ΑΙΦΝΙΔΙΟΣ ΚΑΡΔΙΑΚΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΖΩΡΤΖ ΔΑΔΟΥΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ

ΑΙΦΝΙΔΙΟΣ ΚΑΡΔΙΑΚΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΖΩΡΤΖ ΔΑΔΟΥΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ. ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ 2Η ΔΙΗΜΕΡΙΔΑ Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ Α.Π.Θ. ΝΑΟΥΣΑ 2014

Ο ορισµός του ΑΚΘ παραµένει αµφιλεγόµενος. Συχνά αρκετοί τέτοιοι θάνατοι συµβαίνουν χωρίς παρουσία µάρτυρα (unwitnessed) και χωρίς παρακολούθηση του καρδιακού ρυθµού, οπότε η παραδοχή του υποκείµενου αρρυθµιoλογικού αιτίου είναι θεωρητική. Παρ όλα αυτά υπολογίζεται ότι 300.000-400.000 ΑΚΘ συµβαίνουν ετησίως στις ΗΠΑ και οι περισσότεροι θάνατοι οφείλονται σε εκφύλιση µιας µονόµορφης VT σε VF.

Magnitude of SCD in the US Stroke1 Lung Cancer2 Breast Cancer2 AIDS3 163,00 0 152,20 0 40,00 18,00 0 0 SCD claims more lives each year than these other causes of mortality 335,00 0 SCD3 1 American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2005 Update. 2 Jemel A. CA Cancer J Clin. 2003;53:5-26. 3 U.S. HIV & AIDS Statistic Summary. Avert.org.

Magnitude of SCD in Europe Stroke1 Lung Cancer2 274,80 0 231,50 0 SCD claims more lives each year than these other causes of mortality 458,00 0 SCD3 Bowel Cancer2 Breast Cancer2 138,40 0 91,00 0 1 World Health Organization (WHO). WHO Burden of Disease and Injury (Dataset-2002). World Health Organization. 2 International Agency for Research on Cancer, Globocan 2000. Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide.2001. 3 Priori S et al. Task Force on Sudden Cardiac Death, European Society of Cardiology, Summary of recommendations. Europace (2006) 4, 3-18.

CHF Magnitude in the US 5 million have CHF1 550,000 new cases annually1 HF most common cardiovascular discharge in elderly patients2 25% probability of dying over 2.5 years3 50% of these deaths occur suddenly 1 American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2005 Update. 2 NHLBI, CHF Data Fact Sheet, September 1996. 3 Sweeney MO. PACE. 2001;24:871-888.

CHF Magnitude in Europe 10 million have CHF1 500,000 new cases annually1 1 million heart failure hospitalisations reported annually2 Each hospitalisation stay is on average 10 days3 1 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J. 2001;22:1527. 2 Gheorghiade M, et al., Acute heart failure syndromes: current state and framework for future research. Circulation. 2005;112:3958-3968. 3 Calvert MJ, et al., Cost-effectiveness of cardiac resynchronization therapy: results from the CARE-HF trial. Eur Heart J. December 2005;26(24):2681-2688.

In people diagnosed with CHF, sudden cardiac death occurs at 6-9 times the rate of the general population. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2005 Update.

CHF Patients Survival Results1 P 10 r 0 90 o b 80 a b 70 i 60 l i 50 t 40 y o 30 f S u r v i v a l ( % ) 20 10 0 Women (N = 230) Men (N = 237) 80% of men and 70% of women who have CHF will die within 8 years.2 0 2 4 6 8 10 Time After CHF Diagnosis (Years) 1 Framingham Heart Study (1948-1988) in Atlas of Heart Diseases. 2 American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2005 Update.

Παρά τις προόδους στην θεραπεία της ΚΑ κατά την διάρκεια των τελευταίων 20 ετών, η νοσηρότητα και η θνησιµότητα παραµένουν υψηλές και η τετραετής επιβίωση είναι µικρότερη του 50%, µε βάση τις µελέτες. Οι κοιλιακές αρρυθµίες (περιλαµβάνοντας NSVT) έχουν τεκµηριωθεί σε ποσοστό έως 85% των ασθενών µε σοβαρή συµφορητική ΚΑ.

