Από τη Σταθερή Στεφανιαία Νόσο στην Καρδιακή Ανεπάρκεια Δέκα χρόνια ιβαµπραδίνη Σταύρος Β. Κωνσταντινίδης, MD, PhD, FESC Καθηγητής Καρδιολογίας Δηµοκρίτειο Πανεπιστήµιο Θράκης skonst@med.duth.gr Medical Director Center for Thrombosis und Hemostasis, University of Mainz, Germany stavros.konstantinides@unimedizin-mainz.de
Disclosures Advisory boards / Lecture fees (moderate): Boehringer Ingelheim Bayer HealthCare Pfizer Bristol-Myers Squibb Daiichi Sankyo Servier
Ο πρωταρχικός στόχος τον 21 ο αιώνα Πρόληψη και θεραπεία του οξέος στεφανιαίου συνδρόµου! Michael J. Davies. The Paul Dudley White Lecture. AHA Jahrestagung 1995. Circulation 1996;94:2013-2020
Επιπολασµός στηθάγχης στις «ανεπτυγµένες» χώρες 2,1 εκατοµµύρια Ηνωµένο Βασίλειο/ Επιπολασµός 1 5% των ανδρών 4% των γυναικών 10,2 εκατοµµύρια ΗΠΑ/Επιπολασµός 1 4,7% των ανδρών (λευκής φυλής) -4,5% των γυναικών (λευκής φυλής) Ευρώπη/ Επιπολασµός 2 : Γυναίκες: 5 7% ηλικίας 45 64 ετών 10 12% ηλικίας 65 84 ετών Άνδρες: 4 7% ηλικίας 45 64 ετών 12 14% ηλικίας 65 84 ετών Ο επιπολασµός της στηθάγχης επηρεάζεται από την ηλικία, το γένος, την εθνικότητα και τη γεωγραφική περιοχή 1 1. Beltrame JF, et al. http://cdn.intechopen.com/pdfs-wm/32288.pdf. Accessed on October 8, 2014. 2. Montalescot G. et al. 2013 ESC Guidelines on the Management of stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2013;34:2949-3003
Έχει πλέον «εξαλειφθεί» η χρόνια σταθερή στηθάγχη; Φαρµακευτικές αγωγές + επαναγγείωση 1. Beltrame JF et al. Arch Intern Med. 2009;169(16):1491-1499 1/3 των ασθενών µε χρόνια σταθερή στηθάγχη εξακολουθούν να είναι συµπτωµατικοί (µε εβδοµαδιαία στηθαγχικά επεισόδια) 1
Επανεµφάνιση της στηθάγχης µετά από επαναγγείωση Ποσοστό ασθενών µε στηθάγχη 1 χρόνο 60 µετά από PCI 26 34 28 Με διαβήτη 1 2 3 4 NHLBI, n=1.755 SYNTAX, n=1.800 BARI-2D, n=1.434 Προσαρµογή και σχηµατική απεικόνιση από Holubkov (2002), Boden (2007), Cohen (2011), Dagenais (2011) 1. Holubkov R et al. Am Heart J. 2002;144:826-833 2. Boden WE et al. N Engl J Med. 2007;356:1503-1516 3. Cohen DJ et al. N Engl J Med. 2011;364:1016-1026 4. Dagenais GR et al. Circulation. 2011;123:1492-1500
Στηθάγχη επιδεινώνει την ποιότητα ζωής, περιορίζει τη φυσική δραστηριότητα SAQ score 100 75 Συσχέτιση ποιότητας ζωής µε τη συχνότητα των στηθαγχικών επεισοδίων Ποιότητα ζωής Περιορισµός φυσικής δραστηριό 50 25 0 Χωρίς στηθάγχη Εβδοµαδιαία επεισόδια Προσαρµογή και σχηµατική απεικόνιση από Beltrame (2009) 1. Beltrame JF et al. Arch Intern Med. 2009;169(16):1491-1499
Είναι η «σταθερή» στηθάγχη ενοχλητική αλλά αθώα; Επεισόδια οξείας ισχαιµίας Εκτεταµένη ισχαιµία Υποτροπιάζουσα ισχαιµία Αποσταθεροποίηση πλάκας! αρυθµίες οξεία καρδ. ανεπάρκεια! χρόνια καρδ. ανεπάρκεια οξύ στεφανιαίο σύνδροµο
