Κύηση και ΙΦΝΕ Ε. Ζαμπέλη Γαστρεντερολόγος
Περίγραμμα εισήγησης Γονιμότητα Επίδραση της κύησης στην νόσο Επίδραση της νόσου στην κύηση Οι επιπτώσεις στους απογόνους Αντιμετώπιση της νόσου στην κύηση Τα φάρμακα Το χειρουργείο Φυσιολογικός τοκετός ή καισαρική; Θηλασμός
Οι ασθενείς με ΙΦΝΕ κάνουν λιγότερα παιδιά {voluntary childnessness} Taviernier, APT 2013 Selinger, JCC 2016
Η γονιμότητα δεν είναι μειωμένη σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (εφόσον η νόσος είναι σε ύφεση) Baird, Gastroenterology 1990 Khosla, Gut 1984
Ενεργότητα νόσου: Η Crohn μπορεί να επηρεάζει μέσω φλεγμονής των σαλπίγγων, δυσπαρεύνιας, συμφύσεων Φάρμακα: Η σουλφασαλαζίνη προκαλεί αναστρέψιμη ολιγοσπερμία Δεν επηρεάζουν την γονιμότητα στις γυναίκες Γονιμότητα Χειρουργείο: Στους άνδρες με pouch στυτική δυσλειτουργία Στις γυναίκες αύξηση κινδύνου υπογονιμότητας Χ 2-3
Η επίδραση της κύησης στην νόσο
Αν η νόσος είναι ενεργός κατά την σύλληψη πιθανώς θα παραμείνει ενεργός Μέσος κίνδυνος για μητέρα/έμβρυο Αυξημένος κίνδυνος για μητέρα/έμβρυο Κύηση σε περίοδο ύφεσης Κύηση σε περίοδο έξαρσης 1/3 θα κάνει έξαρση 2/3 θα παραμείνουν σε έξαρση 2/3 επιδείνωση 60% εμβρυικός Επεισόδιο βαριάς έξαρσης θάνατος Reddy, AJG 2008 Bortoli, JGH 2007
Η ευεργετική επίδραση της κύησης στην πορεία της νόσου; Αρνητική σχέση αριθμού κυήσεων και χειρουργείων Nwokolo, Gut 1994 Cornish, Gut 2007
Η ευεργετική επίδραση της κύησης στην πορεία της νόσου; Οι μητέρες με ΝC (και ΕΚ) έχουν λιγότερες εξάρσεις κατά την 3ετία μετά την κύηση (συμπαράγοντες;) Βελτίωση της ποιότητας ζωής κατά την διάρκεια της κύησης για 50% των ασθενών Επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα; Castiglione, Ital J Gastroenterol 1996 Piccinni, J Neuroimmunol 2000 Ananthakrishnan, J Dig Dis 2012
Η δυσμενής επίδραση της κύησης στην νόσο; Οι ασθενείς με ΕΚ ίσως έχουν αυξημένο κίνδυνο έξαρσης μετά τον τοκετό Pedersen, APT 2013
Οι επιπτώσεις και οι κίνδυνοι για τους απογόνους Κληρονομικότητα Έκβαση της κύησης Επίδραση των φαρμάκων στην ανάπτυξη και σε άλλες παραμέτρους
Η κληρονομικότητα Υπάρχει σαφώς γενετική συνιστώσα στην παθογένεια της νόσου (ιδίως για την Crohn) και τα παιδιά ασθενών διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο νόσησης Ο κίνδυνος να έχει νόσο το παιδί μίας μητέρας με NC είναι 2-13 φορές υψηλότερος σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό 2-3% για ένα παιδί με αδελφό με νόσο Crohn και 0.5-1% αν πρόκειται για ΕΚ Orholm, N Engl J Med 1991 Shivananda, Gut 1996 Η ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΝΑ ΜΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΕΙ ΙΦΝΕ ΕΝΑ ΠΑΙΔΙ ΤΟΥ ΟΠΟΙΟΥ ΕΝΑΣ ΓΟΝΕΑΣ ΠΑΣΧΕΙ ΕΙΝΑΙ >90% (>60% όταν 2 γονείς είναι πάσχοντες) Bennett, Gastro 1991 Laharie, Gastro 2001