Ο εµφυτεύσιµος απινιδωτής (ICD) είναι ιδιαίτερα αποτελεσµατικός στον τερµατισµό απειλητικής για την ζωή κοιλιακής ταχυαρρυθµίας και σε επιλεγµένους ασθενείς υψηλού κινδύνου η θεραπεία µε ICD έχει αποδειχθεί ως οικονοµικά αποτελεσµατική µέθοδος για την µείωση της θνησιµότητας.

Επί του παρόντος, 1-2% του πληθυσµού έχει ΚΑ και οι αριθµοί συνεχίζουν να αυξάνονται, αλλά ο απινιδωτής παραµένει ακριβός. Εποµένως, η πρόκληση έγκειται στην αναγνώριση των ασθενών µε ΚΑ που διατρέχουν σηµαντικό κίνδυνο για αρρυθµίες και οι οποίοι θα επωφεληθούν από ICD, εκτός από τις άλλες αντιαρρυθµικές στρατηγικές.

Διαστρωµάτωση του κινδύνου ΑΚΘ (I) 1. Η αιτιολογία της ΚΑ α) Οι ασθενείς µε ΚΑ ισχαιµικής αιτιολογίας γενικά θεωρούνται άτοµα υψηλού κινδύνου για ΑΚΘ και υπήρξαν το επίκεντρο πολλών µεγάλων τυχαιοποιηµένων ελεγχόµενων µελετών για πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη ΑΚΘ. Στην µελέτη MADITT II ασθενείς µε χαµηλό (LVEF) και προηγούµενο έµφραγµα του µυοκαρδίου, η θνησιµότητα κάθε αιτιολογίας ήταν περίπου 10% ετησίως. Ενώ στην µελέτη EPHESUS σε ασθενείς µε συµπτωµατική καρδιακή ανεπάρκεια και LVEF <40% η θνησιµότητα σε ένα έτος στο σκέλος του εικονικού φαρµάκου ήταν 13,6% παρά την χορήγηση της βέλτιστης θεραπευτικής αγωγής και η συχνότητα ΑΚΘ στο πρώτο έτος ήταν 5% που αυξήθηκε σε σχεδόν 8% σε δύο χρόνια.

Relationship of SCD and Left Ventricular Dysfunction Reduced left ventricular ejection fraction (LVEF) remains the single most important risk factor for overall mortality and sudden cardiac death1 Increased risk is measurable at ejection fractions above 30%, but an ejection fraction 30% is the single most powerful independent predictor for SCD2 1 Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2001;22:1374-1450. 2 Myerburg RJ, In Braunwald E, Zipes DP, Libby P, Heart Disease, A textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, Co. 2001: 895.

Risk of Sudden Death: Data from GISSI-2 Trial S u r v i v a l 1.0 0 0.9 8 0.9 6 0.9 4 0.9 2 0.9 0 0.8 8 0.8 6 A 0 3 0 6 0 Patients without LV Dysfunction (LVEF > 35%) 9 0 Day s 12 0 p log-rank 0.002 15 0 18 0 S u r v i v a l 1.0 0 0.9 8 0.9 6 0.9 4 0.9 2 0.9 0 0.8 8 0.8 6 B 0 3 0 6 0 Patients with LV Dysfunction (LVEF < 35%) 9 0 Day s p log-rank 0.0001 12 0 15 0 18 0 No PVBs 1-10 PVBs/h > 10 PVBs/h Maggioni AP. Circulation. 1993;87:312-322.

LVEF and SCD Incidence 7.5% % S C D V i c ti m s 5.1% 2.8% 1.4% LVEF Gorgels PMA. European Heart Journal. 2003;24:1204-1209.

Type of Death and LVEF 23.1% 17.5% % D e a t h 10.6% 9.4% 7.7% 6.3% 6.8% 3.2% 2.2% LVEF # Patients 193 881 1432 Yap. Heart. 2000;83:85.

SCD Rates in CHF Patients with LV Dysfunction C o n t r o l G r o u p M o r t a li t y % 45 months 13 months 41.4 months 27 months 12 months 16 months 6 months Total mortality ~15-40%; SCD accounts for ~50% of the total deaths. CHF-STAT: Singh SN. N Engl J Med.1995;333:77-82. GESICA: Doval, HC. Lancet. 1994;344:493-498. SOLVD: Cooper H. Circulation. 1999;100:1311-1315. V-HEFT I: Goldman S. Circulation. 1993;87(6 Suppl):VI24-31. MERIT-HF Investigators. Lancet 1999;353:2001-2007. CIBIS II Investigators. Lancet:353:9-13. USCHFT. Packer M. N Engl J Med 1996; 334:1349-1355.

