ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:15 PM Page 2...Gold Standard θεραπεία σε νεοδιαγνωσθέν GBM 1 Σημαντική επιβίωση ακόμη και σε μακροχρόνια παρακολούθηση 2 Όφελος επιβίωσης ανεξάρτητα από την κατηγορία RPA, την κατάσταση μεθυλίωσης του επαγωγέα MGMT και τον τύπο χειρουργικής προσέγγισης 2-3 4,6-14,20 Ασφάλεια επιβεβαιωμένη από πλήθος κλινικών μελετών Δραστικότητα επιβεβαιωμένη και στην επαναχορήγηση (rechallenge) 15-20 Αποτελεσματικότητα και σε ηλικιωμένους ασθενείς 23-27 Με δυνατότητα ολοκλήρωσης της θεραπείας σε εμφάνιση ψευδο-προόδου (pseudo-progression) 30-32 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ: 1. Silvani et al, Salvage chemotherapy with procarbazine and fotemustine combination in the treatment of temozolomide treated recurrent glioblastoma patients, J. Neurooncology 2008, 87:143-151, 2. R.O. Mirimanoff et al, Long-Term follow up of the EORTC/NCIC Phase III chemo-irradiation study with Temozolomide, 2008 PCNSM 4, Oral Presentation, http://www.imedex.com/announcements/313.asp, 3. Van den Bent et al, Impact of extent of resection on overall survival in newly-diagnosed glioblastoma after chemo-irradiation with temozolomide: further analysis of EORTC study 26981, Europ J. of Cancer Supplements Vol. 3, Issue 2, October 2005, P: 134 ECCO 13 Abstract Book, 4. Stupp R. et al, Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma, NEJM 2005, 352:987-996, 5. Taphoorn et al, Health-related quality of life in patients with glioblastoma: a randomized controlled trial, Lancet Oncol 2005; 6: 937-44, 6. Athanassiou et al, Randomized ph II Study of Temozolomide and Radiotherapy Compared with Radiotherapy Alone in Newly Diagnosed Glioblasoma Multiforme, JCO 2005, 10: 2372-2377, 7. Franceschi et al, Prolonged maintenance chemotherapy with Temozolomide (TMZ) after concomitant treatment in newly diagnosed GBM: safety profile, Eur.J.Cancer 2007 Vol5, No.4: 232 Abs No: P2518, 8. Hau et al, Safety and feasibility of long-term temozolomide treatment in patients with high-grade glioma, Neurology 2007;68;688-690, 9. Yung et al, A ph II study of temozolomide vs procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse, British J. of Cancer 2000, 83(5), 588-593, 10. Yung et al, Multicenter ph II Trial of Temozolomide in Patients with Anaplastic Astrocytoma of Anaplastic Oligoastrocytoma at First Relapse, JCO 1999, Vol 17, No 9: 2762-2771, 11. Wick et al, Efficacy and Tolerability of Temozolomide in an Alternating Weekly Regimen in Patients With Recurrent Glioma, JCO 2007, Vol 25 No 22: 3357-3361, 12. Buttolo et al, Alternative schedules of adjuvant temozolomide in glioblastoma mutliforme: A 6-year experience, JCO, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No 18S (June Supplement), 2006: 1511, 13. Brandes et al, Temozolomide 3 weeks on and 1 week off