EE - EP B1. Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND

Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND Leiutis käsitleb uudseid β 2 adrenergilise retseptori agoniste. Leiutis käsitleb ka ravimkoostisi, mis koosnevad taolistest ühenditest, ning leiavad rakendamist meetodites, mis kasutavad taolisi ühendeid eesmärgiga ravida haigusi, mis on seotud β 2 adrenergilise retseptori tööga. See võimaldab täiendavaid protsesse ja vahesaadusi, mis on vajalikud taoliste ühendite valmistamiseks. TEHNIKA TASE β 2 adrenergilise retseptori agoniste peetakse efektiivseteks ravimiteks selliste kopsuhaiguste ravis nagu astma ja krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (kaasa arvatud krooniline bronhiit ja emfüseem). β 2 adrenergilise retseptori agonistid on efektiivsed ka enneaegse sünnituse ravis, ning potentsiaalselt kasulikud neuroloogiliste häirete ja südamehäirete ravis. Vaatamata edule, mis on saavutatud teatavate β 2 adrenergilise retseptori agonistidega, omavad praegused ained soovitust väiksemat mõju kestust, tugevust, selektiivsust ja/või aktiveerumist. Seega eksisteerib vajadus uute β 2 adrenergilise retseptori agonistide järele, millel on täiustatud omadused, nt pikem mõju kestus, suurem tugevus, selektiivsus ja/või aktiveerumine. LEIUTISE KOKKUVÕTE Leiutis käsitleb uudseid ühendeid, mis omavad β 2 adrenergilise retseptori agonisti toimet. Muude omaduste seas on leitud ka, et leiutise ühendid on tõhusad ja selektiivsed β 2 adrenergilise retseptori agonistid. Lisaks on leitud, et leiutise ühendid omavad üllatavat ja ootamatult pikka toime kestust, mis võimaldab selle doseerimist üks kord päevas või isegi harvemini. Käesolev leiutis esitab valemi (I) ühendi,

2 milles: kõik R 1, R 2, R 3 ja R 4 seast valitakse iseseisvalt järgmistest: vesinik, amino, halo, hüdroksü, -CH 2 OH ja -NHCHO, või R 1 ja R 2 koos võetuna on -NHC(=O)CH=CH-, - CH=CHC(=O)NH-, -NHC(=O)S- või -SC(=O)NH-; kõik R ja R 6 seast valitakse iseseisvalt järgmistest: vesinik, C 1-6 alküül, -C(=O)R d, C 2-6 alkenüül, C 2-6 alkünüül, ja C 3-6 tsükloalküül, milles iga C 1-6 alküül, C 2-6 alkenüül, C 2-6 alkünüül ja C 3-6 tsükloalküül asendatakse valikuliselt ühe või enama asendajaga, mis on iseseisvalt valitud järgmistest: arüül, heteroarüül, heterotsüklüül, -OR a, ja -NR b R c, milles iga arüül, heteroarüül ja heterotsüklüül asendatakse valikuliselt ühe või enama asendajaga, mis on iseseisvalt valitud järgmistest: -OR a ja NR b R c, või R ja R 6 koos lämmastiku aatomiga, millele nad kinnituvad, moodustavad heterotsüklilise tsükli, millel on kuni 7 tsükliaatomit, ning mis sisaldavad 1 või 2 heteroaatomit, mis valitakse iseseisvalt järgmistest: hapnik, lämmastik või väävel, milles väävel asendatakse valikuliselt 1 või 2 hapnikuga; iga R 7 ja R 8 on iseseisvalt vesinik või C 1-6 alküül kõik R 9, R ja R 11 seast valitakse iseseisvalt järgmistest: vesinik, C 1-6 alküül, arüül, halo, -OR a ja -NR b R c ; R d on vesinik või C 1-3 alküül, mis asendatakse valikuliselt ühe või enama asendajaga, mis valitakse iseseisvalt järgmistest: -OR a, -NR b R c, piperidinüül ja pürrolidinüül; ja iga R a, R b ja R c on iseseisvalt vesinik või C 1-3 alküül; või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool või solvaat või stereoisomeer. Leiutis võimaldab ka ravimkoostisi, mis sisaldavad leiutise ühendit ja farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat. Leiutis võimaldab täiendavalt

3 kombinatsioone, mis koosnevad leiutise ühendist ning ühest või enamast teisest terapeutilisest ainest ning ravimkoostisi, mis sisaldavad taolisi kombinatsioone. Leiutis leiab kasutust meetodis, mida kasutatakse β 2 adrenergilise retseptori tööga seotud haiguse või haigusseisundi (nt kopsuhaigused nagu astma või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, enneaegne sünnitus, neuroloogilised häired, südamehäired või põletikud) ravis imetajatel, mis seisneb terapeutiliselt efektiivse koguse leiutise ühendi manustamist imetajale. Leiutis leiab täiendavat kasutust ravimeetodis, mis seisneb leiutise ühendi ning ühe või enama teise terapeutilise aine kombinatsiooni terapeutiliselt efektiivse koguse manustamist, ja imetajal β 2 adrenergilise retseptori tööga seotud haiguse või haigusseisundi ravimeetodis, mis seisneb terapeutiliselt efektiivse koguse leiutise ravimkoostise manustamist imetajale. Leiutise ühendeid saab kasutada ka uuringuvahenditena, s.t. uurimaks bioloogilisi süsteeme või proove, või leidmaks uusi β 2 adrenergilise retseptori agoniste. Meetodi ühe aspekti kohaselt käsitleb leiutis meetodit β 2 adrenergilise retseptori küllastamiseks bioloogilises süsteemis või proovis, ning antud meetod hõlmab kontakti in vitro bioloogilise süsteemi või prooviga, sisaldades β 2 adrenergilist retseptorit koos β 2 adrenergilist retseptorit küllastava koguse valemi (I) ühendiga, või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi või stereoisomeeriga. Leiutis võimaldab eraldi konkreetsetes aspektides ka siin kirjeldatud sünteesiprotsesse ning vahesaadusi, mis on kasulikud leiutise ühendite valmistamiseks. Leiutis võimaldab ka siin kirjeldatud leiutise ühendi kasutamist meditsiinis aga ka leiutise ühendi kasutamist ravimvormi või ravimi valmistamiseks, mida kasutatakse β 2 adrenergilise retseptori tegevusega haiguse või haigusseisundi (nt kopsuhaigused nagu astma või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, enneaegne sünnitus, neuroloogilised häired, südamehäired või põletikud) raviks imetajal.

4 JOONISTE LOETELU Leiutist kirjeldatakse juuresoleva joonise abil, mis näitab N-[-((R)-2-{2-[4-((R)-2- amino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1-hüdroksüetüül)-2- hüdroksüfenüül]-formamiid hüdrokloriidi röntgeni pulberdifraktsiooni mustrit. LEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS Käesolev leiutis pakub valemi (I) uudseid amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agoniste või selle farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli või solvaate või stereoisomeere. Järgnevalt toodud näitlikud ja eelistatavad radikaalide, asendajate ja vahemike väärtused on esitatud vaid illustreerimiseks; need ei välista teisi radikaalide ja asendajate määratud väärtusi või teisi määratletud vahemikes olevaid väärtusi. R 1 konkreetsete väärtuste näideteks on halo, -CH 2 OH ja -NHCHO, kaasa arvatud kloro, -CH 2 OH ja -NHCHO. Veel üks R 1 konkreetne väärtus on -CH 2 OH või -NHCHO. R 2 konkreetne väärtus on vesinik. R 1 ja R 2 konkreetne väärtus on R 1 ning R 2 koos on -NHC(=O)CH=CH- või - CH=CHC(=O)NH-. R 3 konkreetsete väärtuste näideteks on hüdroksü ja amino. R 4 konkreetsete väärtuste näideteks on vesinik ja halo, kaasa arvatud vesinik ja kloro. Valemi (I) üks rühm ühendeid on ühendid, milles R 1 on -NHCHO, R 3 on hüdroksü ning R 2 ja R 4 on mõlemad vesinikud. Veel üks rühm valemi (I) ühendeid on ühendid, milles R 1 ja R 2 koos on -NHC(=O) CH=CH- või -CH=CHC(=O)NH-, R 3 on hüdroksü ja R 4 on vesinik. R 1, R 2, R 3 ja R 4 veel üks konkreetne väärtus on R 1 on -CH2OH, R 3 on hüdroksü ja R 2 ja R 4 on mõlemad vesinikud.

