NOACs. Από τις µελέτες στην καθηµερινή κλινική εφαρµογή Στέλιος Τζέης MD, PhD, FESC Αν. Διευθυντής - Τµήµα Ηλεκτροφυσιολογίας και Βηµατοδότησης ΕΡΡΙΚΟΣ ΝΤΥΝΑΝ Hospital Center
RELY TRIAL Η επιλογή της χαµηλής (110mg bid) ή της υψηλής δόσης (150mg bid) έγινε µε τυφλό τρόπο. Το προφίλ ασθενών δεν αποτελούσε κριτήριο επιλογής χαµηλότερης δόσης όπως στη µελέτη ROCKET-AF ή ARISTOTLE
Σύµφωνα µε το EU label, η δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται στο προφίλ ασθενών 1? Ποια θα ήταν η έκβαση των ασθενών της RE-LY εάν ακολουθούσαν τις δοσολογικές συστάσεις µε βάση το EU-label; 1. Connolly et al. N Engl J Med 2009; 2. Pradaxa : EU SPC, 2015 Στη µελέτη RE-LY τυχαιοποίηση σε D110 or D150 ανεξάρτητα από το προφίλ ασθενών 1
Thromb Haemost 2014; 111: 933 942 Full RE-LY population D150 D110 W Post hoc analysis of patients baseline characteristics Recommended dose* D110 D150 D110 D150 Dose received D150 D150 D110 D110 Over-treated 71.4% 28.6% Under-treated Post hoc pooled analysis EU label-simulated dabigatran vs warfarin Drec W Recommended dose *D110 recommended for 80 years OR HAS-BLED 3 OR verapamil; D150 recommended for <80 years AND HAS-BLED <3
Thromb Haemost 2014; 111: 933 942 ΑΕΕ/ΣΕ 26% (HR 0.74 95% CI 0.60 0.91) Μείζονες αιµορραγίες 15% (HR 0.85 95% CI 0.73 0.98) Θνησιµότητα 14% (HR 0.86 95% CI 0.75 0.98) Αιµορραγίες από το ΓΕΣ 40% Μη σηµαντική διαφορά
Η χορήγηση dabigatran σύµφωνα µε τις Ευρωπαϊκές οδηγίες παρέχει κλινικά σηµαντικά οφέλη έναντι της βαρφαρίνης * H αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια των δύο εγκεκριµένων δόσεων για την πρόληψη ΑΕΕ σε ασθενείς µε µη βαλβιδική κολπική µαρµαρυγή σύµφωνα µε την Ευρωπαϊκή επισήµανση. ** Τα χαρακτηριστικά που χρησιµοποιήθηκαν για το χαρακτηρισµό «µείζονα αιµορραγία» διέφεραν µεταξύ των µελετών
Τα δεδοµένα που προκύπτουν από τις δύο πηγές, συµπληρωµατικά, µπορούν να επιβεβαιώσουν την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα των φαρµάκων. Σωστή κατεύθυνση Real-world registries Τυχαιοποιηµένες κλινικές µελέτες
16% of patients were aged 85 years; 16% of patients were taking dabigatran 75 mg BID Graham et al. Circulation 2015
Independent FDA study of Medicare patients mirrors the favourable benefit risk profile of dabigatran established in RE-LY RE-LY 1 4 N>18 000 Warfarin D150 BID EVENT RATE (% PER YEAR) 5 4 3 2 1 0 HR: 0.76 P=0.04 RR: 0.41 P<0.001 RR: 0.94 P=0.41 RR: 1.48 P=0.001 RR: 1.27 P=0.12 RR: 0.88 P=0.05 ISCHAEMIC STROKE ICH MAJOR BLEEDING GI BLEEDING MI MORTALITY MEDICARE *5 N>134 000 Warfarin D150 & D75 BID combined INCIDENCE PER 100 PERSON- YEARS 0 1 2 3 4 5 HR: 0.80 P=0.02 HR: 0.34 P<0.001 HR: 0.97 P=0.50 HR: 1.28 P<0.001 HR: 0.92 P=0.29 HR: 0.86 P=0.006 In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF. RE-LY was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study *Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. 1. Connolly et al. NEJM 2009; 2. Connolly et al. NEJM 2010; 3. Pradaxa : EU SPC, 2015; 4. Connolly et al. NEJM 2014; 5. Graham et al. Circulation 2015
Increased risk of GI bleeding ONLY in... Women 75 years, men 85 years Circulation.2015;131:157-164
Observational nationwide cohort study. Three Danish nationwide databases, August 2011 to October 2015. New users of dabigatran, apixaban, rivaroxaban, or warfarin N=61 678 (21% dabigatran, 10% apixaban, 12% rivaroxaban, 56% warfarin); Only patients on standard NOAC doses were included Average follow-up 1.9 years BMJ 2016;353:i3189
Dabigatran and apixaban were associated with a significantly lower risk of major bleeding, and death compared with warfarin, while rivaroxaban with a similar risk compared with warfarin. BMJ 2016;353:i3189 Only standard doses of NOACs were compared in this study. *Inverse probability of treatment weighted and expressed as population average treatment rates per 100 years. Adjusted HR (95% CI), bold values indicate statistical significance.
