RASTVORLJIVOST LEKOVA

FIZIČK-HEMIJSKA KARAKTERIZACIJA LEKVA RASTVRLJIVST LEKVA Rastvorljivost leka u GIT-u Portalna vena Krvna plazma Enterociti Aktivni transport Tableta Raspadanje tablete Pasivna difuzija Rastvaranje Lek u rastvoru Metabolizam Enzimi zida želuca Želudac ph, V Taloženje Degradacija ph, enzimi *Resorpcija ili apsorpcija

Rastvorljivost lekova dobra rastvorljivost leka u vodi: -apsorpcija leka (bioraspoloživost) -eliminacija leka (slaba rastvorljivost-precipitacija) slaba rastvorljivost leka u vodi: -lekovi čije je mesto delovanja u želucu (pirantel embonat) -lekovi sa produženim delovanjem -markiranje ukusa leka Rastvorljivost lekova Intrinzična rastvorljivost (S 0 ) -rastvorljivost neutralnog oblika kiseline ili baze; Efektivna rastvorljivost (S) -rastvorljivost svih oblika leka (jonizovanih i nejonizovanih) na odreñenoj ph -ukoliko je poznata intrinzična rastvorljivist (S 0 ) i pk a leka, može se odrediti efektivna rastvorljivost na odreñenoj ph vrednosti Rastvorljivost leka u telesnim tečnostima -rastvorljivost leka u puferima koji predstavljaju smešu telesnih tečnosti ili u telesnim tečnostima (GIT i krvna plazma); modeli rastvorljivosti u telesnim tečnostima se mogu direktno primeniti na stvarne uslove u organizmu;

DREðIVANJE RASTVRLJIVSTI Kinetička rastvorljivost -intrinzična rastorljivost leka u trenutku kada se talog prvi put pojavi u rastvoru in vitro; kinetička rastvorljivost se odreñuje u prvim fazama ispitivanja leka; Ravnotežna rastvorljivost -intrinzična rastvorljivost leka gde su rastvor i čvrsta faza u ravnoteži; predstavlja stvarnu rastvorljivost leka; merenja ravnotežne rastvorljivosti su veoma precizna ali spora (shake-flask metoda) Efektivna rastvorljivost (S) -rastvorljivost svih oblika leka na odreñenoj ph -odreñivanje S eksperimentalnim putem -predviñanje S primenom Henderson-Hasselbachove jednačine dreñivanje rastvorljivosti: "shake-flask" metoda rastvaranja uz mešanje (24 h ), koncentracija rastvorene supstance odreñuje se UV, HPLC/MS metodama za dobijanje profila ph zavisne rastvorljivosti, vrši se nekoliko merenje korišćenjem različitih pufera metoda je precizna ali dugotrajna standardna metoda

dreñivanje rastvorljivosti: ph- metrijska metoda uzorak se titrira do taloženja, meri se ph vrednost u ravnoteži za svaku tačku na osnovu pk a vrednosti i nagiba titracione krive odreñuje se intrinzična rastvorljivost ukoliko supstanca nije dovoljno rastvorljiva u vodi, odreñivanje rastvorljivosti vrši se upotrebom različitih rastvarača i intrinzična rastvorljivost se izračunava ekstrapolacijom za vodu na osnovu pk a i intrinzične rastvorljivosti mogu se izračunati profili phzavisne rastvorljivosti Disolucija kinetički parametar stepen povećanja količine rastvorene supstance tokom rastvaranja disolucija zavisi od: rastvorljivosti, površine čvrste supstance izložene rastvaraču, zapremine rastvarača, stepena mešanja, ph rastvora Noyes Whitney- eva jednačina: dm/dt = ka (S-C) m (masa komponente), t (vreme), A (površina supstance izložena rastvaraču), S (rastvorljivost), C (koncentracija supstance)

Polarne grupe: Uticaj hemijske strukture na rastvorljivost leka -RH, RNH 2, RCH (formiraju vodonične veze sa molekulama vode) Jonizujući centri (grupe koje mogu da formiraju hidrate sa molekulima vode) Ugljovodonični lanci ( što je veći odnos broja C atoma u odnosu na polarne grupe, rastvorljivost se smanjuje) Aromatične grupe (smanjuju polarnost jedinjenja) Potencijal stvaranja H-veza Potencijal stvaranja H-veza nekih funkcionalnih grupa: Primer stvaranja H-veza izmeñu hipotetičkog leka i vode: R H R R 3 2 R NH 2 3 R NH R 2 R N R' R'' 1 R R 2 Intramolekulske vodonične veze smanjuju rastvorljivost leka!

Jon-dipol interakcije -jon-dipol interakcije izmeñu katjona i anjona sa vodom -rastvorljivost zavisi od pk a vrednosti leka: soli slabih baza i slabih kiselina nisu veoma rastvorne jer slabo disosuju -rastvorljivost zavisi od MW (lekovi male MW su rastorljiviji od lekova velike MW) Intramolekulske veze Cviterjonski oblik tirozina: jon-jon interakcije -interakcija funkcionalnih grupa suprotnog naelektrisanja

Aromatične grupe, alkil grupe, (=) veze logp = 5.9 Rastvorljivost leka na različitim ph (ph-zavisna rastvorljivost) Henderson-Hasselbach-ova jednačina: Za monoprotonske kiseline: Za monoprotonske baze: HA(s) HA B(s) B S 0 = [HA] ([HAs]=1) S= [A-] + [HA] S 0 = [B] S = [B] + [BH+] K a = [A-][H+]/[HA] K a = [B][H+]/[BH+] S = [HA]K a /[H+] + [HA] S = [B + ] + [B][H+]/K a S = S 0 (Ka/[H + ] + 1) S = S 0 (1 + [H+]/K a ) S = S 0 (10 ph-pka +1) S = S 0 (10 pka-ph + 1)

Profil ph-zavisne rastvorljivosti za kiseline -1-2 pk a logs -3-4 -5 Intrinsic solubility 2 3 4 5 6 7 8 9 ph (Concentration scale) S = S 0 (10 ph-pka +1) Profil ph-zavisne rastvorljivosti za baze S = S 0 (10 pka-ph + 1)

Potencijal rastvaranja FG Funkcionalna grupa Potencijal rastvaranja u vodi MF* PF* Karboksilne kis. Fenol Alkohol Amid Aminohidrohlorid Amin Etar Estar Aldehid, keton Fenolat Kvaternarni amonijum hlorid 5-6 C atoma 3 C atoma 6-7 C atoma 3-4 C atoma 5-6 C atoma 3 C atoma 6 C atoma 2-3 C atoma 20-30 C atoma 6-7 C atoma 3 C atoma 4-5 C atoma 2C atoma 6 C atoma 3 C atoma 4-5 C atoma 2C atoma 20-30 C atoma 20-30 C atoma *MF (monofunkcionalna jedinjenja); PF (polifunkcionalna jedinjenja) Potencijal rastvaranja Primer 1: Fenol Phenol 3 0 Alcohol Alkohol H CH 2 CH 3 H C CH 2 CH 2 N CH 2CH 3 3 0 Amine Funkcionalne Potencijal # groupa Ukupan potencijal grupe rastvaranja rastvaranja Phenol 3 4 C 1 3 4 C Alcohol 3 4 C 1 3 4 C Amine 3 C 1 3 C Ukupno 9C atoma Empirijska formula: C 19 H 31 N 2 Potencijal rastvaranja 9 C atoma, ukupno 19 C atoma: Nerastvoran u vodi, rastvoran u obliku soli hidrohlorida i Na +

Potencijal rastvaranja Primer 2: 3 0 Amine N CH 3 H Phenol H Ether H H 2 0 Alcohol Funkcionalne Potencijal # grupa Ukupan potencijal grupe rastvaranja rastvaranja Fenol 3 4 C 1 3 4 C Amin 3 C 1 3 C Alkohol 3 4 C 1 3 4 C Etar 2 C 1 2 C Ukupno 11 13 C C 17 H 20 N 3 Nerastvoran u vodi, rastvoran u obliku soli Na + i hidrohlorida ptimizacija rastvorljivosti PVEĆANJE RASTVRLJIVSTI - formiranje soli uvoñenje grupa koje imaju veliki potencijal rastvaranja upotreba specijalnih doziranih oblika SMANJENJE RASTVRLJIVSTI maskiranje polarnih funkcionalnih grupa