R 1, R 2, R 3 ja R 4 veel üks konkreetne väärtus on R 1 ning R 4 on kloro, R 3 on amino ja R 2 on vesinik. R ja R 6 konkreetsete väärtuste näited on R ja R 6, mis valitakse kõik iseseisvalt järgmistest: vesinik, C 1-6 alküül ja C 3-6 tsükloalküül, milles iga C 1-6 alküül asendatakse valikuliselt ühe või enama asendajaga, mis valitakse iseseisvalt järgmistest: heterotsüklüül, -OR 8 ja -NR b R c. R ja R 6 teised näited on R ja R 6 koos lämmastiku aatomiga, millele nad kinnituvad, moodustades heterotsüklilise tsükli, millel on kuni 7 tsükliaatomit, ning mis sisaldavad 1 või 2 heteroaatomit, mis valitakse iseseisvalt järgmistest: hapnik, lämmastik ja väävel. Ühes teostuses on R ja R 6 mõlemad iseseisvalt vesinik või C 1-3 alküül, milles iga C 1-3 alküül asendatakse valikuliselt ühe asendajaga, mis valitakse iseseisvalt järgmistest: hüdroksüül, amino, piperidinüül ja pürrolidinüül. Teises teostuses moodustavad R ja R 6 koos lämmastiku aatomiga, mille külge nad on kinnitunud, morfolinüüli või piperidinüüli tsükli. Veel ühes täiendavas teostuses on R ja R 6 mõlemad iseseisvalt vesinik või C 1-3alküül. R 7 konkreetne väärtus on vesinik. R 8 konkreetne väärtus on vesinik. R 9 konkreetsete väärtuste näideteks on vesinik, halo ja -OR a, milles R a on vesinik või C 1-3 alküül. R 9 konkreetsete väärtuste teiseks näiteks on hüdroksü ja metoksü. R 9 veel üks konkreetne väärtus on vesinik. R konkreetsete väärtuste näideteks on vesinik, halo ja -OR a, milles R a on vesinik või C 1-3 alküül. R konkreetsete väärtuste teiseks näiteks on hüdroksü ja metoksü. R veel üks konkreetne väärtus on vesinik.

6 R 11 konkreetsete väärtuste näideteks on vesinik, halo ja -OR a, milles R a on vesinik või C 1-3 alküül. R 11 konkreetsete väärtuste teiseks näiteks on hüdroksü ja metoksü. R 11 veel üks konkreetne väärtus on vesinik. Ühes leiutise teostuses on valemi (I) ühend valemi (II) ühend: milles:, R 1 on -CH 2 OH või -NHCHO ja R 2 on vesinik; või R 1 ja R 2 koos on - NHC(=O)CH=CH- või -CH=CHC (=O)NH-; kõik R ja R 6 seast valitakse iseseisvalt järgmistest: vesinik, C 1-6 alküül, C 2-6alkenüül, C 2-6 alkünüül ja C 3-6 tsükloalküül, milles iga C 1-6 alküül, C 2-6 alkenüül, C 2-6alkünüül ja C 3-6 tsükloalküül asendatakse valikuliselt ühe või enama asendajaga, mis on iseseisvalt valitud järgmistest: arüül, heteroarüül, heterotsüklüül, -OR a, ja - NR b R c, milles iga arüül, heteroarüül ja heterotsüklüül asendatakse valikuliselt ühe või enama asendajaga, mis on iseseisvalt valitud järgmistest: -OR a ja NR b R c, või R ja R 6 koos lämmastiku aatomiga, millele nad kinnituvad, moodustavad heterotsüklilise tsükli, millel on kuni 7 tsükliaatomit, ning mis sisaldavad 1 või 2 heteroaatomit, mis valitakse iseseisvalt järgmistest: hapnik, lämmastik ja väävel, milles väävel asendatakse valikuliselt 1 või 2 hapnikuga; ja iga R a, R b ja R c on iseseisvalt vesinik või C 1-3 alküül; või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool või solvaat või stereoisomeer. Valemi (II) ühendite üks rühm on see, milles iga R ja R 6 valitakse iseseisvalt järgmistest: vesinik, C 1-6 alküül ja C 3-6 tsükloalküül, milles iga C 1-6 alküül asendatakse valikuliselt ühe või enama asendajaga, mis iseseisvalt valitakse järgmistest: heterotsüklüül, -OR a ja NR b R c või R ja R 6 koos lämmastikuaatomiga, millele nad kinnituvad, moodustavad heterotsüklilise tsükli, millel on kuni 7

7 tsükliaatomit, ning mis sisaldavad 1 või 2 heteroaatomit, mis valitakse iseseisvalt järgmistest: hapnik, lämmastik ja väävel. Valemi (II) ühendite teises rühmas on iga R ja R 6 iseseisvalt vesinik või C 1-3 alküül, milles iga C 1-3 alküül asendatakse iseseisvalt ühe asendajaga, mis valitakse iseseisvalt järgmistest: hüdroksüül, amino, piperidinüül ja pürrolidinüül; või R ja R 6 koos lämmastiku aatomiga, mille külge nad on kinnitunud, morfolinüüli või piperidinüüli tsükli. Valemi (II) ühendite veel ühes rühmas on iga R ja R 6 vesinik või C 1-3 alküül. Eriti võiks ära mainida järgmisi ühendeid: -((R)-2-{2-[4-((R)-2-amino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-8-hüdroksü-1 H-kinoliin-2-oon; N-[-((R)-2-{2-[4-((R)-2-amino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-2-hüdroksüfenüül]formamiid; -((R)-2-{2-[4-((S)-2-amino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-8-hüdroksü-1 H-kinoliin-2-oon; N-[-((R)-2-{2-[4-((S)-2-amino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-2-hüdroksüfenüül]formamiid; -((R)-2-{2-[4-((R)-2-metüülamino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-8-hüdroksü-1 H-kinoliin-2-oon; -((R)-2-{2-[4-((R)-2-dimetüülamino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-8-hüdroksü-1 H-kinoliin-2-oon;

30 8 N-[-((R)-2-{2-[4-((R)-2-metüülamino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-2-hüdroksüfenüül]formamiid: N-[-((R)-2-{2-[4-((R)-2-dimetüülamino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-2-hüdroksüfenüül]formamiid: -((R)-2-{2-[4-((S)-2-metüülamino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-8-hüdroksü-1 H-kinoliin-2-oon; -((R)-2-{2-[4-((S)-2-dimetüülamino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-8-hüdroksü-1 H-kinoliin-2-oon; N-[-((R)-2-{2-[4-((S)-2-metüülamino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-2-hüdroksüfenüül]formamiid; ja N-[-((R)-2-{2-[4-((S)-2-dimetüülamino-2-fenüületüülamino)fenüül]etüülamino}-1- hüdroksüetüül)-2-hüdroksüfenüül]formamiid; milles keemiline nomenklatuur vastab MDL Information Systems, GmbH (Frankfurt, Saksamaa) poolt pakutava automaatse nimemääramisprogrammi AutoNom omale. Nagu eelnevalt näidatud, sisaldavad leiutise ühendid ühte või enamat kiraalset keskust. Leiutis sisaldab vastavalt ka ratseemilisi segusid, puhtaid stereoisomeere (i.e. üksikuid enantiomeere või diastereomeere) ning taoliste isomeeride stereoisomeeridega rikastatud segusid, kui pole teisiti märgitud. Kui on näidatud konkreetne stereoisomeer, siis on see mõistetav antud valdkonna asjatundjatele, et selle leiutise koostistes võib esineda väikseid koguseid teisi stereoisomeere, kui teisiti pole märgitud, tingimusel et taoliste teiste isomeeride kohalolek ei välista koostise kui terviku toimet. Leiutise ühendites sisaldub kiraalne keskus eriti just valemite (I) ja (II) alküleeni süsinikus, mille külge kinnitub hüdroksü rühm. Stereoisomeeride segu kasutamisel on kasulik see, et hüdroksü rühma kandvale kiraalsele keskusele suunatud stereoisomeeri ( R) kogus oleks suurem kui vastava ( S) stereoisomeeri kogus. Võrreldes sama ühendi stereoisomeere eelistatakse ( S) stereoisomeerile ( R) stereoisomeeri.