as first-line therapy for recurrent glioblastoma: ph II study from (GICNO), British J. of Cancer 2006, 95:1155-1160, 14. Tosoni et al, Temozolomide three weeks on and one week off as first line therapy for patients with recurrent or progressive low grade gliomas, Neurooncology 2008, DOI 10.1007/s11060-008-9600-y, 15. Jauch et al, Rechallenge with temozolomide at recurrence in high-grade gliomas: the Regensburg experience, Presented at: 43rd Annual Meeting of the ASCO; June 1-5, 2007; abs 2034, 16. Strik et al, JCO, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 2072, 17. Kong et al, A pilot Study of Metronomic Temozolomide Treatment in Patients with Recurrent Temozolomide-Refractory Glioblastoma, Oncol. Rep., 2006, Vol16, No5: 1117-1121, 18. Strick et al, Tegwodo: Development of a novel near-continuous dosedense temozolomide regimen for the treatment of recurrent brain tumors, JCO 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 13016), 19. Franceschi et al, Salvage Temozolomide for Prior Temozolomide Responders, 2005 American Cancer Society DOI 10.1002/cncr.21564, 20. Perry et al, Temozolomide Rechallenge in Recurrent Malignant Glioma by Using a Continuous Temozolomide Schedule: The rescue approach, 2008 American Cancer Society DOI 10.1002/cncr.23813, 21. Wick et al., Rechallenge with temozolomide in patients with recurrent gliomas, J Neurol. 2009 Feb 25, DOI 10.1007/s00415-009-5006-9, 22. Tolcher et al, Marked inactivation of O6- alkylguanine- DNA alkyltransferase activity with protracted temozolomide schedules, British J. of Cancer 2003, 88: 1004-1011, 23. Minniti et al, Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma in elderly patients, Neurooncology 2008, DOI 10.1007/s11060-008-9538-0, 24. Combs et al, Postoperative treatment of primary glioblastoma multiforme with radiation and concomitant temozolomide in elderly patients, Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys., 2008, Vol 70 No 4: 987-992, 25. Chinot et al, Ph II Study of Temozolomide without Radiotherapy in Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme in an Elderly Populations, 2004 Cancer May 15/Vol 100 No 10: 2208-2214, 26. Glantz et al, Temozolomide as an Alternative to Irradiation for Elderly Patients with Newly Diagnosed Malignant Gliomas, Cancer May 1, 2003/Vol 97 No 9: 2262-2266, 27. Brandes et al, A prospective Study on Glioblastoma in the Elderly, Cancer Feb 1, 2003/Vol 97 No 3: 657-662, 28. Sher et al, The added value of concurrently administered temozolomide vs adjuvant temozolomide alone in newly diagnosed glioblastoma, Neurooncology 2008, DOI 10.1007/s11060-008- 9530-8, 29. Lopez et al, Radiotherapy and concomitant Temozolomide, with or without adjuvant Temozolomide in the treatment of glioblastoma multiforme, Eur. J. Cancer, Vol. 5, No. 4: 232 ast P2517, 