Povećanje rastvorljivosti: formiranje soli kiselina i baza kiseline: soli sa metalima ili amino soli baze: soli sa organskim kiselinama Anjoni Citrati Laktati Tartarati Hloridi Sulfati Hidrogen sulfati Katjoni Natrijum Kalcijum Cink Dietanolamin N-metilglukamin Aminoetanol Povećanje rastvorljivosti: formiranje soli sa kiselinama Diklofen Diklofen natrijum H Na+ - Cl Cl HN AH A HN Cl Cl slabo rastvorljiv rastvorljiv

Povećanje rastvorljivosti: formiranje soli sa bazama H H H + N H R 1 X - R derivat feniletil amina: alfa agonista nerastvorljiv X: -tartarat -hlorid rastvorljiv Povećanje rastvorljivosti: uvoñenje novog jonizujućeg centra N vezivanje za enzim N vezivanje za enzim N HN Br Inhibitori EGFR kinaze N HN N Br PD153035 (Pfizer) Iressa (AstraZeneca) veoma slabo rastvorljiv ne može se dalje razviti lek veoma rastvorljiv lek na tržištu

Smanjenje rastvorljivosti: maskiranje polarnih funkcionalnih grupa polarne grupe koje se maskiraju mogu biti uslov za dejstvo! Primer: lek koji pokazuje dobru in vitro aktivnost, ali se ne može koristiti u kliničkoj praksi jer ne prolazi biološke membrane, a lipofilnost se ne može modifikovati jer polarne grupe predstavljaju uslov za dejstvo H NH 2 H N CH H H H Smanjenje rastvorljivosti: depo preparati CH 3 C CH 2 CH 2 1 2 3 H Estradiol prolek (prodrag) - stabilnost - depo dejstvo

Uvoñenje novih grupa Istraživanja novog analoga jer aktivnost može biti promenjena! kisele grupe: -hemolitičke osobine -aromatične kisele grupe (antiinflamatorna aktivnost) -kisele grupe u strukturi sa baznim grupama (slabije rastvorljivi cviterjoni metalni joni soli: -prezasićenost metalnim jonima bazne grupe: -promena aktivnosti leka jer su baze uglavnom uključene u interakcije sa neurotransmiterima i u biološke procese koji uključuju amine Predviñanje rastvorljivosti: faktori koji utiču na rastvorljivost Molekulski deskriptori opisuju odreñene osobine molekula oblik molekula veličina molekula jonizacija lipofilnost intramolekulske H-veze intermolekulske H-veze (kristalna struktura)

Predviñanje rastvorljivosti korišćenjem molekulskih deskriptora Abraham-ova jednačina: logs aq = 0.52 1.00R + 0.771π H +2.17Σα H +4.24Σβ H 3.36Σα H Σβ H 4.00Vx n=659, r2=0.920, S=0.557, F=1256 R-molarna refraktivnost π H -dipolarnost/polarizabilnost ΣαH- donori H-veza ΣβH-akceptori H-veza Vx- zapremina po McGowan-u Rastvorljivost lekova Benzotiazid Hlorzoksazon Log S = -2.97

Rastvorljivost lekova Nortriptilin Benzokain Papaverin Amitriptilin Primeri za vežbanje Modifikovati sledeće jedinjenje (na dva načina) da bi smanjili njegovu rastvorljivost. CH H Na osnovu empirijskih formula jedinjenja i potencijala rastvaranja funkcionalnih grupa, predvideti da li je sledeće jedinjenje rastvorljivo u vodi: C 16 H 16 F 2 7 Izračunati efektivnu rastvorljivost slabe monoprotonske kiseline u želucu (ph =2), ukoliko je intrinzična rastvorljivost date kiseline S 0 = 0.06 mg/ml i pk a =4.0.