Διαστρωµάτωση του κινδύνου ΑΚΘ (II) β) Παλαιότερα η ετήσια θνησιµότητα στην DCM έχει αναφερθεί να κυµαίνεται από 10-50% από διάφορα κέντρα αναφοράς και 28% των θανάτων χαρακτηρίστηκαν ως αιφνίδιοι. Στις πρόσφατες όµως µελέτες, η θνησιµότητα µειώθηκε σηµαντικά και κυµαίνεται περίπου στο 7% στα δύο χρόνια, όταν χορηγείται η βέλτιστη θεραπευτική αγωγή. Η µελέτη SCD-HeFT έδειξε παρόµοια µείωση του σχετικού κινδύνου θνησιµότητα στους ισχαιµικούς και µη ισχαιµικούς ασθενείς (21% και 27% αντίστοιχα) γεγονός που υποδηλώνει ότι η χρήση των ICD σε ασθενείς µε σοβαρή δυσλειτουργία της LV ήταν ωφέλιµη ανεξάρτητα από την αιτιολογία της ΚΑ

Διαστρωµάτωση του κινδύνου ΑΚΘ (III) 2. Ταξινόµηση κατά NYHA Η θνησιµότητα αυξάνεται µε υψηλότερη κλάση κατά NYHA, αλλά το ποσοστό των ασθενών που πεθαίνουν αιφνιδίως (και όχι από προοδευτική αντλικής ανεπάρκειας) είναι υψηλότερο µεταξύ εκείνων µε λιγότερο σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA class II ή ΙΙΙ). Αρκετές τυχαιοποιηµένες, ελεγχόµενες µελέτες απέκλεισαν τους ασθενείς κατά NYHA IV µε αποτέλεσµα η εκτίµηση της θεραπευτικής στρατηγικής που ακολουθείται για πρόληψη ΑΚΘ να είναι δύσκολη για τους ασθενείς µε την χειρότερη πρόγνωση.

Severity of Heart Failure Modes of Death NYHA II NYHA III 64 % 12 % 24 % CHF Othe r Sudden Deat h(n = 103) NYHA IV 59 % 26 % 15 % CHF Othe r Sudden Deat h(n = 103) CHF 33 % 11% 56 % Othe r Sudden Deat h(n = 27) 1 MERIT-HF Study Group. LANCET. 1999;353:2001-2007.

Διαστρωµάτωση του κινδύνου ΑΚΘ (IV) 3. Συγκοπή Η συγκοπή είναι ένας σηµαντικός παράγοντας κινδύνου για ΑΚΘ σε ασθενείς µε προχωρηµένη ΚΑ, ανεξάρτητα από την υποκείµενη αιτιολογία. Τα δεδοµένα δείχνουν ότι περίπου το 30% των ασθενών µε DCM µε συµπτωµατική κατά NYHA III ή IV και µε συγκοπικά επεισόδια που υποτροπιάζουν, θα δειχθούν κατάλληλες θεραπείες (απινίδωση) από ICD για κοιλιακές αρρυθµίες εντός ενός έτους µετά την εµφύτευση.

Το εύρος του συµπλέγµατος QRS (VI) Ασθενείς µε τεκµηριωµένες κοιλιακές αρρυθµίες και µετρίως σοβαρή ΚΑ λόγω πτωχής συστολικής λειτουργίας της ΑΚ και µε διευρυσµένο σύµπλεγµα QRS, είναι άτοµα µε υψηλό κίνδυνο θανάτου από καρδιακά αίτια.