Patients initiating treatment with dabigatran or apixaban experienced a significantly lower risk of bleeding or death than those initiating warfarin. The respective risks were similar between rivaroxaban and wararin initiators. Only standard doses of NOACs were compared in this study. *Any bleed is a combination of major and clinically relevant non-major bleeding. BMJ 2016;353:i3189
METHODOLOGY Insurance claims database Propensity score matching Major bleeding: bleeding requiring hospitalisation Major bleeding was identified using hospital claims, based on relevant ICD-9 diagnosis code 13.5% 2.5 mg BID 10.6% 75 mg BID 19.6% 15 mg OD
Major bleeding incidence rates and hazard ratios In warfarin-noac propensity score matched cohorts
Major bleeding incidence rates and hazard ratios in NOAC-NOAC propensity score matched cohorts
Dr. David Graham Associate Director the Food and Drug Administration s Office of Drug Safety Retrospective study in 118891 elderly Medicare beneficiaries with nonvalvular AF Treatment initiators with dabigatran 150mg bid or rivaroxaban 20mg od Propensity score matching Patient and outcome identification based on ICD-9 coding (PPV 86% to 97%)
HR=0.81 (0.65-1.01), p=0.07 HR=1.65, (1.20-2.26), p =.002 HR=1.40, (1.23-1.59), p<.001 HR=1.15, (1.00-1.32), p = 0.051
30-day case fatality (%) leeding leeding 3,3 3,1 orrhage 31,8 c stroke 9,2
Οι µελέτες του πραγµατικού κόσµου επιβεβαιώνουν το ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας της νταµπγκατράνης Παρόµοιο ή χαµηλότερο ποσοστό µειζόνων αιµορραγιών Παρόµοιο προφίλ ασφάλειας µε απιξαµπάνη Xαµηλότερος κίνδυνος µειζόνων αιµορραγιών σε σύγκριση µε ριβαροξαµπάνη
150mg ή 110mg Κρατιέται καλά?
Major bleeding Occurrence rate and mortality in NOAC phase III trials % rate / year Dabigatran RELY 1 2.7% (110 mg bid) 3.1% (150 mg bid) Rivaroxaban ROCKET-AF 2 Apixaban ARISTOTLE 3 3.6 % 2.1% Mean CHADS 2 2.1 3.5 2.1 pixaban * 14,9 aroxaban 20,4 Mortality bigatran 9,1* * 30 day mortality 0 5,5 11 16,5 22 1. Circulation. 2013;128(21):2325-32 2. Eur Heart J. 2014;35(28):1873-80. 3. Eur Heart J. 2015;36(20):1264-72
Νταµπιγκατράνη µέγιστη ελάττωση ενδοκράνιων αιµορραγιών έναντι βαρφαρίνης σε µελέτη φάσης ΙΙΙ RR: 0.41 P<0.001 RR: 0.41 P<0.001 Η ενδοκράνια αιµορραγία σχετίζεται µε ~30% θνητότητα 1 ICH Η ελάττωση των ενδοκράνιων αιµορργιών στη RE-LY 2 ICH επιβεβαιώνεται και από δεδοµένα από τον πραγµατικό κόσµο 3 HR: 0.34 P<0.001 Πειστικά δεδοµένα για το προφίλ ασφάλειας της νταµπιγκατράνης σχετικά µε τις ενδοκράνιες HR: 0.34 P<0.001 αιµορραγίες *Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg &150 mg together without stratification by dose. 1. Qureshi et al Lancet 2009; 2. Connolly et al. NEJM 2010; 3. Graham et al. Circulation 2015
Ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας της νταµπιγκατράνης RR: 0.94 P=0.41 RR: 0.94 P=0.41 Η διαθεσιµότητα δύο ανεξάρτητων, καλά ελεγµένων δόσεων επιτρέπει την προσαρµογή της δόσης στις ανάγκες του κάθε ασθενούς 2 MAJOR BLEEDING MAJOR BLEEDING Περισσότερο ευνοϊκή έκβαση έναντι βαρφαρίνης µετά από µείζονα αιµορραγία 1 HR: 0.97 P=0.50 Ευνοϊκότερη έκβαση HR: επί 0.97 απουσίας του ειδικού P=0.50 αντιδότου 1. Majeed et al. Circulation 2013; 2. Pradaxa EU SPC, 2015