Ελάχιστα αυξημένος κίνδυνος δυσμενούς εξέλιξης της κύησης σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό Προωρότητα (<37 εβδ) Χαμηλό βάρος (<2500kg) Λιποβαρή νεογνά (small for gestational age) Σοβαρότερες επιπλοκές ή/και γενετικές ανωμαλίες δεν είναι συχνότερες (σε τελειόμηνα νεογνά) Αμφιλεγόμενα δεδομένα ως προς τον κίνδυνο αποβολής στο 1 ο τρίμηνο και ως προς τον κίνδυνο επιπλοκών όπως η προ-εκλαμψία Η κυριότερη προγνωστική παράμετρος είναι η ενεργότητα (αλλά και το οικογενειακό ιστορικό, η θέση προσβολής, το προηγηθέν χειρουργείο) Lin, AJG 2010 Mahadevan, Gastro 2007 Naganunma, JCC 2011 Stephansson, CGH 2010 Molnar, SJG 2010
Τα φάρμακα και το νεογνό Η ενδομήτρια έκθεση είναι χαμηλού κινδύνου (με εξαίρεση την μεθοτρεξάτη και την θαλιδομίδη) Δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων εφόσον εκτεθεί το έμβρυο σε θειοπουρίνες Για τους αντί-tnf ο κίνδυνος είναι αμφιλεγόμενος (ανάπτυξη ανοσολογικού συστήματος, λοιμώξεις, εμβολιασμοί) Επειδή ανιχνεύονται στο νεογνό κρίνεται σκόπιμη η αποφυγή ζώντων εμβολίων κατά το πρώτο 6 μηνο και η διακοπή της χορήγησης στην μητέρα >24 η εβδομάδα Schnitzler, Inflamm Bowel Dis 2011 Bortlik, SJG 2013 Mahadevan, Gastro 2008 Kane, AJG 2009
Τα φάρμακα και το νεογνό Η αναιμία του νεογνού μετά την έκθεση σε θειοπουρίνες Η κύηση επηρεάζει τον μεταβολισμό των θειοπουρινών στην μητέρα Αύξηση της μετατροπής προς 6-MMP χωρίς ανάλογη τοξικότητα Δεν διαπιστώθηκαν γενετικές ανωμαλίες 60% των νεογνών είχαν αναιμία Ενδεχομένως να πρέπει να ελέγχονται τα νεογνά Jharap, Gut 2014
Η αντιμετώπιση της νόσου κατά την διάρκεια της κύησης
Βασικός στόχος η αποφυγή της έξαρσης η οποία συνδέεται με δυσμενή έκβαση και πρέπει να αντιμετωπίζεται εντατικά Korelitz, Gastroenterol Clin North Am 1998 Broms, CGH 2012
Φάρμακα και κύηση
Αμινοσαλικυλικά (Β) Μακρά εμπειρία με σουλφασαλαζίνη Λήψη φυλικού σε υψηλότερες δόσεις (2mg) Ίσως η μορφή που περιέχει διβουτυλο-φθαλικό περίβλημα (Asacol) να πρέπει να αντικαθίσταται (σε ζώα γενετικές ανωμαλίες, στον άνθρωπο πρόωρη ήβη) {κατηγορία C} Δόσεις 5-ASA <3 gr Αυξημένος κίνδυνος προωρότητας και χαμηλού βάρους γέννησης (ανάλογο της δόσης) Diav-Citrin, Gastroenterology 1998 Αυξημένος κίνδυνος θνησιγενών εμβρύων και προωρότητας σε επιδημιολογική μελέτη, όπου όμως δεν μπορεί να διευκρινιστεί αν η έκβαση σχετιζόταν με τα φάρμακα ή με την ενεργότητα Norgard, Gut 2003 Hernandez-Diaz, Reprod Toxicol 2013 Singh, Gastro 2013
Κορτικοστεροειδή (C) Η χορήγησή τους θεωρείται ασφαλής Πρεδνιζόνη και πρεδνιζολόνη μεταβολίζονται ταχέως από το ένζυμο του πλακούντα 11- υδροξυγενάση (χαμηλοί τίτλοι στο έμβρυο) Ο κίνδυνος για το έμβρυο είναι πολύ μικρός όταν χορηγούνται στο 1 ο τρίμηνο Προωρότητα, χαμηλό βάρος, λαγώχειλο, αποβολή, επινεφριδιακή ανεπάρκεια Σε άλλες ομάδες ασθενών συνδέονται με διαβήτη, υπέρταση, εκλαμψία Για τη βουδεσονίδη: λίγα δεδομένα Mahadevan, Gut 2006 Dubinsky, Inflamm Bowel Dis 2008 Gur, Reprod Toxicol 2004 Hviid, CMAJ 2011
Θειοπουρίνες (D)
76 κυήσεις, 69 ασθενείς Συνολικά υψηλότερος κίνδυνος δυσμενούς έκβασης Όταν ελήφθη υπόψη η υποκείμενη νόσος τα ποσοστά ήταν: RR για προωρότητα 1.1 (αυτόματη), 4.0 (προκλητή) RR για χαμηλό βάρος 1.7 RR για γενετικές ανωμαλίες 1.1