Φαρµακευτική ελάττωση της καρδιακής συχνότητας (µεταξύ άλλων): β αποκλειστές
Ελάττωση καρδιακής συχνότητας: αντιισχαιµικές επιδράσεις β αποκλειστών Myocardial work Diastolic filling time Reduction of heart rate Coronary perfusion O 2 consumption O 2 delivery
Ελάττωση καρδιακής συχνότητας: β-αποκλειστές β blockade: reduction of [camp]i and the heart rate AND/BUT ALSO negative inotropic effect, reduced stroke volume slowing of myocardial relaxation β 2 -induced vasoconstriction which may reduce coronary flow and myocardial perfusion + rebound effects possible + systemic undesired effects JS Borer. Nature Clinical Practice 2004;1:103-109
Ελάττωση καρδιακής συχνότητας: β-αποκλειστές Beta blockers poorly tolerated / contraindicated in: allergic asthma chronic obstructive pulmonary disease coronary spasm peripheral arterial disease insulin-dependent diabetes erectile dysfunction (up to 26%) psoriasis depression hypotension
Φαρµακευτική ελάττωση της καρδιακής συχνότητας: Αποκλεισµός διαύλων If
Ivabradine and the I f channel closed open inhibited extracellular K + intracellular Na + Ivabradine DiFrancesco & Camm. Drugs 2004;64:1757-1765
Heart rate reduction: ivabradine RR 0 mv Heart rate reduction -40 mv -70 mv Ivabradine Reduction of slow diastolic depolarization (phase 4) in the sinus node DiFrancesco & Camm. Drugs 2004;64:1757-1765
Heart rate reduction: ivabradine Increase in diastolic period For the same HR: 70 bpm Colin P et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284: H676 H682
Heart rate reduction: ivabradine Coronary dilatation maintained ivabradine propranolol 1 mg/kg Coronary dilatation (CD) Coronary resistance (CR) 2.5 0-2.5 * * * Change from baseline (%) CR 20 10 0-10 - 20-5 - 7.5 Baseline Rest Ex 5 Ex 10 Ex 12 km/h - 30-40 - 50 * * Baseline Rest Ex 5 Ex 10 Ex 12 km/h * P<0.05 vs. propranolol L Simon. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:659-666
Heart rate reduction: ivabradine Left ventricular contractility maintained Similar reduction in HR compared to propranolol ivabradine propranolol 1 mg/kg No negative inotropy Change from baseline 0-25 rest -16-18 exercise (12 km/h) dp/dt max (mmhg/s) Change from baseline (%) 100 75 50 25 * * * 0-50 HR (bpm) -47-48 - 20 * P<0.05 vs. propranolol Baseline Rest Ex 5 Ex 10 Ex 12 km/h L Simon. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:659-666
Ελάττωση της καρδιακής συχνότητας µε Ιβαµπραδίνη: Κλινικά αποτελέσµατα ισχαιµία και πρόγνωση
Ivabradine on top of atenolol: ASSOCIATE n=889 Change in ETT parameters (4 months treatment) 60 50 40 30 20 10 Ivabradine 7.5mg + atenolol 50mg Placebo + atenolol 50mg p<0.001 p<0.001 p<0.001 0 Total Exercise Duration Time to limiting angina Time to angina onset Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2009; 29 (suppl) 386.