Definitsioonid 9 Leiutise ühendite, koostiste ja meetodite kirjeldamisel on järgmistel terminitel järgmised tähendused, kui pole teisiti märgitud. Termin "alküül" tähistab ühevalentset küllastunud süsivesiniku rühma, mis võib olla lineaarne või hargnev või nende kombinatsioon. Esinduslikud alküülrühmad sisaldavad näiteks järgmisi: metüül, etüül, n-propüül, isopropüül, n-butüül, sekbutüül, isobutüül, tert-butüül, n-pentüül, n-heksüül, n-heptüül, n-oktüül, n-nonüül, n-detsüül, ja teised sarnased. Kui siin kasutatud konkreetse termini jaoks on ette nähtud konkreetne süsiniku aatomite arv, siis näidatakse süsiniku aatomite arvu enne terminit. Näiteks termin C 1-6 alküül tähendab 1 kuni 6 süsinikuaatomiga alküülrühma. Termin alkenüül tähistab ühevalentset küllastumata süsivesiniku rühma, mis sisaldab vähemalt ühte süsinik-süsinik kaksiksidet, tavaliselt 1 või 2 süsinik-süsinik kaksiksidet, ning mis võivad olla lineaarsed või hargnevad või nende kombinatsioonid. Esinduslikud alkenüülrühmad hõlmavad näiteks järgmisi: vinüül, allüül, isopropenüül, but-2-enüül, n-pent-2-enüül, n-heks-2-enüül, n-hept-2-enüül, n-okt- 2-enüül, n-non-2-enüül, n-dek-4-enüül, n-dek-2,4dienüül ja teised sarnased. Termin alkünüül tähistab ühevalentset küllastumata süsivesiniku rühma, mis sisaldab vähemalt ühte süsinik-süsinik kolmiksidet, tavaliselt 1 süsinik-süsinik kolmiksidet, ning mis võib olla lineaarne või hargnev või nende kombinatsioon. Esinduslikud alkünüülrühmad hõlmavad näiteks järgmisi: etünüül, propargüül, but- 2-ünüül ja teised sarnased. Termin "tsükloalküül" tähistab ühevalentset küllastunud karbotsüklilist rühma, mis võib olla monotsükliline või multitsükliline. Esinduslikud tsükloalküüli rühmad hõlmavad näiteks järgmisi: tsüklopropüül, tsüklobutüül, tsüklopentüül, tsükloheksüül, tsükloheptüül, tsüklooktüül ja teised sarnased.

Termin arüül tähistab ühe tsükliga (i.e. fenüül) või kondenseerunud tsüklitega (i.e. naftaleen) ühevalentset aromaatset süsivesinikku. Kui pole teisiti märgitud, siis sisaldavad taolised arüülrühmad tavaliselt 6 kuni süsiniku tsükli aatomit. Esinduslikud arüülrühmad hõlmavad näiteks järgmisi: fenüül ja naftaleen-1-üül, naftaleen-2-üül ja teisi sarnaseid. Termin heteroarüül tähistab ühevalentset aromaatset rühma, millel on üks tsükkel või kaks kondenseerunud tsüklit, ning mille tsükkel sisaldab vähemalt ühte heteroaatomit (tavaliselt 1 kuni 3 heteroaatomit), mis on valitud lämmastikust, hapnikust ja väävlist. Kui pole teisiti märgitud, siis sisaldavad taolised heteroarüüli rühmad tavaliselt kuni täistsükli aatomit. Esinduslikud heteroarüüli rühmad sisaldavad näiteks järgmisi: pürroüül, isoksasolüül, isotiasolüül, pürasolüül, püridüül (või samaväärselt püridinüül), oksasolüül, oksadiasolüül, tiadiasolüül, tiasolüül, imidasolüül, triasolüül, tetrasolüül, furanüül, triasinüül, tienüül, pürimidüül, püridasinüül; pürasinüül, bensoksasolüül, bensotiasolüül, bensimidasolüül, bensofuranüül, bensotiofenüül, kvinolüül, indolüül, isokvinolüül ja teised sarnased, kus kinnituspunkt on mis tahes saadaoleval süsiniku või lämmastiku tsükli aatomil. Termin heterotsüklüül või heterotsükliline tsükkel tähistab ühevalentset küllastunud või osaliselt küllastumata tsüklilist mittearomaatset rühma, mis võib olla monotsükliline või mitmetsükliline (s.t. kondenseerunud või seotud) ning mis sisaldab vähemalt ühte heteroaatomit (tavaliselt 1 kuni 3 heteroaatomit), mis on valitud lämmastikust, hapnikust ja väävlist. Kui pole teisiti märgitud, siis sisaldavad taolised heterotsüklüüli rühmad tavaliselt kuni täistsükli aatomit. Esinduslikud heterotsüklüüli rühmad sisaldavad näiteks järgmisi: pürrolidinüül, piperidinüül, piperasinüül, imidasolidinüül, morfolinüül, indoliin-3-üül, 2-imidasolinüül, 1,2,3,4- tetrahüdroisokinoliin-2-üül, kinoklidinool ja teised sarnased. Termin halo tähendab järgmisi: fluoro, kloro, bromo või jodo. Termin amino tähendab -NH 2. 30 Termin terapeutiliselt efektiivne kogus tähistab kogust, mis on ravi vajavale subjektile haigusseisundi raviks manustamisel piisav.

11 Termin ravi tähistab siin haiguse või terviseseisundi ravimist patsiendil, nt imetajal (eriti inimene), mis hõlmab järgmist: (a) haiguse või terviseseisundi ilmnemise takistamine, s.t. patsiendi profülaktiline ravi; (b) haiguse või terviseseisundi kergendamine, s.t. patsiendi haiguse või terviseseisundi kõrvaldamise või taandumise põhjustamine; (c) haiguse või terviseseisundi mahasurumine, s.t. patsiendi haiguse või terviseseisundi arengu aeglustamine või peatamine; või (d) patsiendi haiguse või terviseseisundi sümptomite leevendamine. Väljend β 2 adrenergilise retseptori tegevusega seotud haigus või haigusseisund hõlmab kõiki haigusseisundeid ja/või haigusi, mida praegu teatakse või mida tulevikus leitakse olevat seotud β 2 adrenergilise retseptori tegevusega. Taolised haigused hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: kopsuhaigused nagu astma, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (kaasa arvatud krooniline bronhiit ja emfüseem) ning neuroloogilised häired ja südamehäired. β 2 adrenergilise retseptori tegevus on teadaolevalt seotud ka enneaegse sünnituse (vt Ameerika Ühendriikide patent Nr,872,126) ning mõnda tüüpi põletikega (vt Rahvusvaheline patendiavalduste väljaanne Nr WO 99/30703 ja Ameerika Ühendriikide patent Nr,290,8). 30 Termin farmatseutiliselt vastuvõetav sool tähendab soola, mis on valmistatud alusest või happest, mis sobib manustamiseks patsiendile, nt imetajale. Taolisi soolasid on võimalik saada farmatseutiliselt vastuvõetavatest anorgaanilistest või orgaanilistest alustest ning farmatseutiliselt vastuvõetavatest anorgaanilistest või orgaanilistest hapetest. Soolad, mis on saadud farmatseutiliselt vastuvõetavatest hapetest hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: äädikhape, benseensulfoonhape, bensoehape, kampersulfoonhape, sidrunhape, etaansulfoonhape, fumaarhape, glükoonhape, glutamiinhape, vesinikbromiidhape, soolhape, piimhape, maleiinhape, õunhape, mandelhape, metaansulfoonhape, limahape, lämmastikhape, pantoteenhape, fosforhape, merevaikhape, väävelhape, viinhape, p-tolueensulfoonhape, ksinafoe