Systematic review and meta-analysis on the effects of thiopurines on birth outcomes from female and male patients with inflammatory bowel disease. Akbari et al, Inflamm Bowel Dis 2013 Για τις γυναίκες η χρήση θειοπουρινών σχετίστηκε μόνο με προωρότητα (όχι με χαμηλό βάρος ούτε με γενετικές ανωμαλίες) Για τους άνδρες που είχαν εκτεθεί σε θειοπουρίνες κατά την σύλληψη δεν ανεδείχθη συσχέτιση με γενετικές ανωμαλίες
Κυκλοσπορίνη / Τακρόλιμους (C) Λίγα δεδομένα Τα περισσότερα από πληθυσμό μεταμοσχευμένων Μετά-ανάλυση με 410 εγκύους δεν διαπίστωσε γενετικές ανωμαλίες Προωρότητα και χαμηλό βάρος μπορεί να σχετίζονται με την ενεργότητα της νόσου Jain, Transplantation 2003 Branche, Inflamm Bowel Dis 2009 Bar-Oz, Transplantation 2001
Αντιβιοτικά (B,C) Μετρονιδαζόλη (Β): χορηγούμενη μετά το 1 ο τρίμηνο σχετίστηκε με εκδήλωση λαγόχειλου Diav-Citrin O et al, Teratology 2001 Κινολόνες (C): σκόπιμο να αποφεύγονται κατά την διάρκεια του 1 ο τριμήνου (αρθροπάθειες;) Larsen H et al, Int J Antimicrob Agents 2001
Αντί- TNF παράγοντες (B) Διέρχονται το πλακούντα Η υψηλότερη συγκέντρωση αντισωμάτων στο έμβρυο κατά το 3 ο τρίμηνο και διατήρηση 6 μήνες μετά Ζητήματα σχετικά με λοιμώξεις και εμβολιασμούς Σύσταση να αποφεύγονται στο 3 ο τρίμηνο Περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την έναρξή τους στην κύηση Schnitzler, Inflamm Bowel Dis 2011 Aratari, JCC 2011
Anti-Tumour Necrosis Factor α Therapies and Inflammatory Bowel Disease Pregnancy Outcomes: A Meta-analysis. Shihab, JCC 2016 Ασθενείς με ΙΦΝΕ που έλαβαν αντί-tnf κατά την διάρκεια της κύησης δεν είχαν αυξημένο κίνδυνο για: Δυσμενή έκβαση Γενετικές ανωμαλίες Προωρότητα Χαμηλό βάρος
Η ασφάλεια των αντί-tnf στην κύηση Μελέτη PIANO Mahadevan, Gastro 2012 Προοπτική μελέτη 797 κυήσεις Ασθενείς υπό μονοθεραπεία ή συνδυασμένη θεραπεία με αντί-tnf (IFX, ADA, CERTO) Δεν διαπιστώθηκαν διαφορές ως προς γενετικές ανωμαλίες ή άλλη δυσμενή έκβαση Υψηλότερο ποσοστό λοιμώξεων κατά το 1 ο έτος σε νεογνά ασθενών υπό συνδυασμένη θεραπεία
Άλλα φάρμακα Διφωσφονικά (C): καλύτερα να αποφεύγονται, μακρός χρόνος ημιζωής Αντιεμετικά (Β): μετοκλοπραμίδη, ονδασετρόνη Παυσίπονα (C, D): αποφυγή ΜΣΑΦ, ασπιρίνης, κωδεΐνη ασφαλής Αντιδιαρροϊκά (Β): χολεστυραμίνη {λοπεραμίδη και διφενοξυλάτη ίσως σκόπιμο να αποφεύγονται Αντιεκκριτικά (Β, C): αντιόξινα, Η2 αναστολείς και σουκραλφάτη ασφαλή, PPIs ασφαλή με βάση πρόσφατη μετά-ανάλυση Gill SK et al, Am J Gastroenterol 2009
Το χειρουργείο στην κύηση Οι συνήθεις ενδείξεις: απόφραξη, διάτρηση, αιμορραγία, απόστημα, ανθεκτική νόσος Στομία προτιμότερη της αναστόμωσης Γενικά οι επιπτώσεις της ενεργού ασθένειας είναι σοβαρότερες των επιπτώσεων ενός αναγκαίου χειρουργείου (case reports) Κίνδυνος αποβολής στο 1 ο τρίμηνο και προωρότητας στο 3 ο Visser, Dig Surg 2001