Αύξηση των ασθενών που δε βίωσαν στηθαγχικό επεισόδιο για 4 µήνες 1. Ζarifis J et al. Clin Cardiol. 2015:1-8
Φαρµακευτική ελάττωση της καρδιακής συχνότητας: Από τη στεφανιαία νόσο στην καρδιακή ανεπάρκεια
Σχεδιασµός της µελέτης Πολυκεντρική, διπλά-τυφλή μελέτη, 6505 ασθενείς Μέση διάρκεια : 22,9 μήνες Κατάταξη ΙΙ έως IV κατά NYHA Ισχαιμική/ μη ισχαιμική αιτιολογία Συστολική δυσλειτουργία ΑΚ (ΚΕ 35%) Έλεγχος 7 έως 30 ημ. Procoralan 5 mg bid Αντίστοιχο placebo, bid Καρδιακή Συχνότητα 70 bpm Φλεβοκομβικός ρυθμός Νοσηλεία λόγω επιδεινούμενης ΚΑ 12 μήνες Procoralan 7,5/5/2,5 mg bid ανάλογα με ΚΣ και ανοχή Η0 Η14 Η28 M4 Κάθε 4 μήνες 3,5 έτη Mod from Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81
SHI f T: Χρήση β αποκλειστών Ασθενείς (%) 100 90 80 89 89 Procoralan Placebo 70 60 56 56 50 40 30 20 26 26 10 0 β-αποκλειστής Τουλάχιστον Ημερήσια δόση- στην τυχαιοποίηση 50% της στόχος ημερήσιας δόσης-στόχος
SHI f T: Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια ή επανεισαγωγή για καρδιακή ανεπάρκεια Αθροιστική συχνότητα (%) 40 30 20 10 HR = 0.82 [95% CI 0.75-0.90] P<0.0001 Placebo Procoralan -18% 0 0 6 12 18 24 30 Μήνες Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885
SHI f T: Προκαθορισµένες υποοµάδες Ηλικία <65 ετών 65 ετών Φύλο Άνδρες Γυναίκες β-αποκλειστές Όχι Ναι Αιτιολογία καρδιακής ανεπάρκειας Μη ισχαιµική Ισχαιµική Κατηγορία NYHA Κατηγ. ΙΙ κατά NYHA Κατηγ. ΙΙΙ ή IV κατά ΝΥΗΑ Διαβήτης Όχι Ναι Υπέρταση Όχι Ναι Αρχική καρδιακή συχνότητα <77 bpm 77 bpm Procoralan Placebo p=0.029 0.5 1.0 Σχετικός κίνδυνος Πρωτεύον σύνθετο τελικό σηµείο 1.5 Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885
Φαρµακευτική ελάττωση της καρδιακής συχνότητας: Πίσω στη στεφανιαία νόσο
Υπόθεση Η µελέτη SIGNIFY είχε ως στόχο να εκτιµήσει την επίδραση της µείωσης της καρδιακής συχνότητας µε την Ιβαµπραδίνη στη βελτίωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας σε ασθενείς µε σταθερή Στεφανιαία Νόσο χωρίς κλινικές ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας. Fox K et al. Am Heart J. 2013;166(4):654-661. Fox K et al. Am Heart J. 2013;166(4):654-661.
Πληθυσµός της µελέτης Αποδεδειγµένη σταθερή ΣΝ Ηλικία >55 ετών Χωρίς ΣΔΑΚ (ΚΕ >40%, χωρίς κλινικές ενδείξεις ΚΑ) Σε φλεβοκοµβικό ρυθµό, µε ΚΣ ηρεµίας >70 bpm Λήψη κατάλληλων και σταθερών δόσεων της συνήθους θεραπείας για την αντιµετώπιση της καρδιαγγειακής τους πάθησης 1 καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου ΣΝ = Στεφανιαία Νόσος, ΣΔΑΚ = Συστολική Δυσλειτουργία της Αριστερής Κοιλίας, ΚΑ = Καρδιακή Ανεπάρκεια, ΚΣ = Καρδιακή Συχνότητα Fox K et al. Am Heart J. 2013;166(4):654-661. Fox K et al. Am Heart J. 2013;166(4):654-661.