12 (1-hüdroksü-2-naftohape) ja teised sarnased. Eriti eelistatud on soolad mis on saadud järgmistest: fumaarhape, vesinikbromiidhape, soolhape, äädikhape, väävelhape, metaansulfoon, ksinafoe ja viinhape. 30 Farmatseutiliselt vastuvõetavatest anorgaanilistest alustest saadud soolad sisaldavad järgmisi: alumiinium, ammoonium, kaltsium, vask, raud, raudsool, liitium, magneesium, mangaan, mangaansool, kaalium, naatrium, tsink ja teised sarnased. Eriti eelistatud on ammooniumi, kaltsiumi, magneesiumi, kaaliumi ja naatriumi soolad. Farmatseutiliselt sobivatest orgaanilistest alustest saadud soolad sisaldavad primaarsete, sekundaarsete ja tertsiaarsete amiinide soolasid, kaasa arvatud asendatud amiinid, tsüklilised amiinid, looduses esinevad amiinid ja teised sarnased, näiteks arginiin, betaiin, kofeiin, koliin, N,N - dibensüületüleediamiin, dietüülamiin, 2-dietüülaminoetanool, 2- dimetüülaminoetanool, etanoolamiin, etüleendiamiin, N-etüülmorfoliin, N- etüülpiperidiin, glükamiin, glükoosamiin, histidiin, hüdrabamiin, isopropüülamiin, lüsiin, metüülglükamiin, morfoliin, piperasiin, piperadiin, polüamiini vaigud, prokaiin, puriinid, teobromiin, trietüülamiin, trimetüülamiin, tripropüülamiin, trometamiin ja teised sarnased. Termin solvaat tähistab lahustatud aine, s.t. leiutise ühendi või selle farmatseutiliselt sobiva soola ühe või enama molekuli ja solvendi ühe või enama molekuli poolt moodustatud kompleksi või kogumit. Taolised solvaadid on tavaliselt kristallilised tahked ained, mille lahustatud aine ja lahusti molaarsuhe kindlalt fikseeritud. Esinduslikud lahustid sisaldavad näiteks järgmisi: vesi, metanool, etanool, isopropanool, äädikhape ja teised sarnased. Kui lahusti on vesi, siis saadakse solvaadiks hüdraat. Arvestada tuleb sellega, et terminit või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool või solvaat või stereoisomeer hõlmab kõiki soolade, solvaatide ja stereoisomeeride permutatsioone, näiteks valemi (I) ühendi stereoisomeeri farmatseutiliselt sobiva soola solvaat. Termin lahkuv rühm tähistab funktsionaalset rühma või aatomit, mida saab asendada teise funktsionaalse rühma või aatomiga asendusreaktsioonis nagu nukleofiilne asendusreaktsioon. Esinduslikud lahkuvad rühad on näiteks

13 järgmised: kloro, bromo ja jodo rühmad; sulfoon estri rühmad, näiteks mesülaat, tosülaat, brosülaat, nosülaat ja teised sarnased; ning atsüüloksü rühmad, näiteks atsetoksü, trifluoroatsetoksü ja teised sarnased. Termin aminokaitse rühm tähistab kaitserühma, mis hoiab ära ebasoovitavaid reaktsioone aminolämmastikule. Esinduslikud aminokaitse rühmad hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: formüül; atsüüli rühmad, näiteks alkanoüüli rühmad nagu atsetüül; alkoksükarbonüüli rühmad nagu tert-butoksükarbonüül (Boc); arüülmetoksükarbonüüli rühmad, nt bensüüloksükarbonüül (Cbz) ja 9- fluorenüülmetoksükarbonüül (Fmoc); arüülmetüüli rühmad, nt bensüül (Bn), tritüül (Tr), ja 1,1-di-(4 -metoksüfenüül)metüül; silüüli rühmad nagu trimetüülsilüül (TMS) ja tert-butüüldimetüülsilüül (TBS); ja teised sarnased. 30 Termin hüdroksükaitse rühm tähistab kaitserühma, mis hoiab ära ebasoovitavaid reaktsioone hüdroksürühmale. Esinduslikud hüdroksükaitse rühmad hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: alküüli rühmad, näiteks metüül, etüül ja tert-butüül; atsüüli rühmad, näiteks alkanoüüli rühmad nagu atsetüül; arüülmetüüli rühmad, näiteks bensüül (Bn), p-metoksübensüül (PMB), 9-fluorenüülmetüül (Fm) ja difenüülmetüül (benshüdrüül, DPM); silüüli rühmad, näiteks trimetüülsilüül (TMS) ja tert-butüüldimetüülsilüül (TBS); ja teised sarnased. Üldised sünteesiprotsessid Leiutise ühendeid saab valmistada vabalt kättesaadavatest lähteainetest ning antud valdkonnas teadaolevate meetodite abil. Kuigi käesoleva leiutise spetsiifiline aspekt on esitatud allpool toodud skeemidel, mõistavad antud valdkonna asjatundjad kõiki käesoleva leiutise aspekte saab valmistada, kasutades kas siin kirjeldatud meetodeid või teisi meetodeid, reagente ja läheaineid, mis on teada antud valdkonna asjatundjatele. Samuti arvestatakse sellega, et kus on esitatud tüüpilised või eelistatud protsesside tingimused (s.t. reaktsioonitemperatuurid, ajad, reaktantide moolsuhted, lahustid, surved, jne), võib kasutada ka teisi protsesside tingimusi, kui pole teisiti märgitud. Konkreetsete reaktantide või lahustite puhul võivad optimaalsed reaktsioonitingimused varieeruda, kuid taolisi

14 tingimusi suudavad antud valdkonna asjatundjad määratleda tavapäraste optimeerimisprotseduuride abil. Lisaks on antud valdkonna asjatundjatele selge, et vaja võib minna tavapäraseid kaitserühmi, et takistada ebasoovitavaid reaktsioone mõnedes funktsionaalsetes rühmades. Antud valdkonnas on hästi teada konkreetse funktsionaalse rühma sobivate kaitserühmade valik ning samuti sobivad tingimused kaitsmise ja kaitsva rühma eemaldamise jaoks. Erinevaid kaitsvaid rühmi ning nende kasutamist ja eemaldamist on kirjeldatud näiteks teoses T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, ning selles esitatud viidetes. Ühes sünteesimeetodis valmistatakse valemite (I) ja (II) ühendid vastavalt skeemile A (Järgmistes skeemides esitatud asendajate ja muutujate definitsioonid on toodud eespool, juhul kui pole teisiti märgitud.)

Skeem A, milles P 1 tähistab hüdroksü-kaitserühma, P 2 tähistab hüdroksü-kaitserühma ja L tähistab lahkuvat rühma, nt bromo. Nagu skeemil A on näidatud, reageerib valemi 1 ühend esmalt ( R)- N 2 -[4-(2- aminoetüül)fenüül]-1-fenüületaan-1,2-diamiiniga (2), et saada valemi 3 vahesaadus. See reaktsioon teostatakse tavaliselt polaarses, aprootilistes lahustis aluse tingimustes kuumutamisega. Kaitserühm P 1 on tavaliselt silüüli kaitserühm, mis tavaliselt eemaldatakse valemi 3 vahesaadusest, kasutades fluoriidi või happe reagenti, et saada valemi 4 vahesaadus. Kaitserühm P 2 on tavaliselt bensüüli kaitserühm, mis tavaliselt eemaldatakse valemi 4 vahesaadusest hüdrogee-

16 nimisega, kasutades pallaadium-süsinikul (Pd/C) katalüsaatorit produkti saamiseks. Antud rakenduses kirjeldatud reaktsioonides kasutatud valemi 1 ühendeid on võimalik lihtsalt valmistada, kasutades antud valdkonnas hästi teadaolevaid protseduure, ning protseduure mida kirjeldatakse näiteks Ameerika Ühendriikide patendis Nr 6,63,323 B2 ja 6,670,376 B1 ning nende viidetes. Vahesaadus 2 valmistatakse vabalt kättesaadavatest lähteainetest, näiteks skeemil B kujutatud protseduuride abil. Skeem B Skeemil B tähistab P 3 amino-kaitserühma ning P 4 tähistab amino-kaitserühma.

17 Nagu skeemil B on näidatud, lisatakse kaitserühm P 3 2-(4-nitrofenüül)etüülamiini aminolämmastikule, et saada valemi 6 vahesaadus. Kaitserühm P 3 on tavaliselt tert-butoksükarbonüüli (Boc) rühm, mis tavaliselt lisatakse di-tert-butüül dikarbonaadi (Boc2O) reaktsioonil tavatingimustes. Vahesaadus 6 redutseeritakse, et saada valemi 7 vahesaadus. Vahesaaduse 6 reduktsioon teostatakse tavaliselt hüdrogeenimisega, kasutades pallaadium-süsinikul (Pd/C) katalüsaatorit. Vahesaaduse 7 amiin ühendatakse kaitstud fenüülglütsiiniga 8, et saada valemi 9 vahesaadus. Vahesaaduse 7 ühendamine vahesaadusega 8 on võimalik saavutada, kasutades peptiidaineid, näiteks 1-[3-(dimetüülamino)- propüül]-3-etüülkarbodiimiid (EDC), ning selles on võimalik rakendada katalüsaatorit, näiteks 1-hüdroksübensotriasool hüdraat (HOBT) või 1-hüdroksü-7- asabensotriasool hüdraat (HOAT). Vahesaaduse 9 kaitse eemaldatakse, tavaliselt happelises keskkonnas, et saada valemi vahesaadus, mis redutseeritakse, kasutades tavaliselt boraan-redutseerijat, et moodustada ( R)- N 2 -[4-(2- aminoetüül)fenüül]-1-fenüületaan-1,2-diamiin (2). Vahesaaduse 2 valmistamist kirjeldatakse täiendavalt näites 1, osad a-e, allpool. Ühe võimalusena saab leiutise ühendeid valmistada vastavalt skeemile C.

18 Skeem C Vastavalt skeemile C, ühendatakse vahesaadus 1 ( S)-2-[4-(2-aminoetüül)- fenüülamino]-1-fenüületanooliga (11), et saada valemi 12 vahesaadus. See reaktsioon teostatakse tavaliselt polaarses, aprootilistes lahustis aluse tingimustes kuumutamisega. Vahesaadus 12 reageerib reagendiga nagu

19 difenüülfosforüül asiid, mis muudab alkoholi lahkuvaks rühmaks ning annab nukleofiilse asiidi aniooni, et saada valemi 13 vahesaadus. Teise võimalusena saab kasutada kahereagendilist süsteemi, et muuta vahesaadus 12 asiidiks 13. Järgmisena toimub kaitserühma P 1, mis on tavaliselt silüüli kaitserühm, eemaldamine tavaliselt fluoriidi või happereagendi abil, et saada valemi 14 vahesaadus. Produkti on võimalik saada valemi 14 vahesaaduse kaitserühma P 2 samaaegse kaitse eemaldamise ja asiidi hüdrogeenimisega, kui P 2 on rühm, näiteks bensüül, mis eemaldatakse hüdrogeenimisega. Kui kaitserühm P 2 ei ole hüdrogeenimise suhtes labiilsed, siis on vajalik täiendav kaitse eemaldamise etapp. Vahesaadus 11 on hõlpsalt valmistatav 2-(4-aminofenüül)etüülamiini reaktsioonil kiraalse stüreenoksiidiga, nagu seda kirjeldatakse näites 3, osa a, allpool. Leiutise esinduslike ühendite või nende vahesaaduste valmistamise konkreetseid reaktsioonitingimusi ja teisi protseduuride täiendavad üksikasju kirjeldatakse allpool toodud näidetes. Meetodi aspektist lähtuvalt võimaldab leiutis valemi (I) ühendi või selle soola või stereoisomeeri või kaitstud derivaadi valmistamise protsessi, kusjuures see protsess hõlmab järgmist: valemi (III) ühendi reaktsioon: milles P 1 on hüdroksü kaitserühm, L on lahkuv rühm, R 1a, R 2a, R 3a ja R 4a on kõik sõltumatult defineeritud samadeks, mis R 1, R 2, R 3 ja R 4 valemis (I) või -OP 2, milles P 2 on hüdroksü kaitserühm valemi (IV) ühendiga:

, milles R, R 6, R 7, R 8, R 9, R ja R 11 on nõnda nagu defineeritud valemis (I), et saada valemi (V) ühend: eemaldades kaitserühma P 1, et saada valemi (VI) ühend: ning kui mõni R 1a, R 2a, R 3a või R 4a seast on -OP 2, eemaldatakse kaitserühm P 2, et saada valemi (I) ühend või sool või stereoisomeer. Ravimkoostised Leiutis võimaldab ka ravimkoostisi, mis sisaldavad leiutise ühendit. Ühendit saab eelistatavalt farmatseutiliselt sobiva soola kujul kohandada mis tahes sobivaks manustamisvormiks, nt suukaudseks või parenteraalseks manustamiseks, või inhalatsiooni teel manustamiseks. Ühendit saab näiteks segada tavapäraste farmatseutiliste kandjate ja abiainetega ning kasutada pulbrite, tablettide, kapslite, eliksiiride, suspensioonide, siirupite, vahvlite jmt kujul. Taolised farmatseutilised koostised sisaldavad umbes 0,0 kuni umbes 90 kaaluprotsenti toimeainet ning tihemini umbes 0,1 kuni umbes 30 kaaluprotsenti. Ravimkoostised võivad sisaldada kandjaid ja abiaineid, näiteks maisitärklis või želatiin, laktoos, magneesiumsulfaat, magneesiumstearaat, sahharoos, mikrokristalne tselluloos, kaoliin, mannitool, dikaltsium fosfaat, naatriumkloriid ja algiinhape. Käesoleva leiutise ravimvormides tavapäraselt

21 kasutatavad lagundajad hõlmavad järgmisi: kroskarmelloos, mikrokristalne tselluloos, maisitärklis, naatrium-tärklis-glükolaat ja algiinhape. Vedel segu koosneb tavaliselt ühendi suspensioonist või lahusest või farmatseutiliselt vastuvõetavast soolast sobivas vedelas kandjas/kandjates, näiteks etanool, glütserool, sorbitool, mitte-veepõhine lahusti, näiteks polüetüleenglükool, õlid või vesi, valikuliselt koos heljutamisainega, lahustamisainega (nt tsüklodekstriin), säilitusaine, pindaktiivne aine, niisutusaine, maitse- või värvaine. Teise võimalusena saan vedelat segu valmistada taastatavast pulbrist. Näiteks toimeainet, heljutamisainet, sahharoosi ja magusainet sisaldavat pulbrit saab taastada veega, et saada suspensioon; siirupit saab valmistada pulbrist, mis sisaldab toimeainet, sahharoosi ja magusainet. Ravimkoostist saab tableti kujul valmistada kasutades mis tahes sobivat farmatseutilist kandjat või kandjaid, mida tahkete koostiste valmistamisel tavapäraselt kasutatakse. Taoliste kandjate näideteks on muuhulgas magneesiumstearaat, tärklis, laktoos, sahharoos, mikrokristalne tselluloos ja sidujad, nt polüvinüülpürrolidoon. Tablett võib olla kaetud ka värvilise kattekihiga, või võib värv olla osa kandja(te)st. Lisaks võib toimeaine kohandada modifitseeritult vabastava doosina näiteks tableti kujul, mis sisaldab hüdrofiilset või hüdrofoobset ainet. Ravimkoostist saab valmistada kapsli kujul, kasutades tavapäraseid kapseldamise protseduure, näiteks toimeaine ja abiainete toimetamine kõvasse želatiinkapslisse. Teise võimalusena võib valmistada toimeainest ja suure molekulmassiga polüetüleenglükoolist pooltahke põhiaine ning täita sellega kõva želatiinkapsel; 30 või võib valmistada toimeaine lahuse polüetüleenglükoolis või suspensiooni toiduõlis, näiteks parafiinõli või fraktsioneeritud kookospähkliõli, ning täita sellega pehme želatiinkapsel. Tableti sidujad, mida võib lisada, on akaatsia, metüültselluloos, naatriumkarboksümetüültselluloos, polüvinüülpürrolidoon (Povidone), hüdroksüpropüül metüültselluloos, sahharoos, tärklis ja etüültselluloos. Määrdeainetest võib