Η επιλογή ανάμεσα στον φυσιολογικό τοκετό και την καισαρική καθορίζεται από τις γυναικολογικές ενδείξεις Η ενεργός περιπρωκτική νόσος και η νόσος του ορθού αποτελούν ενδείξεις για καισαρική Ο κίνδυνος της ακράτειας (αμφιλεγόμενα δεδομένα) Ο κίνδυνος του τραύματος αν υπάρχει περιπρωκτική νόσος (ανεξάρτητα από την νόσο Crohn) Η παρουσία νέο-ληκύθου (ακράτεια) και η ειλεοορθική (υποτροπή;) αναστόμωση αποτελούν σχετικές ενδείξεις για καισαρική Η ύπαρξη στομίας δεν αποτελεί αντένδειξη για φυσιολογικό τοκετό αλλά ο ουδός για επιλογή της καισαρικής πρέπει να είναι χαμηλός Ilnyckyji, AJG 1999 Brandt, AJG 1995 Norton, JCC 2012 Hatch, Dis Colon Rectum 2014
Θηλασμός
Θηλασμός και ΙΦΝΕ Ο θηλασμός δεν επηρεάζει την ενεργότητα της νόσου Η πλειοψηφία δεν θηλάζει Σε μία μελέτη ο αυξημένος κίνδυνος έξαρσης μετά την κύηση συνδέθηκε με τον θηλασμό αλλά μάλλον αποδίδεται στη διακοπή της θεραπείας Kane S et al, Am J Gastroenterol. 2005 Προστατευτικός ρόλος του θηλασμού; Υπόθεση ότι ο θηλασμός σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο ανάπτυξης ΙΦΝΕ (μετά-ανάλυση, μητέρες χωρίς ΙΦΝΕ) Klement E et al, Am J Clin Nutr. 2004 Ευνοϊκή επίδραση στην ανάπτυξη της χλωρίδας;
Ασθενή δεδομένα Προβληματισμοί Δυσχερής η διενέργεια καλής ποιότητας προοπτικών μελετών Εξατομίκευση Ενημέρωση των ασθενών (και των γυναικολόγων) Συνεργασία ειδικοτήτων Η βασική παραίνεση είναι : ΣΥΛΛΗΨΗ ΣΕ ΥΦΕΣΗ Τα φάρμακα είναι γενικά ασφαλή Μακροχρόνια επίπτωση; Τα νέα φάρμακα;
Back up
Γονιμότητα (1) Η γονιμότητα ασθενών σε ύφεση είναι συγκρίσιμη με εκείνη της αντίστοιχης ηλικιακής ομάδας του γενικού πληθυσμού (στειρότητα 5-14%) Baird DD et al, Gastroenterology 1990 Khosla R et al, Gut 1984 Η ενεργός νόσος μειώνει τη γονιμότητα με διάφορους μηχανισμούς (χειρουργείο στην πύελο, περιπρωκτική νόσος, σαλπιγγίτιδα) Hudson M et al, Int J Gynaecol Obstet 1997
Γονιμότητα (2) 25% των ασθενών κυοφορούν μετά τη διάγνωση Οι ασθενείς με ΙΦΝΕ έχουν γενικά λιγότερα παιδιά σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, αλλά αυτό φαίνεται να σχετίζεται με την επιλογή της μη τεκνοποίησης (φόβος κληρονομικότητας, γενετικών ανωμαλιών, φάρμακα) Mountifield R et al, Inflamm Bowel Dis. 2009
Μελέτη (αναδρομική) Baiocco, J Clin Gastroenterol. 1984 Συμπέρασμα Υψηλότερη συχνότητα επιπλοκών που φαίνεται να σχετίζεται με την ενεργότητα Fonager, Am J Gastroenterol. 1998 Υψηλή συχνότητα λιποβαρών εμβρύων Dominitz, Am J Gastroenterol. 2002 Γυναίκες με NC: υψηλότερη συχνότητα προωρότητας, λιποβαρών και χαμηλού βάρους νεογνά (γενετικές ανωμαλίες για UC) Mahadevan, Gastroenterology2007 Ασθενείς με ΙΦΝΕ υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητης έκβασης χωρίς αυτό να σχετίζεται με την ενεργότητα ή τα φάρμακα (σχόλιο: ήπια νόσος) Norgard, Am J Gastroenterol. 2007 Αυξημένο ποσοστό προωρότητας σχετίζεται με την ενεργότητα (και με τα φάρμακα )
Gut 2006;55;1198-1206
Παρά το ότι οι θειοπουρίνες είναι φάρμακα κατηγορίας D θεωρούνται καλώς ανεκτά και ασφαλή στην κύηση ECCO guidelines 2006
Η φαρμακευτική θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται στην κύηση, καθώς ο κίνδυνος της έξαρσης είναι μεγαλύτερος από τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων ECCO 2009, Hamburg
Φάρμακα και θηλασμός