30. Brandes et al, MGMT Promoter Methylation Status Can Predict the Incidence and Outcome of Pseudoprogression After Concomitant Radiochemotherapy in Newly Diagnosed Glioblastoma Patients, JCO May 1 2008, Vol 26 No 13: 2192-2197, 31. Taal et al, The incidence of pseudo-progression in a cohort of malignant patients treated with chemo-radiation with temozolomide. JCO 25:18s, 2007 (suppl: abs 2009), 32. Jefferies et al, Interpretation of early imaging after concurrent radiotherapy and temozolomide for glioblastoma, Clin Oncol (R Coll Radiol) 19: S33, 2007, 33. Mason et al, Canadian recommendations for the treatment of glioblastoma multiforme, Current Oncology Vol 14, No 3: 110-117. 14/09-TEM-05/09 Αθήνα: Aγ. Δημητρίου 63, 174 56 Άλιμος, Τηλ.: 210 9897300 Θεσ/νίκη: Κιμ. Βόγα 24, 546 45, Τηλ.: 2310 863634, www.schering-plough.com
ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:15 PM Page 3...Gold Standard θεραπεία σε νεοδιαγνωσθέν GBM 1 Για την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος ανατρέξτε στην εσωτερική σελίδα του οπισθοφύλλου
ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:15 PM Page 4 Ασθενείς με Νεοδιαγνωσθέν Πολύμορφο Γλοιοβλάστωμα ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ RT (60 Gy) Φάση Συγχορήγησης RT (60 Gy)/TMZ 75 mg/m 2, d1-42, Συνεχής χορήγηση Διακοπή 4 εβδομάδων Συμπληρωματική Φάση Adjuvant TMZ 150-200 mg/m 2, d1-5, q28, 6x Στατιστικά σημαντική αύξηση επιβίωσης συγκριτικά με την ακτινοθεραπεία μόνον 4 Ολική Επιβίωση Επιβίωση ανά σκέλος θεραπείας Προσαρμογή από R.O. Mirimanoff et al. (2) Το όφελος επιβίωσης παραμένει ισχυρά σημαντικό σε μακροχρόνια παρακολούθηση 2 Μικρός αλλά σημαντικός αριθμός ασθενών παραμένει εν ζωή στα 4 έτη με την συνδυασμένη θεραπεία 2
ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:15 PM Page 10 Συνδυασμός Temodal και Ακτινοθεραπείας......Gold Standard σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν GBM 1 Το όφελος επιβίωσης παραμένει στατιστικά σημαντικό ανεξαρτήτως MGMT* Status ή RPA # Class (III, IV ή V) των ασθενών και παρατηρείται σε όλους τους τύπους χειρουργικής προσέγγισης 2,3 Επιβίωση ανά RPA class και σκέλος θεραπείας 2 RPA Διετής Επιβίωση Χαρακτηριστικά Class RT RT/ TMZ HR p III Ηλικία <50, PS=0-1 20.5% 40.5% 0.54 0.012 IV Ηλικία <50, PS=2 ή Ηλικία 50, MMSE+ 27 11.3% 29.1% 0.62 0.0001 με Ογκομειωτικό Χειρουργείο V Ηλικία 50, MMSE <27, και Βιοψία μόνον 6.3% 18.2% 0.69 0.014 Επιβίωση ανά έκφραση MGMT και σκέλος θεραπείας 2 Έκφραση Διετής Επιβίωση Κατάσταση Επαγωγέα MGMT RT RT/TMZ HR p - Μεθυλιωμένος 23.9% 48.9% 0.51 0.04 + Μη Μεθυλιωμένος 1.9% 14.8% 0.66 0.035 Επιβίωση ανά τύπο επέμβασης και σκέλος θεραπείας 3 Τύπος Χειρουργείου Διετής Επιβίωση Διάμεση Επιβίωση RT RT/TMZ RT RT/TMZ Ολική Εξαίρεση 14.5% 37.1% 14.2 μήνες 18.3 μήνες Υφολική Εξαίρεση 8.9% 23.2% 11.7 μήνες 13.5 μήνες Βιοψία 4.6% 10% 7.9 μήνες 9.4 μήνες *= Μεθυλοτρανσφεράση της Μεθυλογουανίνης #= Recursive Partitioning Analysis (EORTC/RTOG), επαναλαμβανόμενη διαχωριστική ανάλυση ασθενών βάση προγνωστικών παραγόντων 2 += Mini Mental State Examination
ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:15 PM Page 7 Ασφάλεια επιβεβαιωμένη από Ο συνδυασμός Temodal & Ακτινοθεραπείας Είναι εφικτός, ασφαλής και καλώς ανεκτός 4-85% των ασθενών ολοκλήρωσαν τη φάση συγχορήγησης ΤΜΖ/ΑΚΘ Έλαβαν >90% της σχεδιασμένης δόσης ΑΚΘ Έλαβαν >90% της σχεδιασμένης δόσης ΤΜΖ - 16% συνολική αιματολογική τοξικότητα (βαθμού 3/4) για όλη τη θεραπεία 7% ουδετεροπενία βαθμού 3/4 12% θρομβοκυττοπενία βαθμού 3/4 Δεν επηρεάζει την ποιότητα ζωής των ασθενών 5 Συνολικός δείκτης ποιότητας ζωής ανά σκέλος θεραπείας 5 Δεν επηρεάζει την ολοκλήρωση της Ακτινοθεραπείας 2-91% (σκέλος ΑΚΘ) vs 94% (σκέλος ΤΜΖ/ΑΚΘ)
ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:15 PM Page 14 πλήθος κλινικών μελετών 4,6-14,20 Α/Α Δημοσίευση n Βαθμός Κακοήθειας Γραμμή Θεραπείας Συνολική Αιματολογική Τοξικότητα Βαθμού 3/4 Ουδετεροπενία Θρομβοκυττοπενία Λεμφοπενία Λευκοπενία Βαθμού Βαθμού Βαθμού Βαθμού 3/4 3/4 3/4 3/4 1 Stupp et al, 287 IV RT/TMZ + 2005 4 Adjuvant TMZ 16 % 7 % 12 % NR 7 % 2 Athanassiou et al, 57 IV RT/TMZ+ <16 %* NR 5 % (RT) NR 4 % (RT) 2005 6 Adjuvant TMZ 5 %** (Adj) 2 %**(Adj) 3 Franceschi et al, 104 IV RT/TMZ + <12 %* 1 % (RT) 4 % (RT) 2007 7 Adjuvant TMZ 2 % (Adj) 5 % (Adj) NR NR 4 Hau et al, 128 III-IV RT/TMZ + 2007 8 Adjuvant TMZ <17 %* NR 10 % NR 7 % 5 Yung et al, 2000 9 112 IV Recurrence <13 %* 4 % 7 % NR 1 % 6 Yung et al, 1999 10 162 III Recurrence <11 %* 2 % 6 % NR 2 % 7 Wick et al, III & IV 2007 11 90 at 83 % Recurrence 14% # NR ## NR ## 12 % #,+ NR 8 Buttolo et al, IV Adjuvant 2006 12 35 at 92 % (RT=54 %) 29 % 14 % 17 % NR 11 % 9 Brandes et al, 2006 13 33 IV Recurrence NR 12 % 3 % 24 % ++ NR 10 Tosoni et al, 2008 14 30 II First Line NR 7 % 3 % 20 % NR 11 Perry et al, 2008 20 49 III-IV Rechallenge 10 %* 0 % 0 % 10 % NR 12 Buttolo et al, IV Adjuvant 2006 12 34 at 92 % (RT=62 %) 6% 3% 3% NR NR NR= Not reported (Τοξικότητα μη διαθέσιμη /καταγεγραμμένη στη συγκεκριμένη δημοσίευση) *= εκφρασμένο ως άθροισμα των ανεξάρτητα καταγεγραμμένων αιματολογικών τοξικοτήτων. Μη διαθέσιμο/καταγεγραμμένο ως αυτόνομο ποσοστό **=τοξικότητα μη διαθέσιμη/καταγεγραμμένη ως % ασθενών αλλά ως % των χορηγηθέντων κύκλων, Βαθμού 4 μη παρατηρημένη #=αναφορά μόνο σε Βαθμού 4 τοξικότητα. Βαθμού 3 τοξικότητα μη διαθέσιμη/καταγεγραμμένη ως % των ασθενών ##=τοξικότητα μη διαθέσιμη/καταγεγραμμένη ως % ασθενών αλλά ως % των χορηγηθέντων κύκλων τεμοζολομίδης (Βαθμού 3/4 οξεία θρομβοκυττοπενία = 10.4%, Βαθμού 3/4 οξεία ουδετεροπενία = 1.2%, Βαθμού 3/4 οξεία λεμφοπενία=1.8% σε 906 κύκλους) += Καταγεγραμμένη ως μη αθροιστική τοξικότητα (non cumulative toxicity) ++= Καταγεγραμμένη ως αθροιστική τοξικότητα (cumulative toxicity)
ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:15 PM Page 11 Δραστικότητα επιβεβαιωμένη και στην ε H Τεμοζολομίδη μπορεί να μειώσει σημαντικά την δραστικότητα του επανορθωτικού ενζύμου MGMT ενισχύοντας την αντικαρκινική της δράση 22 Χρονική εξέλιξη συγκέντρωσης MGMT υπό θεραπεία με Temodal 22
ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:15 PM Page 12 επαναχορήγηση (Temodal Rechallenge) 15-21 Η επαναχορήγηση (Temodal Rechallenge) έχει καλά ποσοστά ανταπόκρισης σε ασθενείς που έχουν υποτροπιάσει υπό ή μετά το πέρας της αρχικής θεραπείας με Temodal 15 Α/Α Δημοσίευση n Βαθμός Κακοήθειας Γραμμή Χορήγησης PFS 6 μηνών DC RR 1 Jauch et al, 23 IV 2007 15 22 III Recurrence under or after RT/TMZ + Adj TMZ 41% NR 65% 43% NR 68% 2 Wick et al, 25 III 2008 21 47 IV Recurrence under or after Adj TMZ 48% 68% 32% 28% 69% 10% 3 Strict et al, III (15%) Recurrence under or after 55% 13 2007 16 IV (85%) RT/TMZ + Adj TMZ 44% for GBM 62% 31% 4 Strick et al, 2008 18 18 IV TMZ refractory (any) 39% 61% 22% 5 Kong et al, 2006 17 12 IV ΤΜΖ refractory (any) 50%* 58% 17% 6 Recurrence under or 14 III Perry et al, after Adj TMZ 2008 20 Recurrence under or 35 IV after RT/TMZ + Adj TMZ 42% 57% 14% 17-57 % 47%-78% 14% 7 Franceschi et al, 2005 19 14 III-IV (at 86%) TMZ refractory (any) 36% 43% 28% DC=Disease Control [DC=(CR+PR+SD)] RR= Response Rate [RR =(CR+PR)] NR =Not Recorded (μη καταγεγραμμένο) *= Η μελέτη αναφέρει διάμεσο PFS 6.0 μήνες
ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:15 PM Page 13 Aποτελεσματικότητα και σε ηλικιωμένους ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα 23-27 Δημοσίευση n Ηλικία KPS Τύπος Γραμμή Σχήμα Διάμεσο PFS Διάμεσο OS HTX Χειρουργείου Χορήγησης Θεραπείας (PFS 6 μηνών) (OS 1 έτους) G3/4 75 mg/m 2, Minniti et al, d1-42 (RT) GTR=22% RT(60Gy)/TMZ 32 70 70 + 2008 23 STR=78% + Adjuvant TMZ 150-200 mg/m 2, d1-5, q28 7 months 11 months (56%) (37%) 28% 70 GTR=27% RT(60Gy)/TMZ 50-75 mg/m 2, Combs et al, 43 65 at 60% STR=40% (+ Adjuvant TMZ d1-42 (RT) 2008 24 <70 BPS=33% in 12%) (Adjuvant TMZ:NR) at 40% 4 months 11 months (41%) (48%) 9% GTR=3% Chinot et al, 32 >70 60 STR=19% First Line (No RT) 2004 25 BPS=78% 150-200mg/m 2, 5 months 6 months d1-5, q28, until PD (44%) (25%) 15% Glantz et al, 150-200 mg/m 2, 6 months 32 70 50 GTR=16% First Line (No RT) NR 2003 26 d1-5, q28 (12%) 16%* Brandes et al, 23 65 60 GTR=43% RT(59Gy) 150 mg/m 2, 11 months 15 months 2003 27 STR=57% +Adjuvant TMZ d1-5, q28 (87%) (73%) 9% KPS= Karnofsky Performance Status, PFS=Ελεύθερη Υποτροπής Επιβίωση, OS=Συνολική Επιβίωση, HTX G3/4=Αιματολογική Τοξικότητα Βαθμού 3/4 GTR=Ολική Εξαίρεση, STR=Υφολική Εξαίρεση, BPS=Βιοψία, NR=Δεν Αναφέρεται *=εκφρασμένο ως άθροισμα των ανεξάρτητα καταγεγραμμένων αιματολογικών τοξικοτήτων. Μη διαθέσιμο/καταγεγραμμένο ως αυτόνομο ποσοστό Ο συνδυασμός Ακτινοθεραπείας & Temodal είναι εφικτός σε ηλικιωμένους ασθενείς με καλούς προγνωστικούς δείκτες 23
ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:15 PM Page 8 Δραστικότητα προερχόμενη από το σύνολο του συνδυασμού (ταυτόχρονη και επικουρική φάση Temodal ) 28-29 Ανώτερη από την επικουρική φάση μόνον 28 Ασθενείς με GBM n=43 RT (60 Gy) only RT (60 Gy)/TMZ 75 mg/m 2, d1-42 Συνεχής χορήγηση Adjuvant TMZ* Adjuvant TMZ* *150-200 mg/m 2, d1-5, q28, 6x Καμπύλη Kaplan Meier ανά σκέλος θεραπείας 28 Διάμεσο OS 25.5 μήνες (Group 1) 15.6 μήνες (Group 2) Ανώτερη από την συγχορήγηση με ΑΚΘ μόνον 29 RT (60 Gy)/TMZ Ασθενείς με GBM n=39 75 mg/m 2, d1-42 Συνεχής χορήγηση RT (60 Gy)/TMZ Adjuvant TMZ* *150-200mg/m 2, d1-5, q28, 6x Διάμεση επιβίωση (εύρος) ανά σκέλος θεραπείας 29 RT/ TMZ 6 μήνες (5-7) RT/ TMZ & Adjuvant TMZ 14 μήνες (6-22) p= 0.01 Πολυπαραγοντική ανάλυση (Cox regression models) έδειξε ότι η επικουρική χρήση Τεμοζολομίδης και η συμμόρφωση στη θεραπεία 75% ήταν οι μόνοι, στατιστικώς σημαντικοί, ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες
ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:15 PM Page 9 Δυνατότητα ολοκλήρωσης της θεραπείας σε Ασθενείς με ψευδο-πρόοδο (pseudo-progression) εμφανίζουν υψηλότερα ποσοστά μεθυλίωσης του επαγωγέα του MGMT και μεγαλύτερη επιβίωση με τη συνέχιση της θεραπείας με Temodal 30 Ολική επιβίωση 30 pspd epd nopd Κατηγορία ασθενών OS (μήνες) Meth. MGMT Ασθενείς με ψευδοπρόοδο νόσου: Απεικονιστική ένδειξη αύξησης όγκου στο 1 ο MRI και σταθεροποίησης ή μείωσης όγκου στο 2 ο MRI 38* 66%* Ασθενείς με πρώιμη πρόοδο νόσου: Απεικονιστική ένδειξη αύξησης όγκου στο 1 ο MRI και περαιτέρω αύξησης όγκου στο 2 ο MRI 10.2 11% Ασθενείς χωρίς πρόοδο νόσου: Απεικονιστική ένδειξη ανταπόκρισης στο 1 ο MRI. Δεν έγινε αξιολόγηση 2 ου MRI όπως στις ανωτέρω κατηγορίες 20.2 25% * p<0.05 (pspd vs epd) Χρονική Απεικόνιση: 1 ο MRI: 1 μήνα μετά την ολοκλήρωση της φάσης ταυτόχρονης χορήγησης Τemodal με RT 2 ο MRI: 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της φάσης ταυτόχρονης χορήγησης Τemodal με RT και υπό συνέχιση θεραπείας με Τemodal
ENTYPO_TEMODAL_12-5-09:Layout 1 5/28/09 12:16 PM Page 1 εμφάνιση ψευδο-προόδου (pseudo-progression) 30-33 Ψευδο-πρόοδος της νόσου (therapy induced necrosis) μπορεί να εμφανιστεί σε 20-31% των ασθενών με GBM μετά τη συγχορήγηση Temodal & ΑΚΘ 30,31,32 Canadian recommendations for the treatment of glioblastoma multiforme 33 Για ασθενείς με σταθερά κλινικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης Ακτινοθεραπείας και Τεμοζολομίδης, συστήνεται ολοκλήρωση 3 κύκλων επικουρικής θεραπείας προτού ληφθεί απόφαση για συνέχιση της θεραπείας, επειδή η ψευδο- πρόοδος είναι ένα κοινό φαινόμενο κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου