Ο ΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΗΣ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Ο ΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΗΣ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Βασισµένες στις κατευθυντήριες οδηγίες της Επιτροπής Προτύπων της Βρετανικής Αιµατολογικής Εταιρείας Κ. Χριστόπουλος Παθολόγος Αιµατολόγος v. 1.3 ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2016

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελίδα ΕΙΣΑΓΩΓΗ 3 1. ΓΕΝΙΚΑ ΜΗ-ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΜΕΤΡΑ 3 2. ΜΗ-ΕΙ ΙΚΟΙ ΑΙΜΟΣΤΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 3 3. ΕΙ ΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ 4 3.1 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ 4 3.1.1. Κουµαρινικά 4 3.1.2 Νεότερα από του στόµατος αντιπηκτικά 5 3.1.2.1 Άµεσοι αναστολείς της θροµβίνης ( αβιγατράνη) 6 3.1.2.2 Άµεσοι αναστολείς του Xa (Ριβαροξαµπάνη, Απιξαµπάνη) 6 3.2 ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ 6 3.2.1 Κλασική Ηπαρίνη 6 3.2.2 Ηπαρίνες χαµηλού µοριακού βάρους (ΗΧΜΒ) 7 3.2.3 αναπαροϊδικό νάτριο 7 3.2.4 Φονταπαρινόξη 8 3.2.5 Ανασυνδυασµένες ιρουδίνες 8 3.2.6 Αργατροβάνη 8 3.3 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ 8 3.3.1 Ασπιρίνη 9 3.3.2 Ανταγωνιστές του Ρ2Υ12: Κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη, τικαγρελόρη 9 3.3.3 Αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa 9 3.3.3.1 Αµπσιξιµάµπη 9 3.3.3.2 Τιροφιµπάνη και επτιφιµπατίδη 9 3.4 ΙΝΩ ΟΛΥΤΙΚΑ 10 ΠΙΝΑΚΑΣ Ι. ΜΕΣΑ ΙΟΡΘΩΣΗΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΗΣ ΙΑΘΕΣΗΣ ΑΠΟ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ 11 ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 12 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ 13 2

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΗΣ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται σταθερή αύξηση του αριθµού τόσο των ασθενών που λαµβάνουν αντιθροµβωτική αγωγή, όσο και των φαρµακευτικών παραγόντων που είναι διαθέσιµοι για την πρόληψη και θεραπεία της θρόµβωσης. Παρά τις ερευνητικές προσπάθειες, δεν έχει συντελεστεί αξιόλογη πρόοδος στον τοµέα της ασφάλειας αυτών των φαρµάκων. Αυξηµένος αιµορραγικός κίνδυνος εξακολουθεί να είναι το τίµηµα που καταβάλλεται για αυξηµένη αντιθροµβωτική δράση. Ως αποτέλεσµα, ο κλινικός ιατρός καλείται όλο και πιο συχνά να αντιµετωπίσει αιµορραγικές επιπλοκές αντιθροµβωτικών παραγόντων ή να δώσει οδηγίες σχετικά µε το χειρισµό της αντιθροµβωτικής αγωγής σε ασθενείς που έχουν (ή πρόκειται να εκτεθούν σε) υψηλό κίνδυνο αιµορραγίας. Στις σελίδες που ακολουθούν γίνεται αναφορά στην αντιµετώπιση των αιµορραγικών επιπλοκών σε ασθενείς που λαµβάνουν παρεντερικά ή από του στόµατος αντιθροµβωτικά (αντιπηκτικά, αντιαιµοπεταλιακά, ινωδολυτικά) φάρµακα. Η αντιµετώπιση της αιµορραγίας από αντιθροµβωτικούς παράγοντες περιλαµβάνει τα εξής: - Γενικά µη-φαρµακευτικά µέτρα. - Χορήγηση µη-ειδικών αιµοστατικών παραγόντων. - Χορήγηση ειδικών αντιδότων/αναστολέων (όπου είναι διαθέσιµοι). 1. ΓΕΝΙΚΑ ΜΗ-ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΜΕΤΡΑ - ιακοπή του υπεύθυνου φαρµάκου. Καταγράψτε την ώρα λήψης της τελευταίας δόσης. - Τοποθετείστε περιφερική φλεβική γραµµή και ζητείστε εργαστηριακές εξετάσεις: Γενική αίµατος, βιοχηµικό έλεγχο, PT, APTT, οµάδα αίµατος (και διασταύρωση εάν πρόκειται για σηµαντική αιµορραγία). Ζητείστε, εάν είναι διαθέσιµη, ειδική εργαστηριακή εξέταση για εκτίµηση της δράσης του συγκεκριµένου φαρµάκου (π.χ. δραστηριότητα αντι-χα για ηπαρίνες χαµηλού µοριακού βάρους) - Αντιµετωπίστε πιθανή αιµοδυναµική αστάθεια µε χορήγηση IV υγρών ή µετάγγιση ερυθρών. - Ελέγξτε, εάν είναι εφικτό, την αιµορραγία µε εφαρµογή τοπικής πίεσης ή µε ενδοσκοπικές/χειρουργικές µεθόδους. - Αναζητείστε πιθανές µή εµφανείς εστίες αιµορραγίας (π.χ. οπισθοπεριτοναϊκή, ενδοκράνια) µε κατάλληλες απεικονιστικές µεθόδους. 2. ΜΗ-ΕΙ ΙΚΟΙ ΑΙΜΟΣΤΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Σε περιπτώσεις όπου δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την εξουδετέρωση της δράσης του αντιθροµβωτικού φαρµάκου και αναλόγως µε το είδος του φαρµάκου χορηγούνται µη-ειδικοί παράγοντες που περιλαµβάνουν: - Προϊόντα αίµατος (FFP, κρυοΐζηµα ή συµπύκνωµα ινωδογόνου όταν απαιτείται αναπλήρωση παραγόντων πήξης, αιµοπετάλια όταν η αιµορραγία οφείλεται σε αντιαιµοπεταλιακή αγωγή). 3

- Τρανεξαµικό οξύ (Transamin ). Αναστολέας της ινωδόλυσης. Χορηγείται εµπειρικά σε αιµορραγία µετά από θροµβόλυση, σε βαριά θροµβοπενία και αιµορραγίες στοµατικής κοιλότητας (µε στοµατικές πλύσεις) σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή. - εσµοπρεσσίνη (DDAVP, Minirin [IΦET]). Αυξάνει τα επίπεδα του VIIIvWF και άλλων παραγόντων πήξης και βραχύνει τον χρόνο ροής σε ασθενείς που λαµβάνουν αντιαιµοπεταλιακά. Αντενδείκνυται η χρήση της σε ασθενείς µε καρδιαγγειακή νόσο. - Ανασυνδυασµένος, ενεργοποιηµένος παράγων VII (rfviia, Novoseven ) χορηγείται ως θεραπεία τελευταίας γραµµής σε σοβαρές αιµορραγίες που δεν ελέγχονται µε άλλα µέσα, αν και δεν έχει επίσηµη ένδειξη για τη θεραπεία αιµορραγίας από αντιθροµβωτικούς παράγοντες (η επίσηµη ένδειξη είναι θεραπεία σοβαρής αιµορραγίας σε ασθενείς µε αναστολείς των παραγόντων VIII και IX). Θα πρέπει να σταθµίζεται ο κίνδυνος αρτηριακής θρόµβωσης που σε ασθενείς <75 ετών φθάνει το 10,8%. - Συµπύκνωµα συµπλόκου προθροµβίνης (Beriplex ). Έχει επίσηµη ένδειξη µόνο για αιµορραγία σε ασθενείς που λαµβάνουν κουµαρινικά αντιπηκτικά. Εµπειρική χρήση σε ανθεκτικές αιµορραγίες από άλλα αντιπηκτικά θα πρέπει να γίνεται µετά από εκτίµηση του κινδύνου θροµβωτικών επιπλοκών. Η δοσολογία και ο τρόπος χορήγησης των παραπάνω παραγόντων αναφέρονται στον Πίνακα Ι. 3. ΕΙ ΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Θα γίνει αναφορά στη αντιµετώπιση των αιµορραγικών επιπλοκών των επί µέρους αντιθροµβωτικών φαρµάκων. Πρέπει να σηµειωθεί ότι, µε εξαίρεση τα κουµαρινικά αντιπηκτικά και την κλασική ηπαρίνη, οι προτεινόµενες θεραπείες βασίζονται σε ισχνή βιβλιογραφική τεκµηρίωση λόγω έλλειψης επαρκών κλινικών µελετών. 3.1 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ 3.1.1 Κουµαρινικά Σοβαρή αιµορραγία Σε περιπτώσεις απειλητικής για τη ζωή αιµορραγίας απαιτείται πλήρης, ταχεία αναστροφή της αντιπηκτικής δραστηριότητας του κουµαρινικού. Η καλύτερη µέθοδος είναι η χορήγηση συµπυκνώµατος συµπλόκου προθροµβίνης (Beriplex). Το σύµπλεγµα προθροµβίνης (ΣΠ) οµαλοποιεί τον χρόνο προθροµβίνης εντός 10 λεπτών αλλά οι παράγοντες που περιέχει (ΙΙ, VII, IX, X) έχουν βραχύ χρόνο ηµιζωής (6 ώρες για τον παράγοντα VII). Για το λόγο αυτό πρέπει να συγχορηγείται βιταµίνη Κ (Konakion) 5 mg IV. Λιγότερο αποτελεσµατική είναι η χορήγηση φρέσκου κατεψυγµένου πλάσµατος (FFP). Συχνά δεν είναι πρακτική η ταχεία έγχυση του απαιτούµενου όγκου πλάσµατος (15 30 ml/kg), ενώ η διόρθωση της πηκτικής διαταραχής είναι συνήθως ατελής. Μη-απειλητική για τη ζωή αιµορραγία Χορήγηση βιταµίνης Κ 1-3 mg σε συνδυασµό µε µείωση δόσης ή προσωρινή διακοπή του κουµαρινικού είναι επαρκής. Ενδοφλέβια βιταµίνη Κ δρα ταχύτερα (σηµαντική 4

διόρθωση του INR εντός 6-8 ωρών) σε σύγκριση µε την από του στόµατος χορήγηση. Υποδόρια ή ενδοµυϊκή χορήγηση πρέπει να αποφεύγονται (ατελής απορρόφηση, σχηµατισµός αιµατωµάτων). Αιµορραγία σε ασθενή µε θεραπευτικά επίπεδα INR πρέπει να διερευνάται για ανεύρεση της αιτίας. Αιµατουρία σε τέτοια περίπτωση δεν πρέπει να αποδίδεται στην αντιπηκτική αγωγή και θα πρέπει να αποκλειστεί παθολογία του ουροποιητικού. Σε περιπτώσεις αιµορραγίας στη στοµατική κοιλότητα, πλύσεις µε τρανεξαµικό οξύ (Transamin σε διάλυση 5%) µπορεί να βοηθήσουν, ενώ σε επιστάξεις που δεν ανταποκρίνονται σε απλή πίεση µπορεί να χρειασθεί ρινικός επιπωµατισµός. Παράταση του INR (>5) χωρίς αιµορραγικές εκδηλώσεις Ο κίνδυνος αιµορραγίας