22 kasutada muuhulgas järgmisi: magneesiumstearaat või teised metallilised stearaadid, steariinhape, silikoonvedelik, talk, vahad, õlid ja kolloidne ränidioksiid. Maitseainetest võib kasutada muuhulgas järgmisi: piparmünt, laanelille õli, kirsimaitseainet ja muud sarnased. Samuti võib-olla soovitatav lisada värvained, et muuta doseerimisvormi välimust atraktiivsemaks või aidata toodet identifitseerida. Leiutise ühendid ning nende farmatseutiliselt sobivad soolad, mis on aktiivsed, kui neid parenteraalselt manustada, saab kohandada intramuskulaarseks, intratekaalseks või intravenoosseks manustamiseks. 30 Intramuskulaarse või intratekaalse manustamise tüüpiline koostis sisaldab toimeaine suspensiooni või lahust õlis, näiteks arahhiseõli või seesamiõli. Intravenoosse või intratekaalse manustamise tüüpiline koostis sisaldab steriilset isotoonilist vesilahust, mis sisaldab näiteks toimeainet ja dekstroosi või naatriumkloriidi, või dekstroosi ja naatriumkloriidi segu. Teisteks näideteks on Ringer-laktaadi süst, Ringer-laktaadi ja dekstroosi süst, Normosol-M ja dekstroos, Isolyte E, atsüülitud Ringer-süst ja teised sarnased. Valikuliselt võib ravimkoostisse lisada ka kaaslahustit, näiteks polüetüleenglükooli; kelaadimoodustajat, näiteks etüleendiamiin tetraetaanhape; lahustajat, näiteks tsüklodekstriin; ja antioksüdanti, näiteks naatrium metabisulfiit. Teise võimalusena saab lahuse külmkuivatada ning seejärel taastada sobiva lahustiga just enne manustamist. Käesoleva leiutise ühendid ning nende farmatseutiliselt sobivad soolad, mis on aktiivsed, kui neid paikselt manustada, saab kohandada transdermaalseteks ravimvormideks või transdermaalseteks manustamise vahenditeks ( lapid ). Taolised koostised hõlmavad näiteks toetav, toimeaine mahuti, kontrollmembraan, kate ja kontakt-liimaine. Taolisi transdermaalseid lappe võib kasutada käesoleva leiutise ühendite pidevaks või tsükliliseks infusiooniks kontrollitud kogustena. Transdermaalsete lappide struktuur ja kasutamine ravimkoostiste manustamiseks on antud valdkonnas hästi teada. Vt näiteks Ameerika Ühendriikide patent Nr,023,2. Taolisi lappe võib valmistada ravimkoostiste pidevaks, etapiviisiliseks või nõudmisel manustamiseks.

30 23 Leiutise ühendi üks eelistavaid manustusviise on selle inhaleerimine. Inhalatsioon on tõhus moodus aine toimetamiseks otse hingamisteedesse. Eksisteerib raviinhalatsiooniseadmete kolm põhilist tüüpi: udusti-inhalaator, kuiva pulbri inhalaator (DPI) ja dosaatorinhalaator (MDI). Tavalised udustid tekitavad suure kiirusega õhu joa, mis piserdab ravimkoostise udu kujul patsiendi hingamisteedesse. Ravimkoostis moodustatakse vedelal kujul, nt respireeritava suurusega mikroniseeritud osakeste lahus või suspensioon, kusjuures mikroniseeritud tähendab tavaliselt umbes 90 % või enam osakesi, mille läbimõõt on umbes alla µm. Tüüpiline tavalises udustis kasutatav ravimvorm on toimeaine farmatseutiliselt sobiva soola isotooniline vesilahus, mille toimeaine kontsentratsioon on vahemikus umbes 0,0 µg/ml ja 1 mg/ml. Sobivad udustid on kättesaadavad kaubandusvõrgus, näiteks PARI GmbH (Starnberg, Germany). Teised udustid on näidatud näiteks Ameerika Ühendriikide patendis Nr 6,123,068. DPI-de abil manustatakse tavaliselt ravimkoostist vabalt lenduva pulbrina, mida pihustatakse patsiendi poolt sissehingatavasse õhku. Arendatakse ka alternatiivseid DPI seadmeid, mis kasutavad pulbri levitamiseks välist energiaallikat. Vabalt lenduva pulbri saamiseks võib ravimkoostise valmistamiseks kasutada sobivat abiainet (nt laktoos või tärklis). Kuiva pulbri ravimvormi saab valmistada näiteks kombineerides kuiva laktoosi osakesed leiutise ühendi (s.t. toimeaine) farmatseutiliselt sobiva soola sobiva kujuga mikroniseeritud osakestega ning neid kuivsegamise teel ühendades. Teise võimalusena saab toimeainet kohandada ravimvormiks ka ilma abiaineteta. Ravimvorm sisestatakse kuiva pulbri dosaatorisse või inhalatsioonipadrunitesse või kapslitesse, mida kasutatakse kuiva pulbri manustamisseadmes. Kaubandusvõrgus saadavad DPI manustamisseadmed on näiteks Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) (Vt näiteks Ameerika Ühendriikide patent Nr,03,237); Diskus (GlaxoSmithKline) (Vt näiteks Ameerika Ühendriikide patent Nr 6,378,19;

30 24 Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE) (Vt näiteks Ameerika Ühendriikide patent Nr 4,24,769); ja Rotahaler (GlaxoSmithKline) (Vt näiteks Ameerika Ühendriikide patent Nr 4,33,36). Täiendavaid näiteid sobivatest DPI kirjeldatakse Ameerika Ühendriikide patentides Nr,4,162,,239,993 ja,7,8 ning nende viidetes. MDI-d väljastavad tavaliselt mõõdetud koguse ravimkoostist, kasutades selleks survestatud propellenti. MDI manustamise ravimvormide hulka kuuluvad toimeaine lahus või suspensioon veeldatud propellendis. Kuigi propellendina on tavaliselt kasutatud klorofluorosüsinikku nagu CCl3F, siis taoliste ainete kahjulike mõjude tõttu osoonikihile on arendatud ravimvormid, milles kasutatakse hüdrofluoroalkaane (HFA), nt 1,1,1,2-tetrafluoroetaan (HFA 134a) ja 1,1,1,2,3,3,3,- heptafluoro-n-propaan (HFA 227). HFA-ravimvormide täiendavad komponendid MDI-manustamiseks hõlmavad kaaslahusteid nagu etanool või pentaan ja pindaktiivsed ained nagu sorbitaan-trioleaat, oleiinhape, letsitiin ja glütserool. (Vt näiteks Ameerika Ühendriikide patent Nr,2,183, EP 0717987 A2 ja WO 92/22286.) Seega võib MDI-manustamiseks sobiv ravimvorm sisaldada umbes 0,001 % kuni umbes 2 % kaaluprotsenti käesolevat kristallilist vormi, umbes 0 % kuni umbes % kaaluprotsenti etanooli ja umbes 0 % kuni umbes % kaaluprotsenti pindaktiivset ainet, ning ülejäänud osa oleks HFA-propellent. Ühe võimalusena lisatakse ravimvormi valmistamiseks käesolevat kristallilist vormi sisaldavasse viaali jahutatud või survestatud hüdrofluoroalkaani, etanooli (kui see on olemas) ja pindaktiivset ainet (kui see on olemas). Suspensiooni valmistamiseks kasutatakse farmatseutiliselt sobivat soola mikroniseeritud osakeste kujul. Ravimvorm sisestatakse aerosoolinõusse, mis moodustab osa MDI-seadmest. Näited MDIseadmetest, mis on arendatud spetsiaalselt HFA-propellentidega kasutamiseks, on esitatud Ameerika Ühendriikide patentides Nr 6,006,74 ja 6,143,227. Alternatiivse võimalusena saab ravimvormi suspensiooni kujul valmistada pindaktiivse aine kihi pihustuskuivatamisega toimeaine farmatseutiliselt sobiva soola mikroniseeritud osade peal. (Vt näiteks WO 99/3901 ja WO 00/618.)