Σχεδιασµός της µελέτης Μια τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη έναντι placebo µελέτη. Placebo run-in 2-4 weeks Iβαµπραδίνη: δόση έναρξης τα 7.5 mg bid, έπειτα 5, 7.5, 10 mg bid µε στόχο την επίτευξη ΚΣ 60 bpm 19 102 patients randomized Matching placebo, bid election M0 Inclusion M1 M2 M3 M6 M48 or Follow-up visit study end every 6 months Mean follow-up of 2.75 years Fox K et al. Am Heart J. 2013;166(4):654-661.
Πρωτεύον καταληκτικό σηµείο Ivabradine n=654 (3.03% PY) Placebo n=611 (2.82% PY) HR = 1.08 [95% CI 0.96-1.20] P=0.20 Patients with event (%) 100 80 60 40 Ivabradine Placebo 15 12 9 6 3 0 0 10,5 21 31,5 42 20 Numbers at risk 0 0 10,5 21 31,5 42 Time from randomization (months) Ivabradine 9550 9297 9077 8611 5570 3776 1832 349 Placebo 9552 9311 9130 8656 5649 3749 1836 365 Fox K, Ford I, Steg PG, Tardif JC, Tendera M, Ferrari R. N Eng J Med. 2014 August 31. DOI:10.1056/NEJMoa1406430.
Πρωτεύον Σύνθετο Τελικό Σηµείο (πληθυσµός µε στηθάγχη: CCS class II, n=12 049) Ivabradine n=459 (3.37% PY) Placebo n=390 (2.86% PY) HR = 1.18 [95% CI 1.03-1.35] P=0.018 100 Patients with event (%) 80 60 Ivabradine Placebo 15 12 9 6 3 40 0 0 10,5 21 31,5 42 20 0 0 10,5 21 31,5 42 Numbers at risk Time from randomization (months) Ivabradine Placebo 6037 5869 5712 5428 6012 5859 5747 5463 3483 3502 2387 2350 1197 1178 227 232 Fox K, Ford I, Steg PG, Tardif JC, Tendera M, Ferrari R. N Eng J Med. 2014 August 31. DOI:10.1056/NEJMoa1406430.
Επίπτωση επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών (n=19 083) Ivabradine (n=9539) % (n) Placebo (n=9544) % (n) Συµπτωµατική βραδυκαρδία 7.9 (757) 1.2 (110) Ασυµπτωµατική βραδυκαρδία 11.0 (1047) 1.3 (126) Κολπική Μαρµαρυγή 5.3 (508) 3.8 (362) Φωταψίες 5.4 (512) 0.5 (52) Fox K, Ford I, Steg PG, Tardif JC, Tendera M, Ferrari R. N Eng J Med. 2014 August 31. DOI:10.1056/NEJMoa1406430.
Επίδραση στα συµτπώµατα (πληθυσµός µε στηθάγχη: CCS class II, n=12 049) Patients (%) 30 P<0.01 22,5 24.8 Εκλεκτική επαναγγείωση: Ivabradine 2.8% Placebo 3.5% HR 0.82 (p=0.058) 15 19.4 Ivabradine Placebo 7,5 0 Improvement in CCS class at M3 0.31 0.55 Fox K, Ford I, Steg PG, Tardif JC, Tendera M, Ferrari R. N Eng J Med. 2014 August 31. DOI:10.1056/NEJMoa1406430.