Διασπορά του QΤ (VII) Η διασπορά του διαστήµατος QT στο ΗΚΓ επιφανείας είναι αυξηµένη σε ασθενείς µε ΚΑ. Αυτό θεωρήθηκε αρχικά να σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο κοιλιακών αρρυθµιών και ΑΚΘ, αλλά το εύρηµα αυτό είναι αµφιλεγόµενο (inconsistent)

SAECG (VIII) Το συµψηφιστικό ΗΚΓ είναι µία εξαιρετικά ενισχυµένη επεξεργασία ΗΚΓ που ανιχνεύει microvolt ηλεκτρικά δυναµικά (όψιµα δυναµικά) στο τέλος του συµπλέγµατος QRS και που προέρχονται από ουλή µυοκαρδίου µε περιοχές βραδείας αγωγής. Η παρουσία όψιµων δυναµικών βοηθάει στον εντοπισµό ασθενών µε υψηλό κίνδυνο αρρυθµίας µετά από έµφραγµα µυοκαρδίου. Στην DMC όµως το SAECG δεν έχει υψηλή αξία στην διαστρωµάτωση κινδύνου για αρρυθµιολογικά συµβάµατα λόγω χαµηλής ευαισθησίας και χαµηλής ειδικότητας. Υπάρχουν όµως περιορισµοί (ως screening test) π.χ. όψιµα δυναµικά στο πρόσθιο διαφραγµατικό τοίχωµα µπορεί να επικαλυφθούν στο QRS καθώς η περιοχή αυτή ενεργοποιείται νωρίτερα.

Μεταβλητότητα της Καρδιακής Συχνότητας (IX) Οι ανωµαλίες του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος έχουν ενοχοποιηθεί για ΑΚΘ σε ασθενείς µε ΚΑ µετά από ΜΙ. Σε πολυκεντρική µελέτη (µετά από ΜΙ) βρέθηκε ισχυρή συσχέτιση µεταξύ της µειωµένης µεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας και της θνησιµότητας, ειδικά σε ασθενείς µε LVEF<30%. Ωστόσο, οι µεταβολές που παρατηρήθηκαν ήταν παροδικές και σχεδόν εξαφανίσθηκαν εντός 6-8 εβδοµάδων. Η αξία της HRV είναι φυσικά περιορισµένη σηµαντικά σε ασθενείς µε AF ή µε συχνές PAC s ή PVC s.

Εναλλαγές Κύµατος Τ (TWA) TWA µπορεί να είναι χρήσιµο στην διαστρωµάτωση κινδύνου για ΑΚΘ στην ΚΑ ανεξαρτήτως αιτιολογίας. Οι µελέτες δείχνουν µια πολύ υψηλή αρνητική προγνωστική αξία, σε συνδυασµό µε αρρυθµιολογικό συµβάν (ΑΚΘ, καρδιακή ανακοπή ή SVT) της τάξης 15-20% σε διάστηµα παρακολούθησης 1-2 έτη σε άτοµα µε θετικό ή απροσδιόριστο TWA.

ΗΦΜ Η πρόκληση εµµένουσας µονόµορφης VT κατά την διάρκεια ΗΦΜ παρέχει σαφή προσδιορισµό των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για ΑΚΘ, στους οποίους συνιστάται η εµφύτευση ICD για πρωτογενή πρόληψη. Η αδυναµία πρόκλησης VT δεν ισοδυναµεί µε µηδέν κίνδυνο και συνεπώς δηµιουργεί σηµαντικά κλινικά προβλήµατα θεραπευτικής διαχείρησης.

ΒΝΡ Το ΒΝΡ εκκρίνεται κατά κύριο λόγο από την LV ως απάντηση στη διάταση (strech) του τοιχώµατος του µυοκαρδίου. Η συγκέντρωση του ΒΝΡ στο πλάσµα συσχετίζεται εντόνως µε τον βαθµό της δυσλειτουργίας της LV και τον κίνδυνο θανάτου. Σε µια µελέτη µε 452 ασθενείς µε ισχαιµική και µη ισχαιµική DMC µε LVEF<35% a cut off point of 150pg/ml έδωσε 99% αρνητική προγνωστική αξία για ΑΚΘ και µε θετική προγνωστική αξία µόνο 19% σε 18 µήνες παρακολούθησης.

ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΚΘ Φαρµακευτική αγωγή α) Α-ΜΕΑ Τα Α-ΜΕΑ µειώνουν την συνολική θνησιµότητα σε ασθενείς µε συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και θεωρούνται φάρµακα πρώτης γραµµής. Το όφελος παρατηρείται σε όλες τις ΝΥΗΑ κλάσσεις, αλλά το µεγαλύτερο όφελος παρατηρείται µεταξύ εκείνων µε την πιο σοβαρή δυσλειτουργία της LV. β) Ανταγωνιστές υποδοχέα Αλδοστερόνης Μείωση κατά 30% στην θνησιµότητα επιτεύχθηκε µε την χρήση σπιρινολακτόνης σε συνδυασµό µε Α-ΜΕΑ και διουρητικό, σε ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, που προκαλείται από συστολική δυσλειτουργία της LV (NYHA III ή IV). Στην µελέτη EPHESUS µε την eplerenone παρατηρήθηκε µείωση στην ολική θνησιµότηα κατά 15% και ΑΚΘ κατά 21%. γ) Β- αποκλειστές Έχει αποδειχθεί ότι οι β-αποκλειστές µειώνουν την νοσηρότητα και την θνησιµότητα σε ασθενείς µε χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς επίσης µειώνουν τον ΑΚΘ κατά περίπου

Effect of ACE-Inhibitors on Mortality Reduction Patients with LVD or Heart Failure Mortality Trial ACE-I Controls RR (95% CI) Chronic CHF CONSENSUS I SOLVD (Treatment) SOLVD (Prevention) 39 % 35 % 15 54 % 40 % 16 0.56 (0.34-0.91) 0.82 (0.70-0.97) 0.92 (0.79 - Post- MI SAVE % 20 % 25 1.08) 0.81 (0.68 - AIR E TRAC E SMIL E Mea n Garg R. JAMA. 1995;273:1450 1456. % 17 % 35 % 6.5 % 21 % % 0.97) 23 0.73 (0.60 - % 0.89) 42 0.78 (0.67 - % 0.91) 8.3% 0.78 (0.52-1.12) 25 %

Effect of Beta Blockade on Outcome Heart Failure and Post-MI LVD Patients Target HF Dosage Study Drug Severity (mg/day) Outcome US Carvedilol1 Carvedilol Mild/ 6.25 to 48% disease progression Moderate 25 bid (P =.001) CIBIS-II2 Bisoprolol Moderate/ 10 qd 34% mortality Severe (P <.0001) MERIT-HF3 Metoprolol Mild/ 200 qd 34% mortality Succinate Moderate (P =.0062) COPERNICUS4 Carvedilol Severe 25 bid 35% mortality (P =.0014) CAPRICORN5 Carvedilol Post-MI LVD 25 bid 23% mortality (P =.031) 1 Colucci WS. Circulation. 1996;94:2800 2806. 2 CIBIS-II Investigators. Lancet.1999;353:9 13. 3 MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001 2007. 4 Packer M. N Engl J Med. 2001;344:1651 1658. 5 The CAPRICORN Investigators. Lancet. 2001;357:1385 1390.

ACE-Inhibitor and Beta Blocker Trials in Heart Failure Patient Conclusions Beta blocker drugs were found to be effective in reducing overall mortality Some beta blocker drugs were found to be effective in reducing the risk of SCD (42%) and reducing hospitalisations due to heart failure ACE-inhibitors reduced overall mortality, but had no apparent effect on SCD ACE-inhibitors reduced overall mortality or HF hospitalisations by 26%

δ) Αντιαρρυθµικά ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΚΘ Ασθενείς που προσέρχονται µε συµπτωµατική VT, η αποτελεσµατικότητα των ΑΑ είναι απογοητευτική! Στην καλύτερη των περιπτώσεων, στους µισούς των ασθενών µε ΑΑ, η πρόκληση κοιλιακής αρρυθµίας δεν ήταν εφικτή, αλλά το ποσοστό υποτροπής της κλινικής αρρυθµίας παραµένει υψηλό. Εποµένως, µια προσεκτική αξιολόγηση (risk-benefit) συνιστάται προ της έναρξης χορήγησης ΑΑ σε ασθενείς µε σοβαρή συστολική δυσλειτουργία της LV.

Risk of Sudden Death in HF Trials Study HF Class Control (n) Treatment (n) Total Mortality Reduction w/treatment SCD % of Total Death in Control Arm SCD % of Total Death in Treatment Arm MERIT-HF1 (Metoprolol) BEST2 (Bucindolol) CIBIS-II3 (Bisoprolol) CARVEDILOL (US)4 II, III, IV 2001 1990 34% 60% 54% III, IV 1354 1354 10% 45% 44% III, IV 1320 1327 34% 36% 31% II, III, IV 398 696 65% 48% 54% RALES5 III, IV 841 882 30% 28% 29% 1 MERIT-HF Investigators. Lancet. 1999;353:2001-2007. 4 Packer M. N Engl J Med. 1996;334:1349-1355. 2 BEST Investigators. N Engl J Med. 2001;344:1659-1667. 5 Pitt B. N Engl J Med. 1999;341:709-717. 3 CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9-13.

Recent ICD, CRT-D, CRT Clinical Trials Heart Failure Patients SCD-HeFT Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:225-237. DEFINITE Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation Kadish A. N Engl J Med. 2004;350:2151-218. COMPANION Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure Trial Bristow M. N Engl J Med. 2004;350:2140-2150. CARE-HF Cardiac Resynchronization in Heart Failure Study Cleland JGF. N Engl J Med. 2005;352:1539-1549.

SCD-HeFT Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:225-237

SCD-HeFT Hypothesis Determine if amiodarone or ICD will decrease the risk of death from any cause in patients with mild-to-moderate heart failure Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:225-237.

SCD-HeFT Inclusion Criteria Symptomatic CHF (NYHA Class II and III) due to ischemic or non-ischemic dilated cardiomyopathy LVEF 35% 18 years of age; no upper age limitation CHF 3 months On optimal medical therapy for 3 months Appropriate dose of ACE-I Beta blocker, if tolerated Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:225-237.

SCD-HeFT Endpoints Primary: All-cause Mortality Secondary: Mortality: ischemic vs. non-ischemic Mortality: NYHA Class II vs. III Mortality by Sub Groups: age, gender, LVEF, MI Hx, time of MI, QRS width Cause-Specific Death HF Morbidity and Mortality Quality of Life Cost of Care and Cost-Effectiveness Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:225-237.

SCD-HeFT Protocol Prospective, randomized study Double blind, placebo controlled 2521 patients: 847 placebo 845 amiodarone 829 ICD All patients on optimal medical therapy 45 months mean follow-up Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:225-237.

SCD-HeFT Mortality Rate Overall Results M o r t a li t y R a t e 0.4 0.3 0.2 0.1 Hazard Ratio (97.5% Cl) P-Value Amiodarone vs. Placebo 1.06 (0.86-1.30) 0.53 ICD vs. Placebo 0.77 (0.62-0.96) 0.007 Amiodarone Placebo ICD 0.0 0 12 24 36 48 Months of Follow-Up No. at Risk Amiodarone 845 772 715 484 280 97 Placebo 847 797 724 505 304 89 ICD 829 778 733 501 304 103 Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:225-237. 60

SCD-HeFT 5-Year Mortality Rate Overall Results M o r t a li t y R a t e 34% 36.1% 28.9% Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:225-237.

SCD-HeFT Overall Mortality Results Hazard Ratio (97.5% CI) P-Value Amiodarone vs. Placebo 1.06 (0.86-1.30) 0.53 ICD vs. Placebo 0.77 (0.62-0.96) 0.007 ICDs significantly reduce mortality by 23% Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:225-237.

SCD-HeFT Conclusions In NYHA Class II-III patients with EF 35% on optimal drug therapy: ICDs significantly reduce all-cause mortality by 23% Amiodarone did not improve survival Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:225-237.

DEFINITE Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation Kadish A. N Engl J Med. 2004;350:2151-2158.

DEFINITE Objective and Endpoints Objective: Evaluate the effectiveness of ICD therapy compared to optimal medical therapy in non-ischemic cardiomyopathy patients Primary Endpoint: Death from any cause Secondary Endpoint: Sudden death from arrhythmia Kadish A. N Engl J Med. 2004;350:2151-2158.

DEFINITE Study Design Prospective, two arm randomized trial 458 patients: 229 Optimal Medical Therapy (OMT) 229 ICD + OMT 29 months mean follow-up Kadish A. N Engl J Med. 2004;350:2151-2158.

DEFINITE Inclusion Criteria Non-ischemic cardiomyopathy LVEF 35% Asymptomatic NSVT NYHA Class I, II, or III History of symptomatic HF Kadish A. N Engl J Med. 2004;350:2151-2158.

DEFINITE Death from Any Cause Results 1.0 P r 0.9 o b a b 0.8 il it y o 0.7 f S u r 0.0 v 0 1 2 i No. v at Risk a OMT l 229 210 131 67 32 ICD 229 218 140 77 41 3 Survival (Year) 4 Hazard Ratio (95% CI) 0.65 (0.40-1.06) P = 0.08 5 ICD OMT 6 Kadish A. N Engl J Med. 2004;350:2151-2158.

DEFINITE Death from Any Cause Results NYHA Class III Patients 1.0 P r o 0.9 b a b 0.8 il it 0.7 y o f 0.6 S u r 0.0 v i 0 1 v No. a at Risk l OMT 49 38 22 9 5 2 3 Survival (Year) 4 5 Hazard Ratio (95% CI) 0.37 (0.15-0.90) P = 0.02 6 ICD OMT ICD 47 45 25 17 10 Kadish A. N Engl J Med. 2004;350:2151-2158.

DEFINITE Sudden Death from Arrhythmic Results 1.0 P r o 0.9 b a b il 0.8 it y o f 0.7 S u r v 0.0 i v 0 a No. l at Risk 1 2 3 Survival (Year) 4 5 Hazard Ratio (95% CI) 0.20 (0.06-0.71) P = 0.006 6 ICD OMT OMT 229 210 131 67 32 ICD 229 218 140 77 41 Kadish A. N Engl J Med. 2004;350:2151-2158.

DEFINITE Results Hazard Ratio (95% CI) ICD vs. OMT P-Value Reduction in Death w/icd Death from Any Cause (All Pts) 0.65 (0.40-1.06) 0.08 35% Death from Any Cause (NYHA Class III) 0.37 (0.15-0.90) 0.02 63% Sudden Death from Arrhythmia 0.20 (0.06-0.71) 0.006 80% Kadish A. N Engl J Med. 2004;350:2151-2158.

DEFINITE Conclusions In patients with non-ischemic dilated cardiomyopathy treated with optimal medical therapy and ICD therapy: Risk of sudden death from arrhythmia was significantly reduced by 80% Risk of death from any cause was non statistically significant reduced by 35% (P = 0.08) Kadish A. N Engl J Med. 2004;350:2151-2158.

COMPANION Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure Trial Bristow M. N Engl J Med. 2004;350:2140-2150.

COMPANION Objective and Endpoints Objective: Evaluate the effectiveness of CRT with or without an ICD in reducing the risk of death and hospitalisations in patients with advanced heart failure and intraventricular conduction delays Primary Endpoint: Composite of death from any cause or hospitalisation for any cause Secondary Endpoint: Death from any cause Bristow M. N Engl J Med. 2004;350:2140-2150.

COMPANION Inclusion Criteria NYHA Class III or IV (ischemic or non-ischemic) LVEF 35%, LVEDD 60 mm QRS 120 ms, PR interval > 150 ms History of HF hospitalisation < 12 months, > 1 month prior to enrolment Bristow M. N Engl J Med. 2004;350:2140-2150.

COMPANION Study Design Prospective randomized study 1520 patients randomized 1:2:2 to three arms: 308 Optimal Pharmacological Therapy (OPT) alone 617 OPT + CRT 595 OPT + CRT-D Median follow-up: 11.9-16.2 months Bristow M. N Engl J Med. 2004;350:2140-2150.

COMPANION Composite of Death or Hospitalisation for Any Cause Results E v e n t- F r e e S u r v i v a l ( % ) 100 80 60 40 20 0 0 (CRT vs. OPT) P = 0.014 (CRT-D vs. OPT) P = 0.010 120 240 360 480 600 720 Days after Randomization No. at Risk OPT 308 176 115 72 46 24 16 6 1 CRT 617 384 294 228 146 73 36 14 3 CRT-D 595 385 283 217 128 61 24 8 0 Bristow M. N Engl J Med. 2004;350:2140-2150. 840 OPT CRT CRT-D Hazard Ratio (95% CI) CRT vs. OPT 0.81 (0.69-0.96) Hazard Ratio (95% CI) CRT-D vs. OPT 0.80 (0.68-0.95) 960 1080

COMPANION All-Cause Death Results 10 0 OPT CRT CRT-D E v e 90 n t- F r 80 e e S (CRT vs. OPT) P = 0.059 u 70 (CRT-D vs. OPT) P = 0.003 r v i 60 Hazard Ratio (95% CI) CRT vs. OPT 0.76 (0.58-1.01) v a Hazard Ratio (95% CI) CRT-D vs. OPT 0.64 (0.48 - l ( 50 0.86) % 0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080 ) Days from Randomization No. at Risk OPT 308 284 255 217 186 141 94 57 45 25 4 2 CRT 617 579 520 488 439 355 251 164 104 60 25 5 CRT-D 595 555 517 470 420 331 219 148 95 47 21 1 Bristow M. N Engl J Med. 2004;350:2140-2150.

COMPANION Death or Hospitalisation (Any Cause) Hazard Ratio (95% CI) P-Value Reduction in Events CRT vs. OPT 0.81 (0.69-0.96) 0.014 19% CRT-D vs. OPT 0.80 (0.68-0.95) 0.010 20% Bristow M. N Engl J Med. 2004;350:2140-2150.

COMPANION Death (Any Cause) Hazard Ratio (95% CI) P-Value Reduction in Events CRT vs. OPT 0.76 (0.58-1.01) 0.059 24% CRT-D vs. OPT 0.64 (0.48-0.86) 0.003 36% Bristow M. N Engl J Med. 2004;350:2140-2150.

COMPANION Conclusions In patients with advanced heart failure and prolonged QRS: CRT and CRT-D significantly reduces all-cause death and all cause hospitalisations by 19-20% CRT reduces all-cause mortality by 24% CRT-D significantly reduces all-cause mortality by 36% Bristow M. N Engl J Med. 2004;350:2140-2150.

CARE-HF Study Cardiac Resynchronization in Heart Failure Study Cleland JGF. N Engl J Med. 2005;352:1539-1549.

CARE-HF Objective and Endpoints Objective: Evaluate the effectiveness of CRT on morbidity and mortality in HF patients with left ventricular systolic dysfunction and cardiac dyssynchrony Primary Endpoint: Combined: death for any cause or unplanned hospitalisation for major CV event Principal Secondary Endpoints: Death from any cause Death from any cause or unplanned hospitalisation with worsening heart failure Unplanned hospitalisation for worsening heart failure Cleland JGF. N Engl J Med. 2005;352:1539-1549.

CARE-HF Study Design Prospective randomized trial 813 patients randomized to: 404 medical therapy 409 medical therapy + Medtronic CRT 29.4 months mean follow-up Cleland JGF. N Engl J Med. 2005;352:1539-1549.

CARE-HF Inclusion Criteria Heart failure 6 weeks NYHA Class III, IV LVEF 35% Left ventricular end-diastolic dimension > 30 mm Cardiac dyssynchrony as indicated by QRS width 120 ms* Optimal Medical Therapy (OMT) * Patients with QRS 120-149 ms were required to meet echocardiographic evidence for ventricular dyssynchrony including aortic pre-ejection delay 140ms, interventricular mechanical delay 40ms, delayed activation of posterolateral LV-wall. Cleland JGF. N Engl J Med. 2005;352:1539-1549.

CARE-HF Death or Unplanned Hospitalisation for CV Event Results % Patien ts Free of Death from Any Cause or Unpla nned Hospi talisat ion for a Major CV Event 10 0 75 50 25 0 0 P < 0.001 No. at Risk CRT 409 323 273 166 68 7 Medical Therapy 404 292 232 118 48 3 Cleland JGF. N Engl J Med. 2005;352:1539-1549. HR 0.63 (95% CI 0.51 to 0.77) 37% Relative Risk Reduction 50 0 Days 1000 CR T Medical Therap y 1500

CARE-HF Death from Any Cause Results % Pati ent s Fre e of Dea th fro m An y Ca use 10 0 75 50 25 HR 0.64 (95% CI 0.48 to 0.85) 36% Relative Risk Reduction P < 0.002 CR T Medical Therap y 0 0 50 0 No. at Risk CRT 409 376 351 213 89 8 Medical Therapy 404 365 321 192 71 5 1000 Days 1500 Cleland JGF. N Engl J Med. 2005;352:1539-1549.

CARE-HF Results Hazard Ratio (95% CI) CRT vs. Medical Rx P-Value Reduction in Events with CRT Death or Unplanned Hospitalisation CV Event 0.63 (0.51-0.77) < 0.001 37% Unplanned Hospitalisation w/ Worsening HF 0.48 (0.36-0.64) < 0.001 52% Death 0.64 (0.48-0.85) < 0.002 36% Cleland JGF. N Engl J Med. 2005;352:1539-1549.

Ε Υ Χ Α Ρ Ι Σ Τ Ω