Täiendavaid näiteid respireeritavate osakeste valmistamise protsessidest ning inhalatsiooni teel manustamiseks sobivate ravimvormide ja seadmete kohta vt Ameerika Ühendriikide patentides Nr 6,268,33,,983,96,,874,063 ja 6,221,398 ning WO 99/319 ja WO 00/30614. 30 Arvestada tuleb sellega, et leiutise ühendite mis tahes vormi (s.t vaba alus, farmatseutiliselt sobiv sool või solvaat), mis sobib konkreetseks manustamisviisiks, võib kasutada eelpool käsitletud ravimvormides. Toimeained sobivad kasutamiseks β2 adrenergilise retseptori agonistidena ning seetõttu saab neid kasutada β2 adrenergilise retseptori agonistide poolt vahendatud või β2 adrenergilise retseptori tegevusega seotud haiguste või haigusseisundite raviks imetajal, s.t. terviseseisundite puhul, mida kergendab ravi β2 adrenergilise retseptori agonistiga. Taolised terviseseisundid hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: kopsuhaigused nagu astma või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, enneaegne sünnitus, neuroloogilised häired, südamehäired või põletikud. Toimeained on efektiivsed laia annuse vahemiku ulatuses ning manustatakse reeglina terapeutiliselt efektiivses koguses. Siiski tuleb silmas pidada, et manustatava ühendi tegeliku koguse määrab arst lähtuvalt konkreetsetest asjaoludest, kaasa arvatud ravitava isiku seisund, valitud manustamistee, tegelik manustatav ühend ja selle suhteline aktiivsus, konkreetse patsiendi vanus, kaal, ja reaktsioon, patsiendi sümptomite raskusaste ja muud sarnased. Inhaleerimise teel manustamiseks sobivad terapeutiliste ainete annused on reeglina vahemikus umbes 0,0 Pg/päevas kuni umbes 00 Pg/päevas, eelistatavalt alates 0,1 Pg/päevas kuni umbes 00 Pg/päevas. Arvestada tuleb sellega, et inhaleerimise teel manustamiseks mõeldud annuste määramisel võetakse arvesse kopsu toimetatava toimeaine osa, mis on omane konkreetsetele manustamise vahenditele. Ühendit võib manustada perioodilise annusena: iganädalane, mitu korda nädalas, iga päev või mitu annust päevas. Ravirežiim võib vajada pikemaajalist manustamist, näiteks mitu nädalat või kuud, või kroonilist manustamist. Sobivad

26 suukaudse manustamise annused on üldiselt vahemikus alates umbes 0,0 Pg/päevas kuni umbes 0 mg/päevas, eelistatavalt 0, kuni 00 Pg/päevas. Muude omaduste seas on leitud ka, et leiutise ühendid on tõhusad ja selektiivsed β 2 adrenergilise retseptori agonistid. Võrreldes β 1 ja β 3 adrenergiliste retseptoritega, ilmutavad leiutise ühendid suurepärast selektiivsust just β 2 adrenergilise retseptori suhtes. Lisaks on leiutise ühendite puhul märgatud ka üllatava kestusega toimet. Nagu allpool toodud bioloogilistes analüüsides kirjeldatakse, ilmutasid leiutise ühendid üle 24 tunni pikkust toime kestust bronhide kaitse loommudelis. Seega leiab leiutis kasutust meetodis, mida kasutatakse β 2 adrenergilise retseptori tööga seotud haiguse või haigusseisundi ravis, ning mis seisneb terapeutiliselt efektiivse koguse leiutise ühendi või leiutise ühendit sisaldava ravimkoostise manustamist imetajale. Käesolevaid toimeaineid võib samuti manustada koos ühe või enama teise terapeutilise ainega. Käesolevaid aineid saab manustada näiteks koos ühe või enama terapeutilise ainega, mis on valitud põletikuvastaste ainete seast (nt kortikosteroidid ja mittesteroidsed põletikuvastased ained (NSAID), antikoliinergilised ained (eriti muskariinireseptori antagonistid), teised β 2 adrenergilise retseptori agonistid, infektsioonidevastased ained (nt antibiootikumid või viirusevastased ained) või antihistamiinikumid. Leiutis võimaldab seega täiendava aspektina kombinatsiooni, mis sisaldab leiutise ühendit koos ühe või enama terapeutilise ainega, nt põletikuvastane aine, antikoliinergiline aine, mõni teine β 2 adrenergilise retseptori agonist, infektsioonidevastane aine või antihistamiinikum. Teisi terapeutilisi aineid saab kasutada farmatseutiliselt sobivate soolade või solvaatide kujul. Kus see on kohane, saab teisi terapeutilisi aineid kasutada optiliselt puhaste stereoisomeeridena. Sobivate põletikuvastaste ainete hulka kuuluvad kortikosteroidid ja NSAID-id. Sobivad kortikosteroidid, mida võib kasutada koos leiutise ühenditega, on suu

27 kaudu ja inhalatsiooni teel manustatavad kortikosteroidid ning nende eelravimid, millel on põletikuvastane toime. 30 Nende näideteks on metüül-prednisoloon, prednisoloon, deksametasoon, flutikasoon-propionaat, 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanüülkarbonüül)oksü]-11βhüdroksü-16α-metüül-3-okso-androsta-1,4-dieen-17β-karbotiohape S-fluorometüül ester, 6α,9α-difluoro-11β-hüdroksü-16α-metüül-3-okso-17α-propionüüloksüandrosta-1,4-dieen-17β-karbotiohape S-(2-okso-tetrahüdro-furaan-3S-üül) ester, beklometasoon estrid (nt 17-propionaat ester või 17,21-dipropionaat-ester), budesoniid, flunisoliid, mometasoon estrid (nt furoaat ester), triamtsinoloon atsetoniid, rofleponiid, tsiklesoniid, butiksokort propionaat, RPR-641 ja ST-126. Eelistatud kortikosteroidide hulka kuuluvad flutikasoon-propionaat, 6α,9α-difluoro- 11β-hydroksü-16α-metüül-17α-[(4-metüül-1,3-tiasool--karbonüül)oksü]-3-oksoandrosta-1,4-dieen-17β-karbotiohape S-fluorometüül ester, 6α,9α-difluoro-17α-[(2- furanüülkarbonüül)oksü]-11β-hüdroksü-16α-metüül-3-okso-androsta-1,4-dieen- 17β-karbotiohape S-fluorometüül ester, eelistatavalt 6α,9α-difluoro-17α-[(2- furanüülkarbonüül)oksü]-11β-hüdroksü-16α-metüül-3-okso-androsta-1,4-dieen- 17β-karbotiohape S-fluorometüül ester. Sobivad NSAID-id hõlmavad järgmisi: naatriumkromoglükaat; nedokromiilnaatrium; fosfodiesteraasi (PDE) inhibiitorid (nt teofülliin, PDE4 inhibiitorid või segatud PDE3/PDE4 inhibiitorid); leukotrieeni antagonistid (nt montelukast); leukotrieeni sünteesi inhibiitorid; inos inhibiitorid; proteaasi inhibiitorid, nt trüptaasi ja elastaasi inhibiitorid; beeta-2 integriini antagonistid ja adenosiini retseptori agonistid või antagonistid (nt adenosiin 2a agonistid); tsütokiini antagonistid (nt kemokiini antagonistid nagu interleukiini antikeha (αil antikeha), eriti αil-4 teraapia, αil-13 teraapia või nende kombinatsioon); või tsütokiini sünteesi inhibiitorid. Sobivateks teisteks β 2 -adrenoretseptori agonistideks on salmeterool (nt ksinafoaadina), salbutamool (nt sulfaadi või vaba alusena), formoterool (nt fumaraadina), fenoterool või terbutaliin ja nende soolad. Samuti pakub käesolevaga huvi kõnealuse toimeaine kasutamine kombinatsioonis fosfodiesteraas 4 (PDE4) inhibiitoriga või segatud PDE3/PDE4 inhibiitoriga. Esinduslikud fosfodiesteraas-4 (PDE4) inhibiitorid või segatud PDE3/PDE4

30 28 inhibiitorid hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: cis 4-tüano-4-(3- tsüklopentüüloksü-4-metoksüfenüül)tsükloheksaan-1-karboksüülhape, 2-karbo- metoksü-4-tsüano-4-(3-tsüklopropüülmetosü-4-difluorometoksüfenüül)- tsükloheksaan-1-oon; cis-[4-tsüano-4-(3-tsüklopropüülmetoksü-4-difluorometoksüfenüül)tsükloheksaan-1-ool]; cis-4-tsüano-4-[3-(tsüklopentüüloksü)-4-metoksüfenüül]tsükloheksaan-1-karboksüülhape ja teised sarnased, või nende farmatseutiliselt sobivad soolad. Teised esinduslikud PDE4 või segatud PDE4/PDE3 inhibiitorid: AWD-12-281 (elbion); NCS-613 (INSERM); D-441S (Chiroscience ja Schering-Plough); CI-18 või PD-168787 (Pfizer); bensodioksooli ühendid, mis on avaldatud tekstis WO99/16766 (Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); roflumilast (Byk-Gulden); ftalasinooni ühendid, mis on avaldatud tekstis WO99/470 (Byk- Gulden); Pumafentriin (Byk-Gulden, nüüd Altana); arofülliin (Almirall-Prodesfarma); VM4/UM6 (Vernalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); ja T8 (Tanabe Seiyaku). Sobivad antikoliinergilised ained on need, ühendid, mis toimivad antagonistidena muskariiniretseptoril, eriti need ühendid, mis on M1, M2, või M3 retseptorite antagonistid, või nende kombinatsioonid. Ühendite näideteks on belladonna alkaloidid, mida illustreerivad järgmised: atropiin, skopolamiin, homatropiin, hüotsüamiin; neid ühendeid manustatakse tavaliselt soolana, mis on tertsiaarsed amiinid. Need ravimid, eriti soola vormid, on mitmetest kaubanduslikest allikatest hästi kättesaadavad või saab neid valmistada kirjanduses leiduvate andmete järgi, nimelt: Atropiin - CAS-1--8 või CAS-1-48-1 (veevaba vorm), atropiin sulfaat - CAS- 908-99-6; atropiin oksiid - CAS-4438-22-6 või selle HCl sool - CAS-474-60-1 ja metüülatropiin nitraat - CAS-2-88-0. Homatropiin - CAS-87-00-3, hüdrobromiid sool - CAS-1-6-9, metüülbromiid sool - CAS-80-49-9. Hüotsüamiin ( d, l) - CAS-1-31-, hüdrobromiid sool - CAS-306-03-6 ja sulfaat sool - CAS-683-16-1.

29 Skopolamiin- CAS-1-34-3, hüdrobromiid sool - CAS-633-68-2, metüülbromiid sool - CAS--41-9. 30 Eelistatavad antikolinergikumid sisaldavad ipratroopiumi (nt bromiid), mida müüakse nime all Atrovent, oksitroopiumi (nt bromiid) ja tiotroopiumi (nt bromiid) (CAS-139404-48-1). Samuti pakuvad huvi järgmised: metaanteliin (CAS-3-46-3), propaanteliin bromiid (CAS- 0-34-9), anisotropiin metüülbromiid või Valpin 0 (CAS- 80-0-2), klidiin bromiid (Quarzan, CAS-348-62-9), kopürrolaat (Robinul), isopropamiid jodiid (CAS-71-81-8), mepensolaat bromiid (Ameerika Ühendriikide patent 2,918,408), tridiheksetüül kloriid (Pathilone, CAS-43-3-4) ja heksotsüklium metüülsulfaat (Tral, CAS-1-63-9). Vaata ka tsüklopentolaat hüdrokloriid (CAS-870-29-1), tropikamiid (CAS-08-7-4), triheksüfenidüül hüdrokloriid (CAS-144-11-6), pirensepiin (CAS-29868-97-1), telensepiin (CAS- 80880-90-9), AF-DX 116 või metoktramiin ja tekstis WO01/04118 avaldatud ühendid. Sobivad antihistamiinid (teatakse ka nime all H1-retseptori antagonistid) hõlmavad ühte või mitut paljudest teadaolevatest antagonistidest, mis inhibeerivad H1- retseptoreid ning on inimtervishoius kasutamiseks ohutud. Kõik on histamiini ja H1-retseptorite interaktsiooni pöörduvad, konkurentsed inhibiitorid. Suuremat osa neist inhibiitoritest, enamasti esimese põlvkonna antagonistid, kirjeldatakse nende tuuma struktuuri järgi, kui etanoolamiine, etüleendiamiine ja alküülamiine. Lisaks hõlmavad teised esimesepõlvkonna antihistamiinid neid, mida saab kirjeldada kui piperisiinil ja fenotiasiinil põhinevaid. Teise põlvkonna antagonistid, mis on mitteuinutavad, omavad sarnast struktuuritoime suhet, säilitades tuuma etüleeni rühma (alküülamiinid) või aimates järele tertsiaarse amiini rühma koos piperisiini või piperidiiniga. Antagonistide näideteks on järgmised: Etanoolamiinid: karbinoksamiin maleaat, klemastiin fumaraat, difenüülhüdramiin hüdrokloriid ja dimenhüdrinaat. Etüleendiamiinid: pürilamiin maleaat, tripelennamiin HCl ja tripelennamiin tsitraat. Alküülamiinid: kloorfeniramiin ja selle soolad nagu maleaat sool ja akrivastiin.

30 Piperasiinid: hüdroksüsiin HCl, hüdroksüsiin pamoaat, tsüklisiin HCl, tsüklisiin laktaat, mekslisiin HCl ja tsetrisiin HCl. Piperidiinid: Astemisool, levokabastiin HCl, loratadiin või selle deskarboetoksü analoog ja terfenadiin ja feksofenadiin hüdrokloriid või mõni teine farmatseutiliselt sobiv sool. Aselastiin hüdrokloriid on veel üks H1 retseptori antagonist, mida võib kasutada koos leiutise ühendiga. Eelistatud antihistamiinide näideteks on metapürileen ja loratadiin. Leiutis võimaldab seega täiendava aspektina kombinatsiooni, mis koosneb valemi (I) ühendist või selle farmatseutiliselt sobivast soolast või solvaadist või stereoisomeerist ning kortikosteroidist. Leiutis võimaldab iseäranis aga kombinatsiooni, milles kortikosteroid on flutikasoon-propionaat või milles kortikosteroid on 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanüülkarbonüül)oksü]-11β-hüdroksü- 16α-metüül-3-okso-androsta-1,4-dieen-17β-karbotiohape S-fluorometüül ester või 6α,9α-difluoro-11β-hüdroksü-16α-metüül-3-okso-17α-propionüüloksü- androsta- 1,4-dieen-17β-karbotiohape S-(2-okso-tetrahüdro-furaan-3S-üül) ester. Leiutis võimaldab seega täiendava aspektina kombinatsiooni, mis koosneb valemi (I) ühendist või selle farmatseutiliselt sobivast soolast või solvaadist või stereoisomeerist ning PDE4 inhibiitorist. Leiutis võimaldab seega täiendava aspektina kombinatsiooni, mis koosneb valemi (I) ühendist või selle farmatseutiliselt sobivast soolast või solvaadist või stereoisomeerist ning antikoliinergilisest ainest. Leiutis võimaldab seega täiendava aspektina kombinatsiooni, mis koosneb valemi (I) ühendist või selle farmatseutiliselt sobivast soolast või solvaadist või stereoisomeerist ning antihistamiinist. Leiutis võimaldab seega täiendava aspektina kombinatsiooni, mis koosneb valemi (I) ühendist või selle farmatseutiliselt sobivast soolast või solvaadist või stereoisomeerist koos PDE4 inhibiitori ja kortikosteroidiga.