αυξάνεται εκθετικά µε την αύξηση του INR αλλά η πιθανότητα αιµορραγίας σε ένα συγκεκριµένο ασθενή εξαρτάται από πολλές παραµέτρους. Μεγάλη ηλικία, αρρύθµιστη υπέρταση, διαβήτης, ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, ιστορικό γαστρορραγίας ή εγκεφαλικής αιµορραγίας και λήψη αντιαιµοπεταλιακών φαρµάκων αυξάνουν την πιθανότητα αιµορραγίας. Χορήγηση βιταµίνης Κ επιταχύνει τη διόρθωση του INR σε σύγκριση µε απλή διακοπή του κουµαρινικού. Ειδικότερα: Εάν το INR είναι µεταξύ 5 και 8: Παράλειψη 1-2 δόσεων κουµαρινικού και µείωση της δόσης. ιερεύνηση της αιτίας παράτασης του INR. Χορήγηση βιταµίνης Κ από του στόµατος (1-5 mg) µόνο εάν κριθεί ότι ο κίνδυνος αιµορραγίας είναι υψηλός. Εάν το INR είναι >8: ιακοπή του κουµαρινικού. Χορήγηση 1-5 mg βιταµίνης Κ από του στόµατος (ώστε να αποφευχθεί ο κίνδυνος υπερδιόρθωσης και θροµβωτικών επιπλοκών καθώς και ανθεκτικότητας στη δράση του κουµαρινικού όταν επαναχορηγηθεί). Επανέναρξη του κουµαρινικού σε µειωµένη δόση όταν το INR επιστρέψει εντός θεραπευτικών ορίων. Επείγουσες χειρουργικές επεµβάσεις σε ασθενείς που λαµβάνουν κουµαρινικά Για επεµβάσεις που απαιτούν εξουδετέρωση της δράσης του κουµαρινικού και µπορούν να καθυστερήσουν για 6-12 ώρες, το INR διορθώνεται µε ενδοφλέβια βιταµίνη Κ. Για επείγουσες επεµβάσεις χορηγείστε σύµπλεγµα προθροµβίνης (ΣΠ) ταυτόχρονα µε IV βιταµίνη Κ. Κακώσεις κεφαλής σε ασθενείς που λαµβάνουν κουµαρινικά Ανεξάρτητα της βαρύτητας της κάκωσης πρέπει να προσδιορίζεται το INR. Επί απώλειας συνείδησης, αµνησίας, κεφαλαλγίας, ορατών σηµείων κάκωσης στο πρόσωπο ή το τριχωτό της κεφαλής, ο ασθενής πρέπει να υποβάλλεται σε αξονική τοµογραφία. Εάν υπάρχει ισχυρή κλινική υποψία ενδοεγκεφαλικού αιµατώµατος πρέπει να χορηγείται ΣΠ χωρίς αναµονή για το αποτέλεσµα του INR ή της αξονικής τοµογραφίας. Καθυστερηµένη ενδοεγκεφαλική αιµορραγία µπορεί να συµβεί σε ασθενείς που λαµβάνουν κουµαρινικά ακόµα και όταν η αξονική τοµογραφία αµέσως µετά την κάκωση είναι αρνητική. Εάν το INR υπερβαίνει τα θεραπευτικά όρια, διορθώστε το µε βιταµίνη Κ από του στόµατος και διατηρείστε το γύρω στο 2,0 για 4 εβδοµάδες µετά από µια σηµαντική κάκωση κεφαλής µε φυσιολογική CT. 3.1.2 Νεότερα από του στόµατος αντιπηκτικά (NOAC: Novel Oral AntiCoagulants) Περιλαµβάνουν τους άµεσους αναστολείς της θροµβίνης (dabigatran) ή του παράγοντα Xa (rivaroxaban, apixaban). 5

3.1.2.1 Άµεσοι αναστολείς της θροµβίνης αβιγατράνη (Pradaxa ) Στον ασθενή που αιµορραγεί υπό δαβιγατράνη οι συνήθεις εργαστηριακές εξετάσεις πηκτικότητας (PT, APTT, ΤΤ) δίνουν περιορισµένες πληροφορίες γιατί τα αποτελέσµατά τους δεν έχουν σταθερή συσχέτιση µε τα επίπεδα του φαρµάκου. Εάν ο ΑΡΤΤ και ο χρόνος θροµβίνης (ΤΤ) είναι εντός φυσιολογικών ορίων αποκλείεται πρακτικά το ενδεχόµενο υπερδοσολόγησης µε δαβιγατράνη. Στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις ο ΑΡΤΤ παρατείνεται σε 1,7-1,8 x [χρόνο µάρτυρος] (ο ΡΤ δεν είναι ευαίσθητος στη δαβιγατράνη). Ασθενείς που αιµορραγούν και έχουν λάβει την τελευταία δόση τις τελευταίες δύο ώρες µπορεί να ωφεληθούν από τη χορήγηση ενεργοποιηµένου άνθρακα, ο οποίος έχει δειχθεί in vitro ότι δεσµεύει τη δαβιγατράνη. Λόγω του µικρού χρόνου ηµιζωής του φαρµάκου, µη απειλητικές για τη ζωή αιµορραγίες αντιµετωπίζονται µε διακοπή της χορήγησής του, εφαρµογή τοπικών µέτρων αιµόστασης και αιµοδυναµική υποστήριξη. Το µονοκλωνικό αντίσωµα ιδαρουσιζουµάµπη (idarucizumab, Praxbind ) αναστρέφει άµεσα τη δράση της δαβιγατράνης αλλά λόγω του εξαιρετικά υψηλού κόστους του έχει ένδειξη µόνο σε καταστάσεις που απειλείται η ζωή του ασθενούς. Σε τέτοιες καταστάσεις ο τεχνητός νεφρός (εάν είναι άµεσα διαθέσιµος, κυρίως σε ασθενείς που ήδη νοσηλεύονται σε ΜΕΘ) µπορεί να επιταχύνει την κάθαρση του φαρµάκου. Εάν η σοβαρή αιµορραγία συνεχίζεται και δεν είναι διαθέσιµο το ειδικό αντίδοτο µπορεί να δοκιµασθεί η χορήγηση συµπυκνώµατος συµπλόκου προθροµβίνης (Beriplex) ή ενεργοποιηµένου παράγοντα VII (Novoseven) για τα οποία όµως δεν υπάρχουν επαρκή δεδοµένα αποτελεσµατικότητας. 3.1.2.2 Άµεσοι αναστολείς του Xa Ριβαροξαµπάνη (Xarelto ) και Απιξαµπάνη (Eliquis ) Ο PT είναι ευαίσθητος στη ριβαροξαµπάνη. Φυσιολογικός PT (ή INR) αποκλείει αξιόλογα επίπεδα του φαρµάκου στο αίµα. Οι ΑΡΤΤ και ΤΤ δεν έχουν ευαισθησία στη ριβαροξµπάνη ενώ ΡΤ, ΑΡΤΤ και ΤΤ δεν έχουν ευαισθησία στην απιξαµπάνη. Η δραστηριότητα αντι-χa είναι ευαίσθητη στις ριβαροξαµπάνη και απιξαµπάνη. Φυσιολογικά επίπεδα αντι-χa αποκλείουν αξιόλογα επίπεδα αυτών των φαρµάκων στο αίµα. Ειδικό αντίδοτο (andexanet alfa) για τους αναστολείς Xa έχει δηµιουργηθεί (2016) και αναµένεται να κυκλοφορήσει σύντοµα. Τα δύο αυτά αντιπηκτικά δεσµεύονται σε υψηλό ποσοστό από τις πρωτεΐνες του πλάσµατος και δεν µπορούν να αποµακρυνθούν µε αιµοκάθαρση. Μη απειλητικές για τη ζωή αιµορραγίες αντιµετωπίζονται µε διακοπή χορήγησης και εφαρµογή τοπικών µέτρων αιµόστασης και αιµοδυναµική υποστήριξη. Σε περίπτωση συνεχιζόµενης απειλητικής αιµορραγίας, µπορεί να δοκιµασθεί η χορήγηση συµπυκνώµατος συµπλόκου προθροµβίνης (Beriplex) ή ενεργοποιηµένου παράγοντα VII (Novoseven) για τα οποία όµως, όπως και στην περίπτωση της δαβιγατράνης, δεν υπάρχουν επαρκή δεδοµένα αποτελεσµατικότητας. 3.2 ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ 3.2.1 Κλασική Ηπαρίνη Σε θεραπευτικές ενδοφλέβιες δόσεις, ο χρόνος ηµιζωής της ΚΗ είναι 45-90 λεπτά λόγω ταχείας κυτταρικής κάθαρσης. Σε υψηλότερες δόσεις, ο χρόνος αυτός 6

επιµηκύνεται και εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία. Τόσο η κάθαρση όσο και η αντιπηκτική δράση της ηπαρίνης εξαρτώνται επίσης από το βαθµό δέσµευσής της από τις πρωτεΐνες του πλάσµατος, που µπορεί να ποικίλει µεταξύ ασθενών. Η παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης της γίνεται µε µέτρηση του ΑΡΤΤ. Λόγω του µικρού χρόνου ηµιζωής της ΚΗ, οι αιµορραγίες αντιµετωπίζονται συνήθως µε διακοπή του φαρµάκου και γενικά αιµοστατικά µέτρα. Αν απαιτείται άµεση εξουδετέρωση της αντιπηκτικής δράσης χορηγείται θειική πρωταµίνη η οποία προέρχεται από σπέρµα ιχθύων και σχηµατίζει σταθερό, αδρανές σύµπλοκο µε την ηπαρίνη. Χορηγείται τόση πρωταµίνη, όση χρειάζεται για να εξουδετερωθεί η ποσότητα ΚΗ που έχει δοθεί ενδοφλεβίως τις τελευταίες δύο ώρες, µε την υπόθεση ότι 1 mg πρωταµίνης εξουδετερώνει 80-100 µονάδες ΚΗ. Εάν η ΚΗ έχει δοθεί υποδορίως (µε καθυστερηµένη είσοδό της στην κυκλοφορία), µπορεί να χρειαστεί παρατεταµένη χορήγηση πρωταµίνης, επειδή ο χρόνος ηµιζωής της τελευταίας (7 λεπτά) είναι βραχύτερος του αντίστοιχου της ΚΗ. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η µέγιστη συνιστώµενη δόση της πρωταµίνης (50 mg) είναι επαρκής για εξουδετέρωση της δράσης της ΚΗ. Το αποτέλεσµα ελέγχεται µε µέτρηση του ΑΡΤΤ. Ο ρυθµός έγχυσης της πρωταµίνης δεν πρέπει να ξεπερνά τα 5 mg/min λόγω κινδύνου σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών, κυρίως αναφυλακτικών αντιδράσεων που περιλαµβάνουν καταπληξία. Ο κίνδυνος είναι µεγαλύτερος επί ταχείας έγχυσης, µεγάλων δόσεων, καθώς και σε ασθενείς µε ιστορικό προηγούµενης χορήγησης πρωταµίνης (περιλαµβανόµενης της πρωταµινικής ινσουλίνης), αλλεργίας στα ψάρια ή βαζεκτοµής. Σε ασθενείς υψηλού ρίσκου µπορεί να χορηγηθούν προληπτικά κορτιζόνη ή/και αντιισταµινικά. 3.2.2 Ηπαρίνες χαµηλού µοριακού βάρους (ΗΧΜΒ) Οι ΗΧΜΒ προέρχονται από χηµικό ή ενζυµατικό αποπολυµερισµό του µορίου της ΚΗ και διαφέρουν µεταξύ τους ως προς τις φυσικοχηµικές ιδιότητες και τη βιολογική τους δράση. Σε αντίθεση µε την ΚΗ έχουν µεγάλο χρόνο βιολογικής ηµιζωής (περίπου 4 ώρες). Για µέτρηση της αντιπηκτικής τους δράσης δεν χρησιµεύει ο ΑΡΤΤ (παρότι µπορεί να είναι παρατεταµένος) αλλά (εάν είναι απαραίτητη η µέτρηση, όπως π.χ. σε εγκύους) η δοκιµασία αντι-xa. Η θειική πρωταµίνη εξουδετερώνει µόνο µερικά (50-60%) τη δράση των ΗΧΜΒ ενώ τα επίπεδα αντι-xa µετά τη χορήγηση πρωταµίνης δεν φαίνεται να συσχετίζονται ικανοποιητικά µε την πιθανότητα αιµορραγίας. Σύµφωνα µε τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες, (American College of Chest Physicians 2008) εάν η ένεση της ΗΧΜΒ έχει γίνει εντός των προηγουµένων 8 ωρών, χορηγείται πρωταµίνη 1 mg/100 U ΗΧΜΒ. Εάν η δόση αυτή δεν είναι αποτελεσµατική µπορεί να χορηγηθεί εκ νέου πρωταµίνη 0,5 mg/100 U ΗΧΜΒ). Μικρότερες δόσεις πρωταµίνης χορηγούνται εάν έχει παρέλθει διάστηµα µεγαλύτερο των 8 ωρών από την ένεση ΗΧΜΒ. Εάν παρά τη χορήγηση πρωταµίνης δεν ελέγχεται µια απειλητική για τη ζωή του ασθενούς αιµορραγία που θεωρείται ότι οφείλεται σε συνεχιζόµενη δράση της ΗΧΜΒ, µπορεί να δοθεί εµπειρικά ανασυνδυασµένος ενεργοποιηµένος παράγων VII (rfviia). 3.2.3 αναπαροϊδικό νάτριο (Danaparoid sodium, Orgaran ) Πρόκειται για ηπαρινοειδές που αποτελείται από ένα µίγµα γλυκοζαµινογλυκανών και χρησιµοποιείται κυρίως ως αντιπηκτική αγωγή ασθενών που έχουν αναπτύξει HIT (θροµβοπενία από ηπαρίνη). Απεκκρίνεται από τους νεφρούς και η δράση του, η οποία µετράται µε δοκιµασία αντι-xa, έχει χρόνο ηµιζωής περίπου 24 ώρες. εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για εξουδετέρωση της δράσης του δαναπαροϊδικού νατρίου. 7

Σε περίπτωση αιµορραγίας συνιστάται διακοπή θεραπείας και γενικά αιµοστατικά µέτρα. Εάν η αιµορραγία είναι απειλητική για τη ζωή, το φάρµακο µπορεί να αποµακρυνθεί αποτελεσµατικά από την κυκλοφορία µε πλασµαφαίρεση. 3.2.4 Φονταπαρινόξη (Fondaparinux, Arixtra ) Συνθετικός πεντασακχαρίτης µε δράση αντι-xa. Οι ενδείξεις του είναι ίδιες µε αυτές των ΗΧΜΒ, ενώ αποτελεί και εναλλακτική θεραπεία σε περιπτώσεις ΗΙΤ. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 17-20 ώρες αλλά παρατείνεται µέχρι 72 ώρες σε σηµαντική νεφρική ανεπάρκεια. εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Αιµορραγία σε ασθενείς υπό αγωγή µε φονταπαρινόξη αντιµετωπίζεται µε διακοπή του φαρµάκου και γενικά αιµοστατικά µέτρα. Σε σοβαρές περιπτώσεις, χορήγηση rfviia µπορεί να είναι µερικά αποτελεσµατική. 3.2.5 Ανασυνδυασµένες ιρουδίνες: Μπιβαλιρουδίνη (bivalirudin, Angiox ), λεπιρουδίνη (lepirudin, Refludan ), δεσιρουδίνη (desirudin, Revasc ) Είναι αναστολείς της θροµβίνης που χρησιµοποιούνται κυρίως σε ΗΙΤ και η αντιπηκτική τους δράση µετράται µε δοκιµασία APTT. Η µπιβαλιρουδίνη είναι ασφαλέστερη σε νεφρική ανεπάρκεια γιατί η κάθαρσή της από το πλάσµα γίνεται µέσω πρωτεόλυσης από τη θροµβίνη (80%) ενώ µόνο το 20% αποβάλλεται από τους νεφρούς. Ο χρόνος ηµιζωής της είναι περίπου 25 λεπτά αλλά παρατείνεται στη 1 ώρα επί σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας και σε 3,5 ώρες σε αιµοκαθαιρόµενους. Λόγω έλλειψης ειδικού αντιδότου, η αντιµετώπιση της αιµορραγίας γίνεται µε διακοπή του φαρµάκου και γενικά αιµοστατικά µέτρα. Σε σοβαρές περιπτώσεις µπορεί να επιχειρηθεί αιµοδιύλιση ή πλασµαφαίρεση. 3.2.6 Αργατροβάνη (Argatroban, Argatra ) Είναι εκλεκτικός αναστολέας της θροµβίνης µε αναστρέψιµη δράση και βραχύ χρόνο ηµιζωής (45 λεπτά, µεταβολίζεται από το ένζυµο 3Α4/5 του ηπατικού κυτοχρώµατος P450). Για την παρακολούθηση της αντιπηκτικής της δράσης χρησιµοποιείται ο APTT. εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την αργατροβάνη αλλά λόγω της ταχείας κάθαρσης του φαρµάκου από το πλάσµα η διαταραχή της πήξης διορθώνεται σύντοµα µετά τη διακοπή του. Χορήγηση πλάσµατος ή rfviia δεν φαίνεται να έχουν αποτέλεσµα. 3.3 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ Τα αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα έχουν βραχύ χρόνο ηµιζωής στο πλάσµα αλλά πολλά από αυτά έχουν παρατεταµένη δράση λόγω µη αναστρέψιµης αναστολής της αιµοπεταλιακής λειτουργίας. Καθώς δεν υπάρχουν ειδικά αντίδοτα, αιµορραγικές επιπλοκές αντιµετωπίζονται µε διακοπή του φαρµάκου και γενικά αιµοστατικά µέτρα, ενώ σε σοβαρές περιπτώσεις µπορεί να χορηγηθεί µετάγγιση αιµοπεταλίων. Πάντα θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη ο κίνδυνος θρόµβωσης λόγω διακοπής της αντιαιµοπεταλιακής αγωγής, η οποία θα πρέπει να επαναχορηγείται το ταχύτερο δυνατό µετά τον έλεγχο της αιµορραγίας σε ασθενείς υψηλού θροµβωτικού κινδύνου. 8

3.3.1 Ασπιρίνη Η ασπιρίνη αναστέλλει µη αναστρέψιµα την αιµοπεταλιακή λειτουργία σε λιγότερο από µια ώρα µετά τη λήψη της (3-4 ώρες για σκευάσµατα που απορροφούνται από το έντερο). Παρά την ταχεία κάθαρσή της από το πλάσµα, οι δοκιµασίες αιµοπεταλιακής λειτουργίας µπορεί να παραµείνουν παθολογικές για 4 ηµέρες µετά τη διακοπή της. Παρά την αυξηµένη συχνότητα αιµορραγίας σε ασθενείς που χειρουργούνται ενώ λαµβάνουν ασπιρίνη, η βαρύτητα της αιµορραγίας δεν φαίνεται να αυξάνει στις περισσότερες επεµβάσεις. Η διακοπή της χορήγησης ασπιρίνης θα πρέπει να γίνεται µε στάθµιση του κινδύνου θροµβωτικών επιπλοκών (σε 10% των οξέων καρδιαγγειακών ισχαιµικών επεισοδίων αναφέρεται πρόσφατη διακοπή ασπιρίνης). Σε περιπτώσεις απειλητικής για τη ζωή αιµορραγίας ή όταν απαιτείται επείγουσα εγχείρηση µε µεγάλα αιµορραγικό κίνδυνο, η αιµοπεταλιακή λειτουργία µπορεί να αποκατασταθεί µε µετάγγιση 2-3 µονάδων αιµοπεταλιαφαίρεσης. 3.3.2 Ανταγωνιστές του Ρ2Υ12: Κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη, τικαγρελόρη Η κλοπιδογρέλη εµφανίζει την αντιαιµοπεταλιακή της δράση 4-8 ώρες µετά τη λήψη ενώ η πρασουγρέλη (Efient ) και η τικαγρελόρη (Brilique ) εντός 2-4 ωρών. Η δράση διαρκεί 3-7 ηµέρες µετά τη διακοπή του φαρµάκου. Η αντιµετώπιση αιµορραγικών επιπλοκών γίνεται όπως και στην περίπτωση της ασπιρίνης µε την διαφορά ότι για άµεση αποκατάσταση της αιµοπεταλιακής λειτουργίας µπορεί να απαιτηθεί µετάγγιση µεγαλύτερης ποσότητας αιµοπεταλίων. Η αποτελεσµατικότητα των µεταγγιζόµενων αιµοπεταλίων µπορεί να είναι περιορισµένη εάν έχει προηγηθεί πρόσφατη λήψη κλοπιδογρέλης. Εάν απαιτείται προεγχειρητική διακοπή της αντιαιµοπεταλιακής αγωγής, η κλοπιδογρέλη και η τικαγρελόρη διακόπτονται 5 ηµέρες, ενώ η πρασουγρέλη 7 ηµέρες προ της επέµβασης. 3.3.3 Αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa Τα φάρµακα αυτά χορηγούνται παρεντερικά συνήθως σε συνδυασµό µε άλλα αντιαιµοπεταλιακά και αντιπηκτικά σε ασθενείς µε οξέα στεφανιαία σύνδροµα που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική. Εµποδίζουν τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων λόγω αναστολής της σύνδεσής τους µε το ινωδογόνο. 3.3.3.1 Αµπσιξιµάµπη (ReoPro ) Μονοκλωνικό αντίσωµα κατά της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa της µεµβράνης των αιµοπεταλίων. Η έναρξη δράσης του είναι άµεση και ο χρόνος ηµιζωής του περίπου 30 λεπτά. Η διάρκεια δράσης του µετά από µία ενδοφλέβια ένεση είναι 12-24 ώρες επειδή παραµένει συνδεδεµένο στον υποδοχέα του ινωδογόνου επί της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa εµποδίζοντας τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων. Αιφνίδια πτώση του αριθµού των αιµοπεταλίων σε επίπεδα <50.000/µl 2-4 ώρες µετά τη χορήγηση αµπσιξιµάµπης εµφανίζεται σε 2,5-5,2% των ασθενών. Η θροµβοπενία διαρκεί 4-7 ηµέρες από τη διακοπή του φαρµάκου. Επί αιµορραγίας ή εκσεσηµασµένης θροµβοπενίας (<10,000) συνιστάται µετάγγιση αιµοπεταλίων. Επανέκθεση σε αµπσιξιµάµπη προκαλεί βαριά θροµβοπενία στο 2,4 των περιπτώσεων. 3.3.3.2 Τιροφιµπάνη (Aggrastat ) και επτιφιµπατίδη (Integrilin ) Προκαλούν ταχύ και πλήρως αναστρέψιµο αποκλεισµό του υποδοχέα του ινωδογόνου στη γλυκοπρωτεΐνη IIb/IIIa. Έχουν βραχύ χρόνο ηµιζωής (τιροφιµπάνη 9

1,5 ώρες, επτιφιµπατίδη 2,5 ώρες) και αποβάλλονται κυρίως από τα νεφρά. Υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος αιµορραγίας σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια αλλά ο κίνδυνος µειώνεται σύντοµα µετά τη διακοπή χορήγησης σε ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε αντίθεση µε την αµπσιξιµάµπη, δεν έχει τεκµηριωθεί αύξηση του κινδύνου θροµβοπενίας. 3.4 ΙΝΩ ΟΛΥΤΙΚΑ Φάρµακα της κατηγορίας αυτής σε χρήση στην Ελλάδα περιλαµβάνουν τις αλτεπλάση, ρετεπλάση και τενεκτεπλάση. Είναι ιστικού τύπου ενεργοποιητές του πλασµινογόνου (tpa) και χρησιµοποιούνται κυρίως στη θεραπεία θροµβόλυσης σε ασθενείς µε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου. ρουν µέσω µετατροπής του πλασµινογόνου που έχει δεσµευτεί στο θρόµβο της ινικής σε πλασµίνη, η οποία προάγει τη λύση του θρόµβου. Οι παλαιότεροι θροµβολυτικοί παράγοντες στρεπτοκινάση και ουροκινάση είναι ενεργοποιητές του πλασµινογόνου στην κυκλοφορία χωρίς (στρεπτοκινάση) ή µε µικρή (ουροκινάση) ειδικότητα για την ινική και προκαλούν σηµαντική ελάττωση των επιπέδων του ινωδογόνου του πλάσµατος µε συνακόλουθο κίνδυνο αιµορραγίας. Η αλτεπλάση (Alteplase, Actilyse ) είναι ανασυνδυασµένος tpa µε χρόνο ηµιζωής 4-8 λεπτά που µεταβολίζεται στο ήπαρ. Η τενεκτεπλάση (Tenecteplase, Metalyse ) είναι τροποποιηµένη µορφή tpa (προσθήκη 6 αµινοξέων) µε αυξηµένο χρόνο ηµιζωής (20 λεπτά) και µεγαλύτερη ειδικότητα για την ινική καθώς και αυξηµένη ανθεκτικότητα στην αναστολή από τον ΡΑΙ-1. Μεταβολίζεται επίσης κυρίως στο ήπαρ. Η ρετεπλάση (Reteplase, Rapilysin ) είναι τροποποιηµένη µορφή tpa µε σχετικά µικρότερη ειδικότητα για το ινώδες κα εποµένως προκαλεί µεγαλύτερη πτώση των επιπέδων ινωδογόνου στην κυκλοφορία. Έχει χρόνο ηµιζωής 15 λεπτά και καθαίρεται από τους νεφρούς και το ήπαρ. Η αιµορραγία µετά από χορήγηση ινωδολυτικής αγωγής έχει σύνθετη αιτιοπαθογένεια που περιλαµβάνει την λύση του θρόµβου της ινικής από την πλασµίνη, αντιαιµοπεταλιακές δράσεις καθώς και ελάττωση των επιπέδων της αντιπλασµίνης, του ινωδογόνου και άλλων παραγόντων της πήξης (κυρίως του παράγοντα V). Ενδοκρανιακή αιµορραγία είναι η συχνότερη απειλητική για τη ζωή επιπλοκή. Παρά τη γρήγορη κάθαρση των ινωδολυτικών φαρµάκων από το αίµα, η διαταραχή της πήξης διαρκεί πολύ περισσότερο (αρκετές ώρες, ως και 24). εν υπάρχουν ειδικά αντίδοτα για την εξουδετέρωση της δράσης αυτών των φαρµάκων. Σε απειλητική για τη ζωή αιµορραγία που συµβαίνει εντός 48 ωρών από τη χορήγησή τους συνιστώνται: - ιακοπή της χορήγησης του ινωδολυτικού φαρµάκου και τυχόν αντιπηκτικών. - Χορήγηση FFP 12 ml/kg. - Χορήγηση τρανεξαµικού οξέος 1 g x3 IV. - Εάν το ινωδογόνο πλάσµατος είναι χαµηλό, χορήγηση κρυοϊζήµατος ή συµπυκνώµατος ινωδογόνου. - Περαιτέρω θεραπεία ανάλογα µε τα αποτελέσµατα των δοκιµασιών πήξης. 10

Πίνακας Ι. Μέσα διόρθωσης αιµορραγικής διάθεσης από αντιθροµβωτικά φάρµακα Βιταµίνη Κ (Konakion) ΟΝΟΜΑ ΟΣΗ ΣΧΟΛΙΑ Θειική πρωταµίνη Αιµοπετάλια Φρέσκο κατεψυγµένο πλάσµα (FFP) Κρυοΐζηµα (κρυοκαθίζηµα) Συµπύκνωµα συµπλόκου προθροµβίνης (Beriplex) Περιέχει παράγοντες II, VII, IX, X Ανασυνδυασµένος ενεργοποιηµένος παράγοντας VII (NovoSeven) Συµπύκνωµα ινωδογόνου (Human Plasma Fibrinogen Concentrate. Ιnj. Powd. 1g) DDAVP (Minirin [IΦET] inj.sol 4 mcg/1 ml) Τρανεξαµικό οξύ (Transamin) Ιδαρουσιζουµάµπη (Praxbind) 1-10 mg Αποτέλεσµα µετά 6 (IV) έως 24 (PO) ώρες. Σπάνια αντιδράσεις στην IV χορήγηση Έγχυση διάρκειας 20-30 min. Μεγάλες δόσεις µπορεί να προκαλέσουν αρχική ανθεκτικότητα στην επαναχορήγηση κουµαρινικών. Στην κλασική ηπαρίνη: 1mg ανά 100 U ηπαρίνης (Βλ. εδάφια 3.2.1 και 3.2.2) 1 µονάδα αιµοπεταλιαφαίρεσης ισοδυναµεί µε 5-8 µονάδες από τυχαίους δότες. 15 ml/kg βάρους σώµατος. 1 µονάδα FFP ~ 250 ml. Έγχυση 10-20 ml/kg/h 1 µονάδα /5kg. Έγχυση 10-20 ml/kg/h INR 2-3,9: 1 ml/kg INR 4-6: 1,4 ml/kg INR>6 : 2 ml/kg Σοβαρές αντιδράσεις (ενίοτε θανατηφόρες) έχουν περιγραφεί κυρίως σε µεγάλες δόσεις ή ταχεία χορήγηση. Εξουδετερώνει µόνο το 50-60% της δραστικότητας των ΗΧΜΒ. εν εξουδετερώνει άλλα παρεντερικά αντιπηκτικά πλην της ηπαρίνης. Αναµενόµενη αύξηση αριθµού αιµοπεταλίων κατά 30.000 κκχ. Πρέπει να χορηγηθεί αµέσως µετά την απόψυξη. Μπορεί να χρειαστεί επαναληπτική δόση µετά 6 ώρες. Κίνδυνος υπερφόρτωσης κυκλοφορίας. Μόνο σε αιµορραγικές καταστάσεις µε χαµηλό ινωδογόνο πλάσµατος (< 100 mg/dl). Αναµενόµενη αύξηση ινωδογόνου πλάσµατος κατά 100 mg/dl Ταχεία διόρθωση του INR. 1,4% κίνδυνος θρόµβωσης. Μπορεί να χρειαστεί επανάληψη µετά 6 ώρες. Αντένδειξη σε ασθενείς µε θροµβοπενία από ηπαρίνη. 15-30 µg/kg Πλεονέκτηµα ο µικρός όγκος και η ταχεία έγχυση. Ταχεία διόρθωση του INR. Μπορεί να χρειαστεί επανάληψη µετά 2 ώρες. 5-10% κίνδυνος θρόµβωσης. 1-2 g βραδέως IV Μόνο σε αιµορραγικές καταστάσεις µε χαµηλό ινωδογόνο πλάσµατος (< 100 mg/dl). Κίνδυνος θρόµβωσης. 0.3 µg/kg σε 50 ml N/S. Έγχυση διάρκειας 15-30 min. IV 1 g x 4, peros 1-1,5g x 3 Προσαρµογή δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια. IV 5 g εφάπαξ σε έγχυση ή bolus Μέγιστη δράση 30-60 min µετά IV χορήγηση. ιάρκεια 5-10 ώρες. Αντένδειξη σε καρδιαγγειακή νόσο. Να αποφεύγεται όπου η δηµιουργία µεγάλου θρόµβου είναι ανεπιθύµητη, όπως σε αιµορραγίες ουροδόχου κύστης. Υψηλό κόστος. Ένδειξη µόνο σε απειλητική για τη ζωή αιµορραγία ή πριν από επείγουσα χειρουργική επέµβαση. 11

ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Beriplex. Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. http://www.sfee.gr/files/medicine/beriplex%20p-n_ps.inj_.sol_500_spc-220109.pdf NovoSeven. Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. http://www.sfee.gr/files/medicine/novoseven%20inj.sol_.%201mg-2mg%2024-10-2012.pdf Guidelines on oral anticoagulation with warfarin fourth edition. Keeling D, Baglin T, Tait C et al. British Committee for Standards in Haematology. British Journal of Haematology 2011;154:311-324 Guideline on the management of bleeding in patients on antithrombotic agents. Makris M, Van Veen JJ, Tait CR, et al. British Committee for Standards in Haematology. British Journal of Haematology 2012;160:35 46 Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Hirsh J, Bauer KA, Donati MB, et al. American College of Chest Physicians. Chest 2008;133(6 Suppl):141S-159S Intentional overdose with tinzaparin: Management dilemmas. Balla I, Karafotias I, Christopoulos C. Journal of Emergency Medicine 2014;46:197-201 Effects on routine coagulation screens and assessment of anticoagulant intensity in patients taking oral dabigatran or rivaroxaban: Guidance from the British Committee for Standards in Haematology Baglin Τ, Keeling D, Kitchen S. British Journal of Haematology 2012; 159:427-429 12

ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ Actilyse... 10 Aggrastat... 9 Alteplase... 10 andexanet alfa... 6 Angiox... 8 Argatra... 8 Argatroban... 8 Arixtra... 8 Beriplex... 4, 6, 11, 12 bivalirudin... 8 Brilique... 9 danaparoid... 7 DDAVP...4, 11 desirudin... 8 Efient... 9 Eliquis... 6 FFP... 3, 4, 10, 11 fondaparinux... 8 idarucizumab... 6 Integrilin... 9 Konakion...4, 11 lepirudin... 8 Metalyse... 10 Minirin...4, 11 Novoseven...4, 6 Orgaran... 7 Pradaxa... 6 Praxbind...6, 11 Rapilysin... 10 Refludan... 8 ReoPro... 9 Reteplase... 10 Revasc... 8 Tenecteplase... 10 tpa... 10 Transamin...4, 5, 11 Xarelto... 6 αιµατουρία... 5 αιµοπετάλια... 3 αλτεπλάση... 10 αµπσιξιµάµπη...2, 9 αναστολείς της θροµβίνης... 2, 5, 6, 8 αναστολείς του Xa... 2, 6 αντιαιµοπεταλιακά... 2, 8 απιξαµπάνη... 2, 6 αργατροβάνη... 2, 8 ασπιρίνη... 2, 9 βιταµίνη Κ... 4, 5 δαβιγατράνη... 2, 6 δαναπαροϊδικό νάτριο... 2, 7 δεσιρουδίνη...8 δεσµοπρεσσίνη...4 ενεργοποιηµένος παράγων VII... 4, 7, 11 επτιφιµπατίδη... 2, 9, 10 ηπαρίνη... 2, 6 ΗΧΜΒ... 2, 7, 8, 11 θροµβόλυση...4 ιδαρουσιζουµάµπη...6 ινωδολυτικά... 2, 10 ιρουδίνες... 2, 8 κλοπιδογρέλη...9 κουµαρινικά... 2, 4, 5 κρυοΐζηµα... 3, 11 λεπιρουδίνη...8 µονοκλωνικό αντίσωµα...6 µπιβαλιρουδίνη...8 ουροκινάση...10 πρασουγρέλη... 2, 9 πρωταµίνη... 7, 11 ΡΑΙ-1...10 ρετεπλάση...10 ριβαροξαµπάνη... 2, 6 στρεπτοκινάση...10 συµπύκνωµα ινωδογόνου... 3, 11 συµπύκνωµα συµπλόκου προθροµβίνης.. 4, 11 τενεκτεπλάση...10 τεχνητός νεφρός...6 τικαγρελόρη... 2, 9 τιροφιµπάνη... 2, 9 τρανεξαµικό οξύ... 4, 5, 11 φονταπαρινόξη... 2, 8 φρέσκο κατεψυγµένο πλάσµα...11 13