράγοντες κινδύνου Heit et al. Arch Intern Med. 2000;160(6):809-815
Prandoni et al. Blood 2002;100:3484 8
Καρκίνος και ιδιοπαθής ΦΘ Είναι γνωστή η συσχέτιση ιδιοπαθούς ΦΘ και κρυφού καρκίνου (occult cancer) Αποτελεί συχνά την πρώτη εκδήλωση της νόσου Μπορεί να αφορά κλασσική ΦΘ/ΠΕ είτε να εκδηλωθεί σε λιγότερο τυπικά σημεία (φλέβες άνω άκρων, λαιμού, πυλαία φλέβα κλπ.) Σε ~10% των ασθενών με ιδιοπαθή ΦΘ διαγιγνώσκεται καρκίνος σε διάστημα 5-10 ετών (στο 75% αυτών εντός 1 έτους από το συμβάν) Circulation 2003;107:I17-I21
Παθογένεση της θρόμβωσης Στάση αίματος Υπερπηκτικότητα Βλάβη αγγειακού τοιχώματος Τριάδα του Virchow
Η τριάδα του Virchow στον καρκίνο Στάση του αίματος Υπερπηκτικότητα Βλάβη αγγειακού τοιχώματος Αυξημένη γλοιότητα του αίματος Αυξημένη ενεργοποίηση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων Βλάβη του ενδοθηλίου από την χημειοθεραπεία Ακινησία/κλινοστατισμός Απελευθέρωση προπηκτικών παραγόντων Κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες Πίεση αιμοφόρων αγγείων από τον όγκο ή διογκωμένους λεμφαδένες Yπερέκφραση αναστολέων ινωδόλυσης Διήθηση των αιμοφόρων αγγείων από τον όγκο
Φλεβοθρόμβωση & Νεοπλασία: Παθοφυσιολογία Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (TNF-α, IL-1) και VEGF Εξωγενείς παράγοντες Νεοπλασματικά κύτταρα Θρόμβωση Χημειοθεραπεία Αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Ορμονοθεραπεία Προπηκτικοί παράγοντες (TF, CP, κα.) Αιμοπετάλια Κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες
Παράγοντες που επηρεάζουν τον κίνδυνο ΦΘ σε ασθενείς με νεοπλασίες Παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή Παράγοντες που σχετίζονται με την νόσο Παράγοντες που σχετίζονται με την θεραπεία
Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τον ασθενή Ηλικία (>65 έτη) Φυλή (Αφρο-αμερικανοί) Ιστορικό προηγηθείσας ΦΘ (ακόμη και σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή) Παχυσαρκία, ελαττωμένη κινητικότητα Ύπαρξη συνοδών παθολογικών καταστάσεων (καρδιακή/νεφρική ανεπάρκεια, λοίμωξη, πνευμονοπάθεια) Τυχόν συνύπαρξη συγγενούς θρομβοφιλίας
Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την νόσο Πρωτοπαθής εντόπιση Στάδιο Ιστολογικός τύπος (αδενοκαρκίνωμα > καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο) Χρόνος από την διάγνωση (υψηλότερος κίνδυνος κατά τους πρώτους 3-6 μήνες)
Νεοπλασίες με υψηλό κίνδυνο φλεβοθρόμβωσης: Τα περισσότερα περιστατικά ΦΘ (σε απόλυτο αριθμό) αφορούν σε ασθενείς με καρκίνο μαστού, παχέος εντέρου και πνεύμονα. Όταν όμως ληφθεί υπόψη ο επιπολασμός της κάθε νόσου τότε ο καρκίνος του παγκρέατος, ωοθηκών, εγκεφάλου και το λέμφωμα παρουσιάζουν τον υψηλότερο κίνδυνο ΦΘ.
Levitan et al. Medicine (Baltimore). 1999;78:285 291
Στάδιο νόσου και ΦΘ: Οι ασθενείς με μεταστατική νόσο παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο ΦΘ. Ο κίνδυνος ΦΘ αυξάνει στις περιπτώσεις βιολογικά επιθετικών όγκων (πρώιμες μεταστάσεις ήδη κατά την πρώτη διάγνωση ή ταχύτατα μετά από αυτή, υποτροπή μετά από περίοδο ύφεσης κλπ.)
Παράγοντες σχετικοί με την αντιμετώπιση της νόσου Μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις Αντινεοπλασματική αγωγή (συμβατική χημειοθεραπεία, αντιαγγειογενετικοί παράγοντες, ορμονοθεραπεία) Ευρύτερη υποστηρικτική αγωγή (αυξητικοί παράγοντες, μετάγγιση παραγώγων αίματος) Μόνιμοι κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες
Φαρμακευτικοί παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο ΦΘ Αλκυλιωτικοί παράγοντες Σισπλατίνη Αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Λεναλιδομίδη, Θαλιδομίδη (σε συγχορήγηση με δεξαμεθαζόνη) Αναστολείς των αποακετυλασών των ιστόνων Βορινοστάτη Μικρομοριακοί αναστολείς τυροσινικής κινάσης Ερλοτινίμπη Ορμονοθεραπεία Ταμοξιφαίνη (σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία)
Διαστρωμάτωση κινδύνου: Οι ασθενείς με νεοπλασία πρέπει να εκτιμούνται για τον κίνδυνο ΦΘ κατά την έναρξη της χημειοθεραπείας. Θα πρέπει να γίνεται επανεκτίμηση κινδύνου κατά τακτά διαστήματα καθώς, ανάλογα με την πορεία της νόσου, αυτός μπορεί να μεταβληθεί. Η διαστρωμάτωση κινδύνου έχει ως στόχο τον διαχωρισμό των ασθενών στους οποίους η στοχευμένη θρομβοπροφύλαξη θα έχει ευεργετικά αποτελέσματα, χωρίς να εκτίθενται οι υπόλοιποι ασθενείς στον πιθανό αιμορραγικό κίνδυνο.
Διαστρωμάτωση κινδύνου σε μη νοσηλ/νους ασθενείς υπό Χ/Θ 2013 ASCO Clinical Practice Guideline Update adapted from Khorana et al. Blood 111:4902-4907, 2008
Πρόληψη ΦΘ σε ογκολογικούς ασθενείς Μη - Νοσηλευόμενοι Δεν προτείνεται η χορήγηση προληπτικής αντιπηκτικής αγωγής στους μη-νοσηλευόμενους ασθενείς με νεοπλασία παρά μόνο σε επιλεγμένους ασθενείς υψηλού κινδύνου που λαμβάνουν ΧΘ. Στους ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν αντιαγγειογενετικούς παράγοντες με τη Χ/Θ ή/και δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται: ΗΧΜΒ ή χαμηλή δόση ασπιρίνης. 2013 ASCO Clinical Practice Guideline Update J Clin Oncol 31:2189-2204
Πρόληψη ΦΘ σε ογκολογικούς ασθενείς Νοσηλευόμενοι Οι νοσηλευόμενοι ασθενείς με ενεργό νεοπλασία (ιδιαίτερα αυτοί με οξείες καταστάσεις ή μειωμένη κινητικότητα) θα πρέπει να λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή για πρόληψη ΦΘ (εφόσον δεν υπάρχει ενεργός αιμορραγία ή άλλη αντένδειξη) Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να στηρίζουν την χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς που εισάγονται για ελάσσονες επεμβάσεις ή σύντομη νοσηλεία για χορήγηση ΧΘ. 2013 ASCO Clinical Practice Guideline Update J Clin Oncol 31:2189-2204
Πρόληψη ΦΘ σε ογκολογικούς ασθενείς Χειρουργικοί ασθενείς Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση για νεοπλασία θα πρέπει να λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή ξεκινώντας πριν το χειρουργείο και συνεχίζοντας για τουλάχιστον 7-10 ημέρες μετεγχειρητικά. Σε επιλεγμένους ασθενείς υψηλού κινδύνου συνέχιση αντιπηκτικής αγωγής για συνολικά 4 εβδομάδες. 2013 ASCO Clinical Practice Guideline Update J Clin Oncol 31:2189-2204 ACCP Guidelines 2012
Θεραπεία οξείας ΦΘ/ΠΕ σε ασθενείς με νεοπλασία Συστήνεται η χορήγηση HXMB για τις πρώτες 5-10 ημέρες θεραπείας εφόσον ο ασθενής δεν έχει σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCL <30ml/min). Θρομβόλυση χορηγείται σε περιπτώσεις μαζικής ΠΕ με αιμοδυναμική επιβάρυνση του ασθενούς (υπόταση, shock). ASCO Clinical Practice Guideline Update 2014, J Clin Oncol 2015; 33:654-656 ACCP: Antithrombotic Therapy for VTE Disease, CHEST 2016; 149(2):315-352
Οξεία ΠΕ - Θρομβόλυση
Θεραπεία ΦΘ μετά την οξεία φάση Χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής αρχικά για 3 μήνες. Προτείνεται ως πρώτη επιλογή η χορήγηση ΗΧΜΒ έναντι VKAs ή NOACs Επ αόριστον συνέχιση της αντιπηκτικής αγωγής μετά τους πρώτους 3 μήνες στους ασθενείς με ενεργό νεοπλασία*. (*Επανεκτίμηση ετησίως) ACCP: Antithrombotic Therapy for VTE Disease, CHEST 2016; 149(2):315-352 Δεν συστήνεται η χορήγηση στους ασθενείς με νεοπλασία αντιπηκτικής αγωγής αποκλειστικά για αύξηση της επιβίωσης εάν δεν υπάρχουν άλλες ενδείξεις. 2013 ASCO Clinical Practice Guideline Update J Clin Oncol 31:2189-2204
Φίλτρα κάτω κοίλης φλέβας Σε ασθενείς με αντένδειξη χορήγησης αντιπηκτικής αγωγής. Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΦΘ στους οποίους δεν μπορεί να αυξηθεί η δόση του αντιπηκτικού λόγω υψηλού κινδύνου αιμορραγίας.
ΦΘ ή ΠΕ ως τυχαίο εύρημα Διαπιστώνεται συχνά σε τακτικό έλεγχο π.χ. κατά την σταδιοποίηση των ασθενών Αντιμετωπίζεται όπως και η συμπτωματική ΦΘ ή ΠΕ
Μόνιμοι κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες Δεν συστήνεται η χορήγηση προληπτικής αντιπηκτικής αγωγής Θεραπεία συμπτωματικής θρόμβωσης: Χορήγηση HXMB χωρίς αφαίρεση του καθετήρα όταν είναι λειτουργικός και αναγκαίος για την συνέχιση της χημειοθεραπείας Αφαίρεση του καθετήρα εάν δεν είναι λειτουργικός, είναι επιμολυσμένος ή λάθος τοποθετημένος και χορήγηση ΗΧΜΒ Προτείνεται πριν την αφαίρεση εάν είναι εφικτό σύντομης διάρκειας (3-5 ημέρες) αγωγή με ΗΧΜΒ Αντιπηκτική αγωγή για 3-6 μήνες μετά την αφαίρεση ή για όσο διάστημα παραμένει ο καθετήρας στην θέση του. Προτείνεται στους ογκολογικούς ασθενείς η χορήγηση ΗΧΜΒ έναντι των VKA Journal of Thrombosis and Haemostasis, 12: 796 800
Πρόληψη & Θεραπεία ΦΘ σε ογκολογικούς ασθενείς Νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά NOACs, New Oral AntiCoagulants Direct thrombin inhibitors Dabigatran (Pradaxa) Direct Xa inhibitors Ενθαρρυντικά αποτελέσματα από κάποιες μετα- Apixaban (Eliquis) Rivaroxaban (Xarelto) Αναμένονται τα τελικά αποτελέσματα Edoxaban μεγάλων πολυκεντρικών μελετών σε ασθενείς αναλύσεις. με καρκίνο Περιορισμένος αριθμός ογκολογικών ασθενών συμπεριλήφθηκε στις κλινικές μελέτες. Αναγκαίο να μελετηθούν καλύτερα τυχόν φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Σε ορισμένους ασθενείς είναι δύσκολη η λήψη per os αγωγής λόγω τάσης προς έμετο.
Συμπεράσματα: Η ΦΘ αποτελεί την πιο συχνή επιπλοκή και την δεύτερη αιτία θανάτου των ασθενών με νεοπλασία. Οι ασθενείς με νεοπλασία και ιστορικό ΦΘ, έχουν αναλογικά χειρότερο προσδόκιμο επιβίωσης. Είναι εξαιρετικά σημαντική η διαστρωμάτωση κινδύνου πριν και κατά την διάρκεια της θεραπείας. Είναι αναγκαία η καλή συμμόρφωση των θεράποντων ιατρών με τις διεθνώς καθιερωμένες οδηγίες για την χορήγηση προληπτικής αντιπηκτικής αγωγής στους ασθενείς υψηλού κινδύνου.
Ευχαριστώ!
NOACs & Ογκολογικοί ασθενείς: Μέτα-αναλύσεις Εfficacy and safety of new oral anticoagulants in patients with cancer-associated acute VTE: both the efficacy and safety of NOACs in cancer patients were at least comparable to those of VKAs. Van Der Hulle et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 12: 1116 1120 (2014) Rivaroxaban vs enoxaparin with vitamin K antagonist for the treatment of symptomatic VTE in patients with cancer (EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE): a pooled subgroup analysis of two randomised controlled trials: In patients with active cancer and venous thromboembolism, rivaroxaban had similar efficacy to prevent recurrence of venous thromboembolism and reduced the number major bleeding events, compared with treatment with enoxaparin and a vitamin K antagonist Martin H Prins et al. The Lancet Haematology Volume 1, No 1, e37-e46, October 2014 Dabigatran or warfarin in patients with venous thromboembolism and cancer There was no significant difference in efficacy but with similar incidence of bleeding... Shulman et al. Thromb Haemost. 2015 Mar 5;113(6). [Epub ahead of print] DOAs vs conventional anticoagulation for treatment of VTE in patients with cancer (2 studies with dabigatran, 2 with rivaroxaban, 1 with edoxaban, and 1 with apixaban): DOAs seem to be as effective and safe as conventional treatment for the prevention of VTE in patients with cancer Vedovati et al. Chest. 2015 Feb;147(2):47583
2013 ASCO Clinical Practice Guideline Update J Clin Oncol 31:2189-2204
2013 ASCO Clinical Practice Guideline Update J Clin Oncol 31:2189-2204