Φαρµακευτική ελάττωση της καρδιακής συχνότητας: Οι Ευρωπαϊκές Κατευθυντήριες Οδηγίες σήµερα
Αντιµετώπιση «σταθερής» στεφανιαίας νόσου ΙΙa, Β
Νέες (2016) κατευθυντήριες οδηγίες για ασθενείς µε συµπτωµατική ΚΑ µε µειωµένο ΚΕ 1. Ponikowski P; et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, Eur Heart J. 2016 European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/ehw128
Συµπεράσµατα Σε ασθενείς µε ΣΝ και διατηρηµένο κλάσµα εξώθησης, η ιβαµπραδίνη παραµένει ένα φάρµακο για τον έλεγχο των συµπτωµάτων (όπως και τα υπόλοιπα αντιστηθαγχικά). Δεδοµένα υποστηρίζουν την ασφαλή χρήση της ιβαµπραδίνης όταν χρησιµοποιείται στις ενδεδειγµένες δόσεις σε ασθενείς µε στηθάγχη. Η συγχορήγηση µε διλτιαζέµη ή βεραπαµίλη αντενδείκνυται.
39
Τι αλλάζει µετά τη µελέτη SIGNIFY; Πρακτικά τι αλλάζει µετά τη µελέτη SIGNIFY; Δεδοµένα αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας υπάρχουν διαθέσιµα και από το ιταλικό ΑIFA real-world registry (14.256 ασθενείς) Σε αυτόν τον πληθυσµό οι σοβαρές ΑΕ ήταν πάρα πολύ χαµηλές (0,4%), οι πιο ήπιες ΑΕ (κυρίως φωτοψίες) <1% και εξαιρετικά χαµηλό ποσοστό περιπτώσεων καρδιαγειακού θανάτου (16 ασθενείς, δηλαδή <0,1%) Ταυτόχρονα, η αγωγή µε ιβαµπραδίνη οδήγησε σε ισχυρή ανακούφιση από τα συµπτώµατα (80% µείωση των στηθαγχικών επεισοδίων κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης). 1. Perna GP et al. Contemporary Clinical Trials Communications 2016;4:58e63
Αντενδείξεις της ιβαµπραδίνης Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα Συνδυασµός µε ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώµατος Ρ450 3Α4 όπως: - αζολικά αντιµυκητησιακά (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη) - µακρολιδικά αντιβιοτικά (κλαριθροµυκίνη, ερυθροµυκίνη χορηγούµενη από του στόµατος, ζοσαµυκίνη, τελιθροµυκίνη) - αναστολείς HIV πρωτεάσης (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη) και νεφαζοδόνη Συνδυασµός µε βεραπαµίλη ή διλτιαζέµη, που είναι µέτριοι αναστολείς του CYP3A4 µε ιδιότητες µείωσης της καρδιακής συχνότητας Οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου Ασταθής στηθάγχη Ασταθής ή οξεία καρδιακή ανεπάρκεια Καρδιογενής καταπληξία Φλεβοκοµβοκολπικός αποκλεισµός Κολποκοιλιακός αποκλεισµός 3 ου βαθµού Σύνδροµο νοσούντος φλεβοκόµβου Κύηση, γαλουχία και γυναίκες µε δυνατότητα τεκνοποίησης οι οποίες δεν χρησιµοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά µέτρα Σοβαρή υπόταση (< 90/50 mmhg) Καρδιακή συχνότητα σε ηρεµία χαµηλότερη από 70 παλµούς ανά λεπτό πριν την αγωγή Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια Εξάρτηση από βηµατοδότη (καρδιακή συχνότητα που επιβάλλεται αποκλειστικά από το βηµατοδότη) 1. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος
Νέες (2016) κατευθυντήριες οδηγίες για ασθενείς µε συµπτωµατική ΚΑ µε µειωµένο ΚΕ 1. Ponikowski P; Voors AA; Anker SD; Bueno H; Cleland JG; Coats AJ; Falk V; Gonzalez-Juanatey JR; Harjola VP; Jankowska EA; Jessup M; Linde C; Nihoyannopoulos P; Parissis JT; Pieske B; Riley JP; Rosano GM; Ruilope LM; Ruschitzka F; Rutten FH; Van der Meer P, 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, Eur Heart J. 2016 European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw128