SVEUČILIŠTE U ZAGREBU FAKULTET KEMIJSKG INŽENJERSTVA I TENLGIJE SVEUČILIŠNI DIPLMSKI STUDIJ Marko Levačić ptimizacija Wittigove reakcije za sintezu butadienskih derivata tiofena kao pogodnih kromofora za fototransformacije u nove potencijalno biološki aktivne heteropolicikle Zagreb, travanj 2016.
vaj rad izrađen je u Zavodu za organsku kemiju pod vodstvom izv. prof. dr. sc. Irene Škorić i predan je na Natječaj za dodjelu Rektorove nagrade u akademskoj godini 2015./2016.
PPIS I BJAŠNJENJE KRATICA KRIŠTENI U RADU: DMF - dimetilformamid DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-en TF tetrahidrofuran NaMDS natrijev bis(trimetilsilil)amid KMDS kalijev bis(trimetilsilil)amid TBAF tetra-n-butilamonijev fluorid DPPE 1,2-bis(difenilfosfino)etan DMS dimetil-sulfoksid DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-en Ts toluensulfonska kiselina NIS jodsukcinimid m-cpba meta-klorperoksibenzojeva kiselina AIBN azobisizobutironitril LDA litijev diizopropilamid
SADRŽAJ RADA: 1. UVD 1 2. PĆI DI 3 2.1. BICIKLIČKI SUSTAVI 3 2.1.1. Biciklo [3.2.1]-prstenasti sustavi iz acikličkih prekursora 4 2.1.2. Biciklo [3.2.1]-prstenasti sustavi iz peteročlanih prstenova 6 2.1.3. Biciklo [3.2.1]-prstenasti sustavi iz šesteročlanih prstenova 9 2.1.4. Biciklo[3.2.1]-prstenasti sustavi iz sedmeročlanih prstenova 12 2.1.5. Biciklo [3.2.1]-prstenasti sustavi iz policikličkih prekursora 13 2.1.6. Enantioselektivni pristupi 16 2.1.7. Biciklo[3.2.1]oktani sintetski intermedijeri 16 2.2. TRICIKLIČKI SPJEVI 21 2.2.1. Michaelova karbociklizacija 21 2.2.2. Claisenova ciklizacija 22 2.2.3. Copeovo pregrađivanje 22 2.2.4. Konverzija iz prikladnih prekursora 23 2.2.5. Cijepanje tetracikličkih ketona 24 2.3. BUTADIENSKI SUSTAVI 25 2.3.1. Fotokemija o-vinilfenil-butadiena 25 2.4. REAKCIJE NASTANKA NVE DVSTRUKE C=C VEZE 27 2.4.1. Wittigova reakcija 27 3. REZULTATI I RASPRAVA 36 3.1. UVD 36 3.2. SINTEZA I SPEKTRSKPSKA SVJSTVA NVI BUTADIENSKI KRMFRA S TIFENM (1 i 2) 41 3.2.1. Sinteza 3-(tiofen-2/3-il)akrilaldehida (3/4) 41 3.2.2. Sinteza 3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (1) 43 3.2.3. Sinteza 2-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (2) 49 3.2.4. UV/Vis spektroskopska analiza 52 3.3. FTKEMIJA 3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena(1) i 2-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (2) 54 3.3.1. Preliminarna fotokemijska ispitavanja 3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (1) 54 3.3.2. Preparativna fotokemijska ispitivanja i identifikacija produkata 55
3.3.3. Mehanizam fotokemijskih transformacija butadienskih derivata 1 i 2 65 4. EKSPERIMENTALNI DI 67 4.1. SINTEZA 3-(tiofen-2/3-il)akrilaldehida (3/4) 68 4.2. SINTEZA 3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena WITTIGVM REAKCIJM 69 4.3. PRIPRAVA 2-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena 71 4.4. FTKEMIJA 3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (1) 74 4.5. FTKEMIJA 2-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (2) 76 5. ZAKLJUČAK 78 6. ZAVALA 80 7. PPIS LITERATURE 81 SAŽETAK SUMMARY ŽIVTPIS
1. UVD Fotokemija je studij kemijskih reakcija i fizikalnih procesa u koje su uključene molekule u pobuđenom stanju pri čemu je do pobude došlo pod utjecajem vidljivog ili ultraljubičastog svjetla. Fotokemijske reakcije uključuju reorganizaciju elektrona u molekulama iniciranu elektromagnetskim zračenjem pri čemu dolazi do intra- ili intermolekuskih transformacija te nastajanja novih fotoprodukata u osnovnom stanju. Uvođenjem elektromagnetskog zračenja odgovarajuće energije u reakcijsku jednadžbu otvara se niz novih mogućnosti provođenja različitih reakcija koje su u klasičnim (termičkim) reakcijama neizvedive. Tako fotokemijski pristup sintezi organskih spojeva omogućava jednostavan način dobivanja specifičnih složenih kemijskih struktura koje nije moguće dobiti klasičnim sintetskim putem te korištenje svjetla kao čistog i dostupnog izvora energije odnosno reagensa. U istraživanjima na području organske fotokemije do sada su najviše proučavane reakcije inter- i intramolekulske fotocikloadicije te reakcije elektrociklizacije. U ovom radu sintetizirani su novi, do sada u literaturi nepoznati konjugirani butadienski kromofori, koji su fotokemijskim putem prevedeni u bicikličke sustave. Fotokemija mono- i nesupstituiranih butadiena te butadiena supstituiranih metilnom skupinom ili klorom 69,70 kao i furanskih derivata butadiena detaljno je proučena 69 i daje nove i zanimljive bicikličke derivate. Da bi se dobilo produljenje konjugacije u smislu dobivanja butadienskog sustava na čijem je jednom kraju heterociklički prsten (u ovom slučaju tiofen), treba razviti učinkovitu metodu za dobivanje tiofen-akriladehida. U tu svrhu koristit će se reakcija kondenzacije te Wittigova reakcija, koja će poslužiti dobivanju butadienskih derivata. Wittigova reakcija kao reakcija fosforovog ilida s aldehidom ili ketonom je jedna od najviše korištenih metoda supstitucije u kojoj karbanionski ugljikov atom zamjenjuje karbonilni kisikov atom. Kod Wittigove reakcije jako je bitno da se s obzirom na ilid koji se koristi mogu dobiti alkeni s visokom E- ili Z-stereoselektivnosti, što će se lijepo vidjeti u toku izrade ovog rada, gdje će jedna Wittigova reakcija sa stabilnim ilidom dati samo trans-izomere, dok će druga s manje stabilnim ilidom dati smjesu izomera. Za identifikaciju dobivenih butadienskih sustava te određivanje struktura fotoprodukata koristit će se spektroskopske metode koje se u današnje vrijeme koriste u istraživanjima u području organske kemije (jednodimenzionalne i dvodimenzionalne 1 i 13 C NMR tehnike, UV/Vis i IR spektroskopija). 1
Cilj ovog rada prvenstveno je definirati mehanizme kojima reagiraju novi butadienski kromofori pod utjecajem svjetla te ispitati kako na to ponašanje utječe novouvedeni sumpor u strukturi tiofenske jezgre. Važno je još spomenuti da je kao reagens korišteno svjetlo kao poželjan reagens u kemiji budućnosti obzirom da se fotoni smatraju najčišćim reagensima. 2
2. PĆI DI 2.1. BICIKLIČKI SUSTAVI Biciklo[3.2.1]oktanski kostur nalazi se u mnogim značajnim prirodnim spojevima i njihovim metabolitima kao što su alkaloidi, diterpeni i seskviterpeni, koje odlikuje visoka biološka aktivnost. d 1960-ih godina, kada je objavljena prva sinteza, pa do danas sve više raste interes u modernoj sintetskoj organskoj kemiji za optimizacijom sinteze i funkcionalizacijom biciklo[3.2.1]oktana. Također, raste interes za boljom kontrolom stereoselektivnosti i za izradom optički aktivnih kostura. 1 Biciklo[3.2.1]oktan je ukrućena molekula koja se može promatrati kao šesteročlani prsten s dva premoštenja ili kao sedmeročlani prsten s metilenskim mostom. Konformacijska pokretljivost takvih struktura je ograničena međukonverzijom konfromacija stolica/čamac što je prikazano na slici 1, a dokazana je mjerenjem sadržaja toplinske energije. Prema spektroskopskim analizama, biciklo[3.2.1]oktanski skelet je uglavnom u konformaciji stolice. 2 3 4 6 5 2 1 6 3 4 7 5 2 1 Slika 1. Konformacija biciklo[3.2.1]oktanskog skeleta. Prekursori za biciklo[3.2.1]oktanski skelet mogu biti aciklički ili policiklički, peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani prstenovi. 1 3
2.1.1. BICIKL[3.2.1]-PRSTEN IZ ACIKLIČKI PREKURSRA Iako posebno atraktivna, direktna sinteza biciklo[321]oktana iz acikličkih prekursora još uvijek predstavlja izazov. U ovom pregledu bit će navedeni neki od radova predloženih od različitih istraživačkih skupina koje su svoja istraživanja temeljile na ionskim, metalokataliziranim i radikalskim mehanizmima. 2.1.1.1. KARBNILNI TIP KNDENZACIJE I PVEZANE KARBNIZACIJE U svojim istraživanjima i radovima McDougal i Schaus su 2006. godine otkrili da prisutnost fosfina u reakciji dimerizacije 1,4-diena-3-ona osigurava nastanak biciklo[3.2.1]oktenona. 3 Tretiranjem niza dienona tipa (1) dienilfenil-fosfinom uz prisutnost piridina, dimerni produkti (4) dobiveni su u dobrom iskorištenju (shema 1). Slijed reakcija inicira se regioselektivnim dodatkom fosfina na manje ometani enon kako bi nastali zwitter-ioni (2), koji zatim podliježu formalnoj endo-[4+2]-cikloadiciji s drugom molekulom dienona (1), čime se dobije odgovarajući betain u ravnoteži s fosfornim ilidom (3). Intramolekulska Wittigova olefinacija, kao završni korak, daje premošteni biciklooktanon. R 1 1 Et 2 PhP piridin C 2 Cl 2 rt, 20h R 2 41-76% R 1 PR 3 R 1 R 2 R 2 R 1 R 2 R 2 R 1 2 3 4 R 2 R 1 R 1 = Ar, vinil; R 2 = Me, Et Shema 1. Domino [4 + 2]-Wittigova rekacija. 2.1.1.2. CIKLIZACIJA PSREDVANA PRIJELAZNIM METALM Bhunia i Liu predložili su zlatom(i)-kataliziranu cikloizomerizaciju 3-alkenilalena (5) za dobivanje biciklo[3.2.1]okt-6-en-2-ona (8) (shema 2). 4 Zanimljivost ovog mehanizma leži u 4
intermolekulskom prijelazu hidrida s acetala na karbenoid zlata (prijelaz 6 u 7), nakon čega slijedi adicija dobivenog alila zlata na oksokarbenski ion (prijelaz 7 u 8). R 1 R 2 5 Me Me R 5 R 4 R 3 PPh 3 AuCl/AgSbF 6 (5 mol%) C 2 Cl 2, 10 C, 10 min; Ts, aceton R 1 68-94% R 2 R 5 R 4 8 R 3 R 1 R 2 R 4 R 5 R 3 R 1 AuL Me Me R 2 R 5 R 4 R 3 AuL Me Me 6 7 Shema 2. Cikloizomerizacija vinil-alena. 2.1.1.3. RADIKALSKA CIKLIZACIJA Šindler i suradnici dobili su benzobiciklo[3.2.1]oktadien (10) fotokemijskom ciklizacijom o- vinil-heterostilbena (9) u manjem iskorištenju (shema 3). 5 Reakcija je inicirana intramolekulskom cikloadicijom dajući indanske biradikale, koji podliježu zatvaranju šesteročlanog prstena. X R R h benzen Me 9 R 10 R X =, NC 2 Et R =, Me X = NC 2 Et, R = : 12% R =, R = Me: 53% X R R X Shema 3. Fotokemijski pobuđena radikalska ciklizacija. 5
2.1.2. BICIKL[3.2.1]-PRSTENASTI SUSTAVI IZ PETERČLANI PRSTENVA Posebnu pozornost u razvoju novih sintetskih metoda koje uključuju selektivnu ciklizaciju funkcionaliziranih peteročlanih prstenova privukao je pionirski rad Julijine grupe. 6 Tradicionalne stehiometrijske ili katalitičke strukture C-C veze bile su primijenjene na nekim elegantnim sintezama i mogle bi poslužiti za razvoj inovativnijih procesa koji bi proširili molekulsku raznolikost. 2.1.2.1. KARBNILNA KNDENZACIJA I PVEZANA CIKLIZACIJA Aldolna kondenzacija i povezane reakcije jedne su od robusnijih metoda za formiranje C-C veza i kao takve mnoge strategije još uvijek se oslanjaju na aldolizaciju i srodne transformacije s obzirom na stereoselektivnu konstrukciju biciklo[3.2.1]oktanskog prstenastog sustava u određenom vremenskom okviru koji je obuhvaćen u ovom pregledu. Davies i suradnici dobili su biciklički spoj (13) u 67% iskorištenju u obliku racemične smjese, korištenjem ajos-parrish-eder-sauer-wiechert reakcije triketona (11) i tetrazolskog derivata (1R,2S)-cispentacina (12a) kao organskog katalizatora. Dobiveni biciklički produkt (13) pokazao je neočekivanu (regio)selektivnost (shema 4). 7 vim radom zaključili su da se ugradnja tetrazolskog dijela u organokatalitičkoj reakciji, kao zamjene za karboksilnu kiselinu, ne smije smatrati rješenjem za sve strategije. (1S,2S)-dijastereomerni derivat tetrazola kao organski katalizator omogućio je nastanak očekivanog biciklo[4.3.0]undekanskog prstenastog sustava (14) aldolnom ciklizacijom. Nakon kiselokatalizirane dehidratacije, dobiven je enon 15 u dobrom iskorištenju ali niskom enantiomernom suvišku (shema 4). 8 6
DMF, rt, 24 h N 2 N N N N 11 N 2 N N N N (1R,2S)-12a (30 mol%) 13, 67% racemièna smjesa (1S,2S)-12b (30 mol%) DMF, rt, 24 h 14 Ts, toluen, refluks 86 % Shema 4. rgano-katalizirana regioselektivna aldolizacija. 15, 20% ee 2.1.2.2. CIKLIZACIJA PSREDVANA PRIJELAZNIM METALM U ovom području, došlo je do važnih saznanja koja su inicirala predlaganje općih katalitičkih pristupa ili više specifičnih transformacija uključenih u nekim totalnim sintezama prirodnih spojeva. Na primjer, Buono i Tenaglia pripremili su niz biciklo[3.2.1]oktandiona (18a,b) paladijem kataliziranom C,C-dialkilnom ciklizacijom 2-alkil-1,3-diketona (16a,b) s alkildiacetatom ili dikarbonatom (17) (shema 5). 9a Slična reakcija provedena je također na 1- pirilidin-cikloalkenima (19) kako bi se dobili odgovarajući premošteni ketoni (20). 9b 7
16a + R R 17: R = Ac, C 2 Me Pd(Ac) 2 (4 mol%) PPh 3 (20 mol%) DBU, C 3 CN 18a R = Ac, 33 C, 2 h, 79% R = C 2 Me: 80 C, 7 h, 66% 16b + 17: R = Ac Pd(Ac) 2 (4 mol%) PPh 3 (20 mol%) DBU, C 3 CN 40 C, 6 h 12% 18b 19 N + 17: R = Ac, C 2 Me Pd(Ac) 2 (4 mol%) PPh 3 (20 mol%) MeCN 40-75 C, 0.3-12 h 44-77% 20 Shema 5. Paladijem katalizirana α,α -dialkilacija. 2.1.2.3. KARBKATINSKA CIKLIZACIJA d prvih istraživanja Landsborugove grupe iz 1966. 10 pa do danas, došlo je do novih otkrića i spoznaja u području peteročlanih prekursora. U nedavnim istraživanjima, Melnikov i suradnici uveli su 2-(heteroaril)ciklopropan-1,1-dikarboksilat kao uspješniji elektrofil u usporedbi s ciklopentadienima, što je dovelo do sjedinjenja heteroatomskog biciklo[3.2.1]oktena [4+3] cikloadicijom. 11 Po uzoru na ovo istraživanje, serija bicikličkih produkata (23) može se pripremiti obradom odgovarajućih ciklopropanskih spojeva (21) pomoću kositra ili iterbijevog triflata u prisutnosti suviška ciklopentadiena (shema 6). Reakcija se nastavlja nukleofilnom adicijom ciklopentadiena na Lewisovim kiseloaktivirajućim ciklopropanonima kako bi nastao zwitterionski ciklopentanilni intermedijer (22), koji zatim ulazi u reakciju ciklizacije s nukleofilnim heterociklima. 8
CR 2 C 2 R Sn(Tf) 2 ili Yb(Tf) 3 (5-10 mol%) C 2 Cl 2, rt R LA R R 2 C C 2 R 21 + X X 22 X 23 Shema 6. Reakcija [4+3]-cikloadicije s ciklopropanom. 33-81%, DR 1:1-95:5 2.1.3. BICIKL [3.2.1]-PRSTENASTI SUSTAVI IZ ŠESTERČLANI PRSTENVA Jedan od najpopularnijih pristupa konstruiranju mosta u biciklo[3.2.1]-sustavu je ciklizacija funkcionaliziranih šesteročlanih prstenastih prekursora. Iz tog razloga predloženi su novi putevi koji uključuju unaprijeđene tradicionalne transformacije ali i otkrića inovativnih procesa sa značajnim utjecajem na samu sintezu biciklo[3.2.1]-prstenastih sustava. 2.1.3.1. KARBNILNA KNDENZACIJA I PVEZANA CIKLIZACIJA Aldolizacija i srodne reakcije uobičajeno se koriste u sintezi biciklo[3.2.1]-prstenastih sustava iz derivata cikloheksana. Ryu i suradnici pripravili su biciklo[3.2.1]oktan (27) (shema 7) pomoću cikloheksenona kao bis-elektrofil u transformacijama kataliziranima bakrom. 12 Sterički ometan -stanilketon (24) tretiran butil-litijem preveden je u odgovarajući -litijenolat, koji je ostavljen da reagira s bakrenom soli kako bi nastao odgovarajući kuprat. Nastali kuprat reagira s cikloheksenonom dajući produkt (27). Produkt 27 pokazao je visoku dijastereoselektivnost što je potvrđeno ugradnjom deuterija (shema 7). Reakcija vrlo vjerojatno započinje konjugiranom adicijom uz nastanak spoja (25), koji podliježe intramolekulskoj aldolnoj reakciji kako bi se dobio kelatni intermedijer (26), prekursor produkta (27). 9
R 24 SnBuCl 2 nbuli (4 equiv), TF od -78 do 0 C, 0.5 h; zatim CuCN, TF od -78 do 0 C, 0.5 h R Li CuLi LiCN -78 C, 1 h R = tbu, sbu, ipr R Li R`CuLi D 2 D R Cu R 25 Li 26 Li R 27, 64-78% Shema 7. Domino-Michaelova aldolizacija pomoću bakra. 2.1.3.2. MICAELVA CIKLIZACIJA Weinreb i suradnici objavili su zanimljive intermolekulske Michaelove reakcije pripreme in situ vinil-nitrozo spojeva za sintezu premoštenih i kondenziranih bicikličkih sustava. 13 Na primjer, NaMDS-om deprotonirani malonat (28) dodatkom TBAF-a dovodi do formiranja vinil-nitrozo anionskog (29) intermedijera, koji je podvrgnut intermolekulskoj Michaelovoj adiciji, kako bi nastao biciklo[3.2.1]oktan (30) (shema 8). Pod analognim uvjetima, sulfon (31) daje stereoselektivni biciklički produkt (32) kao pojedinačni dijastereomer. C 2 Me C 2 Me NaMDS, TF -78 C; zatim TBAF, od -78 do 0 C Na C 2 Me Cl N N TBS 28 29 C 2 Me Me 2 C Me 2 C N 30, 99% Cl TBSN 31 S 2 Ph C 2 Me KMDS, TF -78 C; zatim TBAF, od -78 do 0 C Ph 2 S 83% Me 2 C 32 N Shema 8. Michaelova adicija. 10
2.1.3.3. CIKLIZACIJA PSREDVANA PRIJELAZNIM METALM U posljednjih nekoliko godina istraživala se primjena paladija kao katalizatora u intermolekularnim reakcijama i sintezi biciklo[3.2.1]oktanskih derivata temeljenima na cikloizomerizaciji i intermolekulskom eck-ovom vezivanju. Langer i suradnici, 14 a u novije vrijeme Rodriguez i suradnici 15, izvijestili su o stereoselektivnoj sintezi i paladijem kataliziranoj transformaciji bicikličkih 2-alkiliden-5- vinil-tetrahidrofurana u pripremi biciklo[3.2.1]-oktan-8-ona. U Tsuji-Trost reakcijskim uvjetima, spojevi (33) i (35) inicijalno podliježu otvaranju furanskog prstena pri čemu se dobiva odgovarajući π-alil-paladij(0)kompleks enolata, koji ciklizira nukleofilnom adicijom ugljikova atoma enolata na π-alilpaladijev kompleks dajući spojeve (34) i (36) u dobrom iskorištenju (shema 9). Reakcija je regioselektivna što u formaciji sedmeročlanih prstenova do sada nije bilo primijećeno. Ponekad se niska dijastereoselektivnost može objasniti π-σ-π izomerizacijom π-alkil-paladijevog kompleksa. C 2 R 3 Pd(DPPE) 2 (5 mol%) DMS, 80 C, 6-24 h [Pd] C 2 R 3 C 2 R 3 R 1 R 2 91-95% R 1 R 2 R 1 R 2 33: R 1 =, C 2 Et R 2 =, Me R 3 = Et, ipr, (C 2 ) 2 Me 34, dr =1:1 R 1 S 2 Ph R 2 35: R 1 =, Me, Bu; R 2 = ili R 1 = ; R 2 = Ph Pd(DPPE) 2 (5 mol%) DMS, 60 C, 24 h R 1 35-81% R 2 36, dr > 98:2 S 2 Ph Shema 9. Paladijem katalizirana cikloizomerizacija. 11
2.1.4. BICIKL[3.2.1]-PRSTENASTI SUSTAVI IZ SEDMERČLANI PRSTENVA vaj pristup temelji se na zatvaranju jednog ugljikova mosta u biciklo[3.2.1]kosturu koji iznenađujuće nije učestao s obzirom na njegovu relativnu jednostavnost. Vjerojatan uzrok tome su poteškoće kod pripreme sedmeročlanih prstenastih prekursora. 2.1.4.1. MICAELVA CIKLIZACIJA Koo i suradnici su temeljem studija o sintetičkoj upotrebi dihidrotropnih spojeva izvijestili o sintezi tricikličkog produkta (38) prikazujući dvije složene biciklo[3.2.1]oktanske jedinice (shema 10). 16 Reakcija se provodi intramolekulskom Michaelovom adicijom sedmeročlanih prstenova dienolata. C 2 Et DBU Et 2 C 37 38 Shema 10. Intramolekularna Michaelova adicija dienolata. 2.1.4.2. RADIKALSKA CIKLIZACIJA Procter i suradnici izvijestili su o selektivnoj redukciji cikličkih 1,3-diestera u odgovarajuću 3-hidroksi kiselinu pomoću SmI 2 / 2. 17 Na shemi 11 prikazana je intramolekulska adicija na alkene pri čemu je u toj rekaciji dobiven biciklo[3.2.1]oktanol (40) redukcijom diestera 39 pomoću SmI 2 / 2 te se stereoselektivno dobiva spoj 40. 39 SmI 2 (8 equiv) 2, TF 55% 2 C Shema 11. Reduktivna ciklizacija Meldrumovih kiselih derivata. 40 12
2.1.4.3. KARBKATINSKA CIKLIZACIJA Tokom proučavanja sinteze analoga Ambroksa, molekula korištenih u industriji parfema, Snowden i Linder izvjestili su o nizu kiselinski posredovanih ciklizacija bicikličkih homoalilnih i alenskih alkohola. 18 Na primjer, izlaganjem homoalilnih alkohola (41) i alenskih alkohola (43) klorsulfonskoj kiselini, mogu nastati tetraciklički spojevi 42 i 44 koji sadrži biciklo[3.2.1]oktanske jedinice (shema 12). ClS 3 (5 ekv) C 2 Cl 2, -80 C 50% 41 42 ClS 3 (9 ekv) 2-nitropropan -80 C + 43 44a: 15% 44b: 22% Shema 12. Kiselo katalizirana ciklizacija bicikličkih nezasićenih alkohola. 2.1.5. BICIKL[3.2.1]-PRSTENASTI SUSTAVI IZ PLICIKLIČKI PREKURSRA 2.1.5.1. PREGRAĐIVANJE BICIKL[3.2.1]KTANSKI DERIVATA Kao pouzdan i učinkovit način pripreme stereodefiniranih funkcionaliziranih biciklo[3.2.1]oktan-2-ona, dokazao se postupak kationskog pregrađivanja 1- metoksibiciklo[2.2.2]oktena dobivenih Diels-Alder-ovom cikloadicijom. Uyehara i suradnici izvijestili su u istraživanjima serije prirodnih produkata o učinkovitom kiselo-kataliziranom pregrađivanju pinakola (45) u spoj 46 (shema 13). 19 U nastavku istraživanja pupukeanana, Srikrishna i suradnici predložili su pregradnju hidroksi-biciklo[3.2.1]oktanona (47) čime se dobije odgovarajući enon (48) (shema 13). 20 13
Me Ts (0.3 ekv) benzen, refluks, 1.5 h 96% NCS 45 46 ( )-2-tiocijanatoneopupukeanan Ts benzen, refluks, 3 h 65% C 2 Me C 2 Me 47 48 Shema 13. Kiselo-katalizirana pregradnja. 2.1.5.2. PREGRAĐIVANJE KNDENZIRANI BICIKL[4.2.0]-DERIVATA Blanchard i Burnell predložili su sintezu premoštenih diketona temeljenu na ciklizaciji 1,2- bis(trimetilsililoksi)ciklobutenskih derivata unaprijeđenoj Lewis-ovim kiselinama. 21 Tretmanom ciklobutena (49) pomoću BF 3 Et 2 dolazi do prve ciklizacije i nastanka biciklo[4.2.0]oktanskog intermedijera (50). Reakcijom intermedijera 54 i TFA dolazi do pregradnje u produkt 55 (shema 14). TMS 49 TMS BF 3 Et 2 (2 ekv) C 2 Cl 2-78 C TMS 50 TMS TFA 36% 51 Shema 14. Pregradnja kondenziranih biciklo[4.2.0] derivata. 2.1.5.3. METDA PRŠIRENJA PRSTENA Istraživanja metode proširenja prstena na biciklo[2.2.1]heptanski derivat proširila su se i na biciklo[3.2.1]oktane. Maier i suradnici proučavali su Wagner-Meerweinov tip pregrađivanja reduciranih benzokinonskih ciklopentadiena za pripremu biciklo[3.2.1]okranskih derivata. 22 14
Tretmanom diola (52) jakom kiselinom dolazi do skeletnih pregradnji uz moguće nastajanje alil karbokationa (53) koji bi prethodio nastanku produkta 54 adicijom metalona (shema 15). R 2 S 4 35 C R R 35-41% Me 52 53 54 Me R = Me, Et, Bn Shema 15. Wagner-Meerwein-ova pregradnja biciklo[2.2.1]heptana. 2.1.5.4. METDA KNTRAKCIJE PRSTENA Postoji mali broj metoda temeljenih na kontrakciji prstena biciklo[3.3.1]nonanskih derivata. Takeuchi i suradnici detaljno su opisali solvolizu 2-oksobiciklo[3.3.1]non-1-il triflata (55) kojom se dobiva produkt 56 koji u prstenu sadrži jedan atom ugljika manje (shema 16). 23 MeNa, Me, 50 C Tf 86% C 2 Me 55 56 Shema 16. Kontrakcija prstena biciklo[3.3.1]nonan derivata. 2.1.5.5. PREGRAĐIVANJE TRICIKLIČKI PRSTENVA Pregrađivanje tricikličkih prstenova uključuje pripremu i fragmentaciju triciklooktanskih spojeva, pri čemu se biciklo[3.2.1]oktanski skelet dobiva skraćivanjem tricikličkih prstena. Jedan od važnijih pristupa temelji se na fragmentaciji biciklo[3.3.0.0 2,8 ]oktanskih derivata. Penkett i suradnici proučavali su dobivanje skeleta gelsemina koristeći silicijev 3- (fenoksidimetilsilil)prop-1-en (57) koji meta-cikloadicijom daje spoj 58. 24 Moguće su dvije regioselektivne fragmentacije spoja 58 koje daju biciklo[3.2.1]oktanski skelet. bradom N- jodsukcinamidom (NIS) selektivno nastaje produkt 59, dok reakcija s m-cpba daje produkt 60 iz odgovarajućeg epoksida (shema 17). 15
Si Si h (254 nm) heksan 38% Si 57 58 NIS 57% m-cpba 56% Si I 59 60 Shema 17. Regioselektivna oksidativna fragmentacija triciklo[3.3.0.0 2,8 ]oktanskog derivata. 2.1.6. ENANTISELEKTIVNI PRISTUPI Sinteza optički aktivnih biciklo[3.2.1]oktana katalitičkim metodama iz akiralnih prekursora relativno je novo područje istraživanja koje otvara mogućnosti novih važnih sinteza. Dosadašnja istraživanja temelje se na organometalnim i organskim katalizama. 2.1.7. BICIKL[3.2.1]KTANI SINTETSKI INTERMEDIJERI U ovom poglavlju opisano je korištenje biciklo[3.2.1]oktana kao intermedijera za dobivanje drugih prstenastih sustava. 2.1.7.1. FRAGMENTACIJA D SEDMERČLANI PRSTENVA U strukturama mnogih prirodnih spojeva i biološki aktivnim molekulama mogu se pronaći polifunkcionalni cikloheptani koji se pripravljaju sintezom biciklo[3.2.1]oktanskog derivata. Ramesh i assner opisali su pripremu i fragmentaciju tricikličkih hemiacetala (61) koristeći se Suarez oksidativnom alkoksi-radikalskom β-fragmentacijom u sintezi sedmeročlanih prstenova (62a-d) uz dobru konverziju i slabiju (regio- i dia-) stereoselektivnost (shema18). 25 U sličnim uvjetima, diastereoizomerna smjesa 8-hidroksi-biciklo[3,2,1]oktana (63) prevedena je u odgovarajući cikloheptan (64) iz kojeg se eliminacijom dobiva ciklohepten (65). 26 16
I I t Bu 2 C 61 TBS PhI(Ac) 2 I 2, 10W volframova lampa 87% TBS TBS t Bu 2 C t Bu 2 C 62a: 6% 62b: 15% I TBS t Bu 2 C 62c: 24% I TBS t Bu 2 C 62d: 42% Et 2 C 63 Ac PhI(Ac) 2 I 2, 10W volframova lampa 90-93% C Et 2 C I Ac + (1:1) C Et 2 C 64 65 I Ac NEt 3, C 2 Cl 2 92-95% Shema 18. ksidativna alkoksi radikalska -fragmentacija. 2.1.7.2. FRAGMENTACIJA D ŠESTERČLANI PRSTENVA Sljedeći pristup zahtijeva premoštene prekursore s ispravno funkcionaliziranim ugljikovim atomima mosta. gasawara i suradnici upotrijebili su retro-aldolnu fragmentaciju 2-okso-biciklo[3.2.1]oktan- 7-ol derivata u sintezi optički aktivnih funkcionaliziranih štesteročlanih prstenova. Sinteza se temelji na kiselo-kataliziranoj fragmentaciji hidroksi-ketona (66) kako bi nastao lakton (67), potencijalni intermedijer u sintezi seskviterpenskog prirodnog spoja (+)-vernolepina. 27 Zbog poteškoća uslijed uvođenja enona u spoj 67, upotrijebljen je pristup temeljen na retro- Clausen-ovoj fragmentaciji diketona (68) u keto-ester (69) (shema 19). 17
Ts (kat.) dioksan/ 2 (1:1) refluks 79% 66 67 68 Bn MeNa Me, 0 C 99% Bn Me 2 C 69 (+)-vernolepin Shema 19. Fragmentacija do (+)-vernolepina. 2.1.7.3. FRAGMENTACIJA D PETERČLANI PRSTENVA Fragmentacijom tri atoma ugljika na mostu biciklo[3.2.1]oktanskog derivata, važan je pristup u pripremi stereoselektivnih peteročlanih prstenova. Nair i suradnici upotrijebili su fotolitičko pregrađivanje biciklo[3.2.1]oktadiendiona (70) kao jednostavan i zanimljiv pristup u dobivanju biciklo[3.3.0]oktadienona (71) (shema 20). 28 tbu R 1 t Bu R 2 h (300 nm) aktonitril 30-94% R 1 R 2 tbu tbu R 1 R 2 tbu tbu 70 71 R 1, R 2 =, Ar Shema 20. Fragmentacija do biciklo[3.3.0]oktadienona. 2.1.7.4. PREGRAĐIVANJE STALI BICIKLKTANSKI SUSTAVA Toyota, Ihara i suradnici su u istraživanjima prirodnih diterpena upotrijebili homoalilhomoalilnu radikalsku pregradnju za dobivanje biciklo[2.2.2]oktanskih konstrukcijskih dijelova željenih molekula. 29 Na primjer, obradom dijastereomernih tioimidazolida (72) s nbu 3 Sn u prisutnosti AIBN-a nastaje pregrađeni produkt 73 (shema 21). 18
S N N nbu 3 Sn AIBN, toluen refluks 56-67% MM MM 72 73 Shema 21. omoalil-homoalilna radikalska pregradnja. 2.1.7.5. KNTRAKCIJA/EKSPANZIJA PRSTENA STALI BICIKLIČKI SUSTAVA Zhang i Koreeda upotrijebili su Wolffovu pregradnju posredovanu kontrakcijom biciklo[3.2.1]oktanskog dijela prstena spoja 75, dobivenog iz spoja 74, kao ključni korak u sintezi spoja 77. 30 svjetljavanje diazoketona (75) UV svjetlom u suhom Me na sobnoj temperaturi inicira stereoselektivnu Wolffovu pregradnju dajući biciklo[3.1.1]heptanski sustav 76 s endo-metoksikarbonilnom skupinom, koji lako prelazi u prirodni produkt 77 (shema 22). N 2 Me h C 2 Me C SPh 74 75 76 77 Shema 22. Wolffova pregradnja. Uyehara i suradnici opisali su anionsku [1,3]-pregradnju biciklo[3.2.1]oktanskih spojeva koja rezultira reakciju ekspanzije prstena za jedan atom ugljika. 19b Reakcijom 8- metilenbiciklo[3.2.1]okt-6-en-2-ola (78) s kalijevim hidridom nastaje regio- i dijastereoselektivni biciklo [4.3.0]nonanski derivat (79) koji sadrži ciklopentadienski prsten koji podliježe daljnjoj transformaciji (shema 23). 19
Ar K, TF refluks 71-86% 78 79 Ar Shema 23. Anionsko [1,3]-pregrađivanje. 20
2.2. TRICIKLIČKI SPJEVI 2.2.1. MICAELVA KARBCIKLIZACIJA Prva zabilježena praktična primjena Michaelove karbociklizacije datira iz 1978. kada su Posner i suradnici pokazali da monociklički ciklopentanoni (80) podvrgnuti dvostrukoj ciklizaciji mogu formirati tricikličke spojeve 81 (shema 44). 31 Na Et/ 2 R 1 R 2 49% a: R 1 =, R 2 = 80 81 R 1 R 2 b: R 1 =, R 2 = Me Shema 24. Monociklički ciklopentanoni podvrgnuti dvostrukoj ciklizaciji. Pomoću Michaelove intermolekulske reakcije iz 1,4-diketona (82) moguće je i lako izgraditi biciklo[3.2.1]oktanski skelet u cedrenu (83) (shema 25). 32 tbuk/bu 73% 82 83 Shema 25. Michaelova intermolekulska reakcija iz 1,4-diketona. Dvostruka Michaelova reakcija ima važnu sintetsku primjenu. Nedavno je ong objavio kako postepenim dodavanjem dienolata (dobivenih iz ciklopentanona (84)) na fulven nastaju tricikličke strukture (shema 26). 33 21
1) LDA, TF 2) R + 70-96% R R R =, Me R R 84 85 86 R Shema 26. Dvostruka Michaelova reakcija. 2.2.2. CLAISENVA CIKLIZACIJA Stork i Clark prvi su primijenili Claisenovu ciklizaciju kako bi dobili potpunu sintezu cedrenoidnih seskviterpena. Proveli su baznu ciklizaciju bicikličkog keto-estera 34 (87) što je rezultiralo nastankom tricikličkog skeleta (shema 27). CMe tbuk/bu 84% 87 88 Shema 27. Bazna ciklizacija bicikličkog keto-estera. 2.2.3. CPEV PREGRAĐIVANJE Conia i Lireverend predložili su termičko Copeovo pregrađivanje intramolekulskom ciklohidratacijom iz 2,3-divinil-2,3-norbornandiola (89) kao novi način dobivanja tricikličkih enona i primjenu za sintezu β-pačulena (shema 28). 35 R 2 R1 220 C 100% R 1, R 2 =, Me 89 90 91 R 1 R 2 Shema 28. Sinteza β-pačulena. + R 1 R 2 22
Da bi se prevladale poteškoće u pripremi stereoselektivnih cis-divinilciklopropanskih prekursora, Davies je predložio ciklopropanaciju/copeovo pregrađivanje. Asimetrična sinteza biciklo[3.2.1]okta-2,6-diena (94) može se provesti pomoću rodij(ii) (S)-N[p-(tertbutil)fenilsulfonil]prolinata, [Rh 2 (S)-TBSP) 4 ], kataliziranom razgradnjom vinildiazometana (93) u prisutnosti ciklopentadiena (92) (shema 29). 36 + N 2 CR R 2 R 1 Rh 2 (S-TBSp) 4 50-98% RC 92 93 R = Me, Et, tbu 94 R 1 =, Me, TBDMS R 2 = h, vinil, Me, Ph, CEt R 2 Shema 29. Asimetrična sinteza biciklo[3.2.1]okta-2,6-diena. R 1 2.2.4. KNVERZIJA IZ PRIKLADNI PREKURSRA Rao i suradnici temelje dobivanje tricikličkih spojeva 96 na sintezi prirodnih produkata koji se opet dobivaju lakom konverzijom prekursora dvaju novih seskviterpena, a koji se koriste za sintezu triciklo[5.3.1.0 1,5 ]skeleta (shema 30). 37 Me Me Me BF 3 Et 68% Me 95 96 Shema 30. Konverzija iz novih seskviterpena. Kao novi način dobivanja sintetski važnih triciklo[5.3.1.0 2,6 ]intermedijera (98), Singh i Jagadish iskoristili su pregrađivanje katalizirano s Cl 4 endo-aneliranih biciklo[2.2.2]oktenona (97) (shema 31). 38 23
Me Me Cl 4 / TF Me Me Me 86% 97 98 Shema 31. Katalizirano pregrađivanje endo-aneliranih biciklo[2.2.2]oktenona. 2.2.5. CIJEPANJE TETRACIKLIČKI KETNA Mander i suradnici izvijestili su o novom načinu nastajanja tricikličkih struktura 101 koje su dobivene kiselim cijepanjem tetracikličkih ketona (100) dobivenih intramolekuskom ciklopropanacijom (shema 32). 39 N 2 Cu, 3 + 74% 85% 99 100 101 Shema 32. Novi način dobivanja tricikličkih struktura. 24
2.3. BUTADIENSKI SUSTAVI 2.3.1. FTKEMIJA o-vinilfenil-butadiena Godine 1970. Laarhoven i suradnici opisali su fotokemiju o-divinilbenzena susptituiranog s dvije fenilne skupine tj. o-distirilbenzena. 40 U daljnjem radu, proučavana je fotokemija divinilbenzena supstituiranog samo s jednom fenilnom jezgrom, odnosno 2-vinilstibena (102). 41 svjetljavanjem spoja 102, reakcijom [2+2]cikloadicije, nastaje benzobiciklo[2.1.1]heksen s fenilnim supstituentom u 5-exo-položaju (exo-103) kao većinski produkt, što je prikazano na shemi 33, a 5-endo derivat (endo-103) nastaje u vrlo malim količinama. Spoj 104, koji ima strukturu benzobiciklo[3.1.0]heksena, nije pronađen. 42 h h 102 h h Ph Ph Ph + 104 exo-103 endo-103 Shema 33. Reakcija [2+2] cikloadicije. Umetanjem dodatne dvostruke veze u strukturu 2-vinilstilbena, dobiven je konjugirani sustav 104 koji može omogućiti stvaranje nove policikličke strukture s funkcionalnosti izolirane/slobodne dvostruke veze za daljnje transformacije. 43 104 25
Spoj 104 podliježe reakciji intramolekulske fotocikloadicije te prelazi u derivat benzobiciklo[3.2.1]oktadiena 105 u veoma dobrom iskorištenju, dajući s obzirom na stereoselektivnost fotoreakcije, samo endo-fenil-benzobiciklo[3.2.1]oktadien. 105 26
2.4. REAKCIJE NASTANKA NVE DVSTRUKE C=C VEZE Reakcije nastanka nove dvostruke veze važna su vrsta reakcija u organskoj sintezi. Navedene reakcije razlikuju se po nukleofilima koji se upotrebljavaju u samoj reakciji nukleofilne supstitucije. 44-47 Neke od ovih reakcija su: 1. Aldolna kondenzacija 2. Wittigova reakcija 3. Peterson-ova olefinacija 4. Julia-Lythgoe olefinacija 5. Shapirove i srodne reakcije 6. Reakcija iz diola i epoksida 7. Reakcija iz acetilena 8. Reakcija iz drugih alkena 2.4.1. WITTIGVA REAKCIJA Reakciju fosfornog ilida s aldehidom ili ketonom prvi su opisali Wittig i Geissler 48 1953. na je jedna od najviše korištenih metoda supstitucije u kojoj karbanionski ugljikov atom zamjenjuje karbonilni kisikov atom. d samog početka proučavanja, Wittigove i srodne reakcije razvijene su u pouzdane postupke za sintezu širokog raspona alkena često s visokom E- ili Z-stereoselektivnosti. Pouzdanosti i predvidljivosti toka Wittigove reakcije uvelike pridonose mnoga istraživanja mehanizma ove reakcije koja su detaljno opisana u literaturi. U ovom poglavlju bit će naveden pregled malog dijela literature vezane uz Wittigove reakcije, koji će jasno prikazati kako je moguće pametnim odabirom odgovarajuće vrste fosfornog reagensa, karbonilnog spoja i reakcijskih uvjeta (tablica 1), dobiti željeni spoj visoke E- ili Z- stereoselektivnosti. 27
Tablica 1. Faktori koji utječu na omjer E/Z produkata dobivenih u Wittigovoj reakciji Stabilizirajući ilidi Faktori koji preferiraju E-alkene neprotonski uvjeti količina benzojeve kiseline Ne stabilizirajući ilidi veliki i/ili alifatski aldehidi veliki fosforni ilidi, npr. fenilni ligandi uvjeti bez litija (lithium free condition)/niže temperature sterički ometani ilidi niske temperature Faktori koji ne preferiraju E-alkene Li i Mg soli u DMF kao otapalu korištenje α-oksigeniranih aldehida ili metanola kao otapala mali fosforni ligandi, cikloheksilni ligandi ciklički fosforni ilidi aromatski ili α,β-nezasićeni aldehidi upotreba Schlosserove modifikacije Wittigova reakcija ima niz prednosti u odnosu na druge metode dobivanja nove C=C veze. Visoka selektivnost osigurava da alken uvijek izravno zamjenjuje karbonilnu skupinu za razliku od ostalih metoda kod kojih postoji reorganizacija. Pažljivim izborom fosfornih reagensa i uvjeta reakcije može se utjecati na E- i Z-stereoselektivnost. Poznato je da širok raspon fosfornih reagensa sudjeluje u Wittigovim reakcijama i obzirom na njihovu prirodu, Wittigove reakcije moguće je podijeliti na tri glavne skupine: klasična Wittigova reakcija upotrebom fosfonijevih ilida, orner-wadsworth-emmons-ova reakcija fosfonatnih aniona i orner-wittigova reakcija fosfinoksidnih aniona. Svaka od navedenih reakcija ima svoje prednosti i nedostatke što uvelike utječe na odabir metode za određenu ciljanu sintezu. 2.4.1.1.KLASIČNA WITTIGVA REAKCIJA 48-51 Izvorni rad Wittiga i Geisslera 48 prikazan na shemi 34 daje dobar primjer klasične Wittigove reakcije u kojoj fosfonijev ilid reagira s aldehidom ili ketonom pri čemu dobivamo odgovarajući alken i fosfin-oksid. 28
Ph Ph PhLi Ph Ph P C 3 I Ph P C 2 Ph P C 2 Ph Ph Ph 106 107 Ph C Ph 108 Ph 3 P + Ph Ph Ph Ph Ph P Ph Ph Ph Ph Ph P Ph Ph 112 oksofosfetan 111 110 Shema 34. Mehanizam Wittigove reakcije. betain 109 va reakcija je općenita i prikladna za pripremu alkena uz dobru stereoselektivnost. Reakcija se odvija pri blagim uvjetima, a položaj nove dvostruke veze je točno određen. Početni fosfonijev ilid lako se priređuje dodatkom prikladne baze u otopinu odgovarajuće fosfonijeve soli. 2.4.1.1.1. MEANIZAM I STERESELEKTIVNST Dugi niz godina vjerovalo se da Wittigova reakcija uključuje dva intermedijera (shema 35), oksofosfetan i di-ionski betain. Vjerovalo se da je betain zastupljeniji intermedijer, ali novija istraživanja pokazala su kako je oksofosfetan niže energije od betaina i reakcija se odvija prema shemi 35. 52-55 29
R 2 PR 3 R 2 R 2 PR 3 113 + R 2 114 R 1 R 1 cis-oksofosfetan (Z)-alken R 2 R 1 PR 3 R 2 R 1 trans-oksofosfetan (E)-alken Shema 35. Intermedijeri u Wittigovoj reakciji. Stereoselektivnost je izravno povezana s mehanizmom same reakcije. Prema mehanizmu reakcija karbonilnog spoja s ilidom stvara i cis- i trans-oksofosfetan koji u konačnici daju Z- i E-alkene. U kinetičkim uvjetima prevladava Z-alken što ukazuje na preferirani nastanak cisoksafosfetana. U termodinamičkim uvjetima prevladava E-alken što ukazuje na preferirano nastajanje stabilnijeg trans-oksafosfetana. Preferirano nastajanje jednog od dva izomera alkena ovisi dakle o dva čimbenika, prirodi supstituenta i uvjetima reakcije. Da li će se Wittigova reakcija odvijati pod kinetički ili termodinamički kontroliranim uvjetima ovisi o mnogim parametrima od kojih je najvažniji pravilan izbor ilida. 2.4.1.1.2. PRIRDA ILIDA I KARBNILNI SKUPINA Fosforni ilidi su rezonantni hibridi, a negativan naboj nalazi se na ugljiku. Prema tome, ti spojevi imaju karakter karbaniona koji je odgovoran za njihove karakteristične reakcije: u ovom slučaju nukleofilni napad na karbonilni ugljik (shema 36). R 1 R 1 Ph C R 2 3 P Ph C R 2 3 P Shema 36. Rezonantni hibrid fosfornog ilida. 30
Sam ilid se pripravlja postupkom u dva stupnja: prvi je stupanj nukleofilni napad na alkilhalogenid, a u drugom se odcjepljuje proton pomoću baze (shema 37). baza R 3 P + R 1 C 2 X R 3 P C 2 R 1 X R 3 P CR 1 115 116 X = Cl, Br, I 117 R = aril ili alkil R 1 = alkil Shema 37. Mehanizam priprave ilida. Stabilizirani ilidi su oni koji posjeduju elektron-akceptorsku skupinu (npr. R = CN; C 2 C 3 ). Takvi ilidi imaju tendenciju da budu manje reaktivni od drugih ilida i obično reagiraju samo s aldehidima dajući E-alkene. vakva E-selektivnost pripisuje se činjenici da stabilizirani ilidi reagiraju s aldehidima pod termodinamičkom kontrolom. Prema tome, manje steričkih smetnji i preferirani trans-oksofosfetan dovode do nastanka E-alkena. stali parametri koji utječu na omjer E/Z alkena u reakcijama ilida s aldehidima navedeni su u tablici 1. Nasuprot stabiliziranim ilidima postoje i ne-stabilizirajući ilidi koji posjeduju elektrondonorsku skupinu (npr. alkilna skupina). Reakcijom ovih ilida s aldehidima ili ketonima pod kinetičkom kontrolom nastaju Z-alkeni. Dodavanjem drugog ekvivalenta jake baze, obično alkillitija, u reakcijama s nestabilizirajućim ilidima preferirano nastaju E-alkeni (shema 38). Br Ph Ph P Ph 3 C 118 i) PhLi ii) R 1 C Ph Br Ph Ph P Ph P Ph LiBr Ph 3 C Me R 1 TF 3 C 119 120 R 1 K t Bu Br Ph Ph 3 C Ph P Li R 1 R 1 BuLi Br Li Li + Ph P C 3 Ph Ph R 1 Ph P C 3 Ph Ph R 1 (E) alken > 99% 122 121 Shema 38. Schlosserova modifikacija Wittigove reakcije. 31
Dobiveni β-oksido-ilid reagira s kiselinom u kinetičko kontroliranim uvjetima te nastaje E- alken. vakav slijed poznat je kao Schlosserova modifikacija Wittigove reakcije. 55-57 U ovom slučaju moraju se upotrebljavati litijeve baze, jer je prisutnost litijevih iona potrebna da se oksofosfetan (119) prevede u kiseliji betain (120). Priroda reaktivne karbonilne skupine u supstratu također utječe na stereoselektivnost Wittigove reakcije. Na primjer, primarni alifatski aldehidi favoriziraju Z-alkene budući da aromatski ili α,β-nezasićeni aldehidi imaju tendenciju smanjiti Z-selektivnost, osobito u polarnim aprotičkim otapalima. sim toga, arilalkil-ketoni obično posjeduju višu Z-selektivnost u odnosu na nesimetrične dialkil-ketone. 2.4.1.1.3. REAGENSI I UVJETI REAKCIJE Fosfonijevi ilidi uobičajeno se pripremaju reakcijom fosfonijeve soli s bazom. Nestabilizirajući ilidi zahtijevaju jake baze (kao što je BuLi) u inertnim uvjetima, dok stabilizirajući ilidi zahtijevaju slabije baze (npr. alkalijski metalni hidroksidi u vodenim otopinama). Polazne fosfonijeve soli lako se dobivaju reakcijom triaril- ili trialkilfosfina s alkil-halidom (shema 37). pćenito, primarni alkil-jodidi i benzil-bromidi prevode se u odgovarajuće fosfonijeve soli zagrijavanjem s trifenilfosfinom na 50 C u TF ili CCl 3, dok primarni alkil-bromidi, kloridi i razgranati halidi obično zahtijevaju snažnije uvjete (na primjer grijanje na 150 C). ve reakcije mogu se provesti bez otapala ili u octenoj kiselini, etil-acetatu, acetonitrilu ili DMF-u kao otapalu. Fosfonijeve soli mogu se također prirediti alkiliranjem već postojećih fosfonijevih soli. va metoda može se iskoristiti za uvođenje određenih funkcionalnih skupina, kao što su sililna i stanilna 58,59 (shema 39), u fosfonijeve soli. Takve soli, reakcijom s bazom i aldehidom daju sintetski korisne alil-silane i alil--stanane. R 3 P C 3 Br i) BuLi ii) IC 2 M(C 3 ) 3 M = Si ili Sn Br Shema 39. Alkiliranje fosfonijevih soli. R 3 P C M(C 3 ) 3 2 32
2.4.1.2. RNER-WADSWRT-EMMNSVA (WE) REAKCIJA 49,50,60 Reakcija karbaniona stabiliziranog fosfatom s karbonilnim spojem naziva se orner- Wadsworth-Emmons reakcijom (WE) (shema 40). 123 R R P R 1 R P R 1 R R 2 R P R R 1 R 2 R 1 R 2 + (Z)-alken (R) 2 P 124 + R 2 125 A R P R 1 R R 2 R R 126 A P R 2 R 1 127 A R 1 R 2 + (E) alken (R) 2 P 125 B 126 B 127 B Shema 40. Mehanizam orner-wadsworth-emmonsove reakcije. Fosfonati su u WE znatno reaktivniji od klasične Wittigove reakcije gdje su stablizirani ilidima, i zato reagiraju s ketonima i aldehidima. Još jedna prednost WE reakcije u odnosu na klasičnu Wittigovu reakciju je ta što su produkti fosfora topljivi u vodi i s toga se lako odvajaju od željenog produkta. Fosfonati koji nemaju stabilizirajući α-supstituent na R 2 (npr. C -, CR, CN, S 2 R, vinil, aril P()(R) 2, R ili NR 2 ) općenito rezultiraju niskim iskorištenjem reakcije dobivanja alkena. Polazni fosfonati lako se dobivaju pomoću Arbuzove reakcije trialkil-fosfita s organskim halidima (shema 41). (RC 2 ) 3 P + R 1 C 2 X (RC 2 ) 2 P + RC 2 X C2 R 1 X = Cl, Br Shema 41. Michael-Arbuzova reakcija. 33
Tablica 2. Faktori koji utječu na omjer E/Z produkata dobivenih u orner-wadsworth- Emmonsovoj reakciji Faktori koji preferiraju E-alkene velike R skupine na fosfonatima npr. (R) 2 P()-C(-)-R velike R` skupine u blizini karbaniona npr. (R) 2 P()-C(-)-R` upotreba α-fluor-fosfonata Faktori koji ne preferiraju E-alkene upotreba bis(2,2,2-trifluoretil) fosfonata (Still-Gennari modifikacija) upoteba cikličkih fosfonata upotreba (diarilfosfono)acetata (Ando-metoda) višak Na + iona 2.4.1.3.RNER WITTIG (W) REAKCIJA 49,50,61 orner i suradnici bili su prvi koji su opisali dobivanje alkena reakcijom fosfin-oksida s bazom uz dodavanje aldehida (shema 42). 62-64 128 129 Ph Ph P + R 2 Ph P R 1 Ph Ph P R 1 Ph R 2 R 1 M = Li R 2 + Ph2P R 1 M 131 A R 2 M 130 A M = Li (Z)-alken Ph Ph M P R 1 R 2 130 B M = Li M = Li Ph P R 1 Ph 131 B Shema 42. Mehanizam orner-wittigove reakcije. R 2 R 1 R 2 (E)-alken + Ph2P Dok su se u prvotnim eksperimentima upotrebljavale baze kao što su kalijev terc-butoksid u izravnom dobivanju alkena, ubrzo se shvatilo da upotreba litijeve baze omogućava izoliranje i odvajanje dijastereomernih intermedijera β-hidroksi-fosfinoksida. Svaki dijastereomer se tada 34
može posebno tretirati bazom da bi se dobio odgovarajući alken visoke geometrijske čistoće (shema 42). W reakcija (kao i WE reakcije) dovodi do nusprodukta fosfinata koji je topiv u vodi i time se lako odvaja od željenog/ciljanog alkena. Tablica 3. Faktori koji utječu na omjer E/Z produkata dobivenih u orner-wittigovoj reakciji Faktori koji preferiraju E-alkene jedan korak W reakcije (R skupina u Ph 2 PR je stabilizirajuća; umjerena temperatura, bez Li baza) oksidacija međuprodukta β-hidroksi-fosfinoksida, nakon čega slijedi redukcija sa NaB 4 i razgradnja bazom Faktori koji ne preferiraju E-alkene dva koraka W reakcije (izolacija i odjeljivanje pretežno eritro β-hidroksifosfin-oksida, zatim razgradnja s bazom) najbolje ako R skupina u Ph 2 PR nije anion-destabilizirajući oksidacija međuprodukta β-hidroksi-fosfinoksida, zatim redukcija s NaB 4 / CeCl 3, a zatim razgradnja bazom (Luche-ova redukcija) najbolje ako je R skupina u Ph 2 PR velika i razgranata 35
3. REZULTATI I RASPRAVA 3.1. UVD Šindler i suradnici bavili su se proučavanjem sustava heterostilbena u pobuđenom stanju dugi niz godina. 67,68 Unutar ovoga sustava s jednim heteroatomom ispitivane su heterocikličke jezgre furan, tiofen, pirol, sidnon i oksazol. 2-/3-(o-vinilstiril)-furani, -(benzo)furani i -tiofeni, heterociklički analozi 2-vinilstilbena (slika 1), ne daju iste produkte već osvjetljavanjem nastaju različiti fuzionirani biciklo-spojevi 67 s potencijalnom biološkom aktivnošću. Slika 1. eterociklički analozi 2-vinilstilbena. Kao nastavak na studije stilbena rađene su studije butadiena. Fotokemija mono- i nesupstituiranih butadiena (1'a) i supstituiranih metilnom skupinom ili klorom (1'b-d) (slika 2) 69,70 te fotokemija furanskih derivata butadiena detaljno je proučena 69 i daje nove i zanimljive bicikličke derivate. R R 1' a: R =, R = b: R = C 3, R = c: R = Cl, R = d: R =, R = Cl 2' Slika 2. Strukturni prikaz prethodno proučavanih derivata butadiena 1' i 2'. 36
Proučavan je utjecaj metilne skupine kao supstituenta na dvostrukoj vezi ovih visoko konjugiranih kromofora na reakciju intramolekulske [2+2] fotocikloadicije i nastajanje benzobiciklo[3.2.1]oktadienskih produkata. Metilna skupina na butadienskom dijelu molekule sterički jako utječe na mogućnosti fotokemijskih reakcija zbog smanjenja polarnosti i konjugacije sustava. pćenito govoreći, priroda i položaj supstituenata utječu na reakcijske mehanizme što se može iskoristiti za usmjeravanje reakcija prema raznim zanimljivim strukturama fotoprodukata. Da bi se studije na reakcijama fotokemije butadienskih sustava proširile dalje, jedna aromatska jezgra zamijenjena je heterocikličkom, te je tako prvi heterocikl koji je korišten bio furan (slika 2). Kao glavni fotoprodukt u intramolekulskoj fotokemijskoj reakciji spoja 1b' izoliran je dihidronaftalenski derivat 3' nastao elektrocikličkim zatvaranjem prstena, što je proces karakterističan za 1,3,5-heksatriene (shema 1). Produkt 4' nastaje samo u tragovima. Dakle, dominantan fotokemijski proces je 6π elektrociklizacija koja vodi do formiranja šesteročlanog prstena u intermedijer 3'' praćena [1,5-] pomakom vodika i nastajanjem produkta 3', koji je posljedica utjecaja metilne skupine. Formiranje benzobicikličke strukture 4' (nastale samo u tragovima) odvija se preko biradikalskog intermedijera čija stabilizacija rezonancijom nije favorizirana zbog steričkih smetnji -C 3 skupine i smanjenja planarnosti molekule. C 3 h 350 nm C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 trans-1b h 350 nm 4 C 3 [1,5-] pomak C 3 3 Shema 1. Fotokemijske reakcije butadienskog derivata 1'b. 3 37
U svrhu daljnjeg istraživanja fotokemije konjugiranih butadienskih sustava, sintetizirani su novi klor-derivati butadiena, spojevi 1c' i 5' (slika 1 i 3). Cl 5 Slika 3. Klor-derivat butadiena 5'. Fotokemijskim reakcijama ovih spojeva, a na osnovu prethodnih iskustava, očekivano je dobivanje novih složenih policikličkih struktura ovisno o elektronskom i steričkom utjecaju atoma klora kao supstituenta u molekuli. U novim sustavima s proširenom konjugacijom, ispitan je utjecaj klora na dvostruku vezu ili na benzenski prsten da bi vidjeli da li intramolekuska [2+2] fotocikloadicija stvara benzobicikličke strukture te da li fotoelektrociklizacija dovodi do stvaranja fotoprodukta koji sadrži šesteročlani prsten. Sterička smetnja klora u spoju 1c' uzrokuje veće odstupanje od planarnosti molekule nego kod spoja 5', čime se prebacuje ravnoteža između konformera i mijenjaju se reakcijski putevi i iskorištenja. 71 Da bi se ispitao utjecaj uvođenja heterocikličke jezgre na butadienski sustav uveden je furan kao heterocikl, čiji mehanizam reagiranja je dan na shemi 2. Vidljivo je kako nastaju biciklo- i triciklo-derivati. 38
h 6` 7` h 8 h h 2 h 9 10` h 11 12 Shema 2. Fotokemijske reakcije butadienskog derivata 2' s heterocikličkom (furanskom) jezgrom. S obzirom da su i butadienski spojevi s heterocikličkom jezgrom dali zanimljive rezultate u reakcijama u pobuđenom stanju studija se proširila dalje. Tako su u ovom radu sintetizirani spojevi s tiofenskom jezgrom vezanom u položaju 2 i 3, odnosno spojevi 3-[4-(2- vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofen (1) i 2-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofen (2) (slika 4) te je detaljno studirano njihovo ponašanje u pobuđenom stanju. 39
1 a 4 3 2 S a b c 4 2 b S c 3 1 cis,trans-1 trans,trans-1 b a 1 4 3 2 S a b c 4 2 S 3 1 c cis,trans-2 trans,trans-2 Slika 4. Konfiguracijski izomeri 3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (1) i 2-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (2). 40
3.2. SINTEZA I SPEKTRSKPSKA SVJSTVA NVI BUTADIENSKI KRMFRA S TIFENM (1 i 2) 3.2.1. SINTEZA 3-(tiofen-2/3-il)akrilaldehida (3, 4) Reakcije koje smo koristili pri ovoj sintezi su kondenzacija i Wittigova reakcija. Wittigova reakcija detaljno je opisana u teorijskom dijelu, a to je zapravo reakcija između aldehida ili ketona i trifenilfosfonijevog ilida, kojom nastaje dvostruka veza odnosno alken i kao drugi produkt trifenilfosfin-oksid. Spojevi 3-(tiofen-2/3-il)akrilaldehidi (3, 4) sintetizirani su iz odgovarajućih aldehida (5, 6) te (trifenilfosforaniliden)acetaldehida (TF) po sintezi opisanoj u radu aegedorna iz 1975. 66 i dobiveni su u iskorištenju od 34% (3) odnosno 15% (4) (shema 3). S 5 S 6 C C Ph 3 P C C TF Bz, N 2 34% 15% S 3 C C S 4 Shema 3. Wittigova reakcija dobivanja 3-(tiofen-2/3-il)akrilaldehida (3, 4). Da bi povećali iskorištenja na produktima korištena je i druga vrsta sinteze za dobivanje spojeva 3 i 4 i to kondenzacijom tiofen-(2/3)-karbaldehida (5, 6) s acetaldehidom u etanolu uz Na kao bazu (shema 4). Pri tome su dobivena iskorištenja od 16% (3) odnosno 25% (4). 41
16% C S C S Na 3 5 + C 3 C Et C S 6 25% S 4 Shema 4. Reakcije kondenzacije za dobivanje 3-(tiofen-2/3-il)akrilaldehida (3, 4). vakvom kondenzacijom dobiveni su akrilaldehidi (3, 4) u trans-konfiguraciji što je jasno vidljivo iz trans-konstante etenskih protona u spektrima 1 NMR (J et = 15,80 z). vaj ishod reakcije posljedica je stabilnog ilida kao reagensa koji je stabiliziran C= skupinom pri čemu u ovoj Wittigovoj reakciji nastaje termodinamički stabilniji produkt. Vrtnja oko jednostruke veze kod stabilnih ilida daje vremena za konformaciju iz koje će nastati upravo termodinamički stabilniji (trans) produkt. Trans-produkt u odnosu na cis-produkt posjeduje manje steričke smetnje koje pridonose njegovom lakšem nastanku. Preferirano nastajanje jednog od dva produkta ovisi dakle o dva čimbenika, prirodi supstituenta i uvjetima reakcije. S obzirom da ilid (TF) korišten u ovoj reakciji ima karbonilnu skupinu (slika 5) koja ga dodatno stabilizira, ima dovoljno vremena za vrtnju oko jednostruke veze te daje samo termodinamički produkt u reakciji, odnosno trans-3-(tiofen-2/3-il)akrilaldehid (3/4). Ph 3 P C C Slika 5. Strukturni prikaz (trifenilfosforaniliden)acetaldehida (TF). 42
3.2.2. SINTEZA 3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (1) Za sintezu novog butadienskog derivata 3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (1) korištena je one-pot Wittigova reakcija s difosfonijevom soli (D) (shema 5, slika 6). 67c Slika 6. Wittigova reakcija za dobivanje 3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (1). Reakcija se provodila iz 5,688 g difosfonijeve soli '-o-ksilendibromida (D), 0,987 g trans- 3-(tiofen-3-il)akrilaldehida (4) i 1,54 g depolimeriziranog paraformaldehida uz natrijev etoksid kao bazu (shema 5). C 2 PPh 3 Br C D C 2 PPh 3 Br 4 2 S S C 2 4 NaEt / Na 1 3 1 Shema 5. ne-pot Wittigova reakcija dobivanja spoja 1. Spoj 3-(tiofen-3-il)akrilaldehid (4) prilikom reakcije zadržava trans-konfiguraciju pa je ovom novom Wittigovom reakcijom dobivena smjesa cis,trans- i trans,trans-izomera (shema 5), s obzirom na relativnu stabilnost ilida (slika 7). 43
C 2 PPh 3 Br C 2 PPh 3 Br Slika 7. Struktura '-o-ksilendibromida (D). Relativno stabilizirani ilid kao što je difosfonijeva sol (D) u reakcijama s aldehidima daje smjesu cis,trans- i trans,trans-izomera (slika 8) što znači da nastaje i termodinamički i kinetički produkt reakcije. 1 a 4 3 2 S a b c 4 2 b S c 3 1 cis,trans-1 trans,trans-1 Slika 8. Strukturni prikaz cis,trans-1 i trans,trans-1 izomera. U reakciji je dobiveno 0,834 g (49%) spoja 1 kao smjese izomera. va dva dobivena stereoizomera razlikuju se prema stereokemiji prve dvostruke veze budući da druga dvostruka veza zadržava trans-konfiguraciju. Prema 1 NMR spektru u reakcijskoj smjesi omjer dobivenih cis,trans- i trans,trans-izomera iznosio je približno 1:1. Izomeri su odvojeni višestupnjevitom kolonskom kromatografijom na silikagelu uz petroleter kao eluens (slika 9). 44
Slika 9. Kolonska kromatografija na silikagelu uz petroleter kao eluens. ba izomera u potpunosti su okarakterizirana spektroskopskim metodama. U 1 NMR spektrima za oba izomera pronađeni su i označeni karakteristični etenski protoni s karakterističnim pomacima i konstantama sprege. ar ar 1 4 3 b a c 1 3 4 2 ar ar ar ar tf tf S tf a b ar c 2 PPM 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 Slika 10. 1 NMR spektar cis,trans-1 izomera. 45
Na slici 10 prikazan je 1 NMR spektar u kojem se nalaze karakteristični signali za etenske i vinilne protone cis,trans-3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (cis,trans-1). Tako su na 5,69 ppm i 5,29 ppm vidljiva dva dublet-dubleta karakteristična za vinilne protone, a i b, koji se međusobno sprežu manjom konstantom sprege od 1,00 z. a i b se sprežu sa c protonom čiji se dublet-dubleta nalazi na 6,91 ppm s konstantom sprege 17,55 z odnosno 10,97 z. Dublet vidljiv na 6,69 ppm pripada 1 protonu etenske skupine koji se spreže s trans-konstantom sprege od 15,48 z s protonom 2 čiji je dublet-dubleta vidljiv na 6,85 ppm. Na 6,44 ppm vidljiv je dublet-dubleta 3 protona etenske skupine koji se također spreže s 2 i s 4 protonom jednakom konstantom sprege od 11,30 z. 4 proton vidljiv je kao dublet na 6,59 ppm. Kod trans,trans-1 izomera (slika 11) na 5,63 i 5,36 ppm vidljiva su dva dublet-dubleta karakteristična za vinilne protone, a i b, koji se međusobno sprežu manjom konstantom sprega od 1,10 z, dok se trans-konstantom sprege od 17,63 z (proton a ) i cis-konstantom sprege od 10,94 z (proton b ) sprežu s c protonom čiji se dublet-dubleta nalazi na 7,20 ppm. Na 6,93 i 6,69 vidljivi su dubleti koji pripadaju 1 ili 4 protonu te se trans-konstantom sprege od 14,50 z sprežu s 2 odnosno 3 protonom. Protoni 2 i 4 vidljivi su kao multiplet na intervalu od 6,82 do 6,79 ppm, odnosno kao dublet na 7,51 ppm. Za razliku od cis,trans-1 gdje možemo odrediti koji je 1, a koji 4 proton s obzirom da je jedan u cissprezi, a drugi u trans-sprezi, kod trans,trans-1 to nije moguće jer su oba protona u transsprezi iste veličine. ar 2/3 b ar c 1/4 1/4 a ar ar c 4 2 ar ar 3 1 tf tf S tf a b PPM 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 Slika 11. 1 NMR spektar trans,trans-1 izomera. 46
Pomaci etenskih protona butadienskog derivata, 4-fenil-1-(2-vinilfenil)-1,3-butadiena (1'a), i pomaci derivata s furanom, 2-[4-(o-vinilfenil)buta-1,3-dienil]furana (2') za cis,trans-izomere prikazani su u tablici 1. Tablica 1. Pomaci cis,trans-izomera za spojeve 1'a, 2' i cis,trans-1. δ/ppm 4 3 2 1 4-fenil-1-(2-vinilfenil)-1,3-butadien (1'a) 6,69 7,03 6,50 6,62 2-[4-(o-vinilfenil)buta-1,3-dienil]furan (2') 6,47 6,95 6,42 6,60 cis,trans-3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofen (cis,trans-1) 6,59 6,44 6,85 6,69 Vrijednost kemijskog pomaka 4 protona za uzorke cis,trans-4-fenil-1-(2-vinilfenil)-1,3- butadiena (1'a) i cis,trans-3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (cis,trans-1) malo se razlikuje dok je najmanja za uzorak cis,trans-2-[4-(o-vinilfenil)buta-1,3-dienil]furana (2'). Kod 3 protona etenske skupine vrijednosti kemijskih pomaka uzoraka 1'a i 2' približno su jednake dok je kod cis,trans-1 vrijednost kemijskog pomaka znatno niža. Kod 2 protona situacija je obrnuta i vrijednost kemijskog pomak za uzorak cis,trans-1 je najviša dok je za preostala dva uzorka niža i približno jednaka. Vrijednost kemijskog pomaka 1 protona približno je jednaka za sva tri uzorka uz nešto višu vrijednost uzorka cis,trans-1. Da bi točno asignirali protone i C atome koristili smo 2D NMR spektroskopiju (CSY i ETCR). Da bi odredili koji se protoni međusobno sprežu koristili smo CSY 2D NMR spektre koji nam daju 1-1 sprege (slika 12 i 13). 47
ar ar ar c 2 1 4 3 b a 1 3 4 2 ar ar tf tf S tf a b c ar ar a b c ar b/c a/c 2/3 1/2 3/4 PPM (F2) 7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 5.2 PPM (F1) 4.8 5.0 5.2 5.4 5.6 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 Slika 12. CSY spektar cis,trans-3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (cis,trans-1). b ar ar ar, 2/3 c 1/4 2/3 1/4 a ar ar c 4 2 ar ar 3 1 tf tf S tf a b a b ar ar b/c a/c et et c 7.6 PPM (F2) 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 PPM (F1) 5.2 5.4 5.6 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 Slika 13. CSY spektar trans,trans-3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (trans,trans-1). 48
Da bi odredili na kojem C atomu leži koji proton koristili smo heteronuklarnu tehniku 1-13 C NMR (ETCR) prikazanu na slici 14 za cis,trans-3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3- dienil]tiofen (cis,trans-1). ar ar ar c 2 1 4 3 b a c 1 3 4 2 ar ar ar ar tf tf S tf a b 112 C-b 114 116 C-ar C-ar C-et 2 C-et 1 C-et 4 C-a 118 120 122 124 126 128 C-et 3 130 132 C-c 134 136 138 140 PPM (F2) 7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 PPM (F1) Slika 14. ETCR cis,trans-3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (cis,trans-1). 3.2.3. SINTEZA 2-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (2) Za sintezu novog butadienskog derivata 2 također je korištena one-pot Wittigova reakcija s difosfonijevom soli (D) (shema 6, slika 15). 25c C 2 PPh 3 Br C 2 PPh 3 Br D C S C 2 3 NaEt / Na 2 Shema 6. ne-pot Wittigova reakcija dobivanja spoja 2. 4 2 3 1 S 49
Slika 15. Wittigova reakcija za dobivanje 2-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (2). Reakcija dobivanja spoja 2, provedena Wittigovom reakcijom (shema 6), iz 7,121 g difosfonijeve soli '-o-ksilendibromida (D), 1,245 g trans-3-(tiofen-2-il)akrilaldehida (3) i 1,84 g depolimeriziranog paraformaldehida uz natrijev etoksid kao bazu, dala je uz željeni spoj 2 veliki broj nusprodukata koje nije bilo moguće u potpunosti odvojiti od glavna dva produkta (cis,trans-2 i trans,trans-2). S obzirom da ova reakcija nije dala zadovoljavajuće rezultate napravljane su neke njene modifikacije. Prva modifikacija one-pot Wittigove reakcije s difosfonijevom soli (D) bazirala se na zagrijavanju reakcijske smjese nakon dokapavanja natrijevog etoksida u vremenskom intervalu od 15 min na temperaturi od 30-50 C. Druga modifikacija bazirala se na upotrebi benzena kao otapala umjesto etanola te natrijeva metoksida u praškastom obliku umjesto in situ pripremljenog natrijeva etoksida. Reakcijska smjesa nakon dokapavanja natrijeva metoksida također se zagrijavala do temperature refluksa benzena i to u vremenskom intervalu od sat i pol. ve modifikacije nisu dale znatnije poboljšanje u vidu povećanja iskorištenja reakcije. Treća modifikacija bazirana na produljenju vremena miješanja početne smjese, sporijem dokapavanju natrijeva etoksida te produljenju vremena miješanja između 50
dokapavanja natrijeva etoksida znatno je povećala iskorištenje same reakcije. Dobiveno je 0,587 g (71%) spoja 2 kao smjese izomera. va dva dobivena stereoizomera također se razlikuju prema stereokemiji prve dvostruke veze, kao i kod spoja 1, budući da druga dvostruka veza zadržava trans-konfiguraciju. Prema 1 NMR spektru u reakcijskoj smjesi omjer dobivenih cis,trans- i trans,trans-izomera iznosio je približno 3:4. Izomeri su odvojeni višestupnjevitom kolonskom kromatografijom na silikagelu uz petroleter/eter promjenjivog omjera kao eluens (PE/E = 1-4%). ba izomera u potpunosti su okarakterizirana spektroskopskim metodama. U 1 NMR spektrima za oba izomera pronađeni su i označeni karakteristični etenski protoni s karakterističnim kemijskim pomacima i konstantama sprege. ar 1 1 tf tf S tf ar ar 2 4 3 b 3 4 2 ar a ar a b ar c c ar ar PPM 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 Slika 16. 1 NMR spektar cis,trans-2 izomera. Slika 16 prikazuje 1 NMR spektar u kojem se nalaze karakteristični signali za etenske i vinilne protone cis,trans-2-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (cis,trans-2). Na 5,68 ppm i 5,29 ppm vidljiva su dva dublet-dubleta karakteristična za vinilne protone, a i b, koji se međusobno sprežu manjom konstantom sprege od 1,00 z. Na 6,90 ppm nalazi se dubletdubleta karakterističan za proton c koji je u sprezi sa protonom a trans-konstantom sprege od 17,42 z i protonom b konstantom sprege od 10,96 z. Dublet dubleta vidljiv na 6,42 ppm pripada 3 protonu etenske skupine koji je se spreže sa protonom 2 konstantom sprege od 10,71 z koja je jednaka cis-konstanti sprege sa protonom 4 čiji je dublet vidljiv na 6,59 ppm. Na 6,81 ppm vidljiv je dublet pripisuje se 1 protonu etenske skupine koji se spreže trans-konstantom sprege od 15,24 z sa 2 protonom etenske skupine čiji je dublet-dubleta vidljiv na 6,82 ppm. Kod trans,trans-2 izomera (slika 17) dva dublet-dubleta karakteristična za vinilne protone a i b, vidljiva su na 5,62 i 5,36 ppm koji se međusobno sprežu manjom konstantom sprege od 51
1,01 z, dok se trans-konstantom sprege od 17,35 z (proton a ) i cis-konstantom sprege od 10,97 z (proton b ) sprežu s c protonom čiji se dublet-dubleta nalazi na 7,20 ppm. Dublet na 6,94 ppm i multiplet na intervalu od 6,82 do 6,77 ppm pripadaju 1 ili 4 protonu koji se trans-konstantom sprege od 14,97 z sprežu s 2 odnosno 3 protonom. Protoni 2 i 4 vidljivi su kao multiplet u intervalu od 6,82 do 6,77 ppm, odnosno u intervalu od 7,01 do 6,98 ppm. Također, za razliku od cis,trans-2 gdje možemo odrediti koji je 1, a koji 4 proton s obzirom da je jedan u cis-sprezi, a drugi u trans-sprezi, kod trans,trans-2 to nije moguće jer su oba protona u trans-sprezi iste veličine. ar, 1/4, 2/3 ar ar ar ar c ar, 2/3 1/4 b a ar ar c 4 2 ar ar 3 1 tf S tf tf a b PPM 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 Slika 17. 1 NMR spektar trans,trans-2 izomera. 3.2.4. UV/VIS SPEKTRSKPSKA ANALIZA Snimljeni su UV spektri pojedinih novih izomera koji su pokazali da spojevi apsorbiraju UV zračenje s maksimumima valnih duljina na 206, 237 i 307 nm za cis,trans-1 izomer i na 255, 332 i 352 nm za trans,trans-1 izomer (slika 18) te na 204, 241, 262, 334 nm za cis,trans-2 izomer i na 204, 237, 268, 337, 350 i 369 nm za trans,trans-2 izomer (slika 19). 52
45000 40000 35000 cis,trans-1 trans,trans-1 30000 / dm -3 cm -1 mol -1 25000 20000 15000 10000 5000 0 200 250 300 350 400 / nm Slika 18. Usporedba UV spektara cis,trans-1 i trans,trans-1. a b c 4 2 1 S S a 4 3 2 50000 3 1 b 40000 cis,trans -2 trans,trans -2 c e / dm -3 cm -1 mol -1 30000 20000 trans,trans - 2 cis,trans - 2 10000 0 200 250 300 350 400 / nm Slika 19. Usporedba UV spektara cis,trans-2 i trans,trans-2. U UV spektrima čistih izomera spojeva 1 i 2 (slika 18 i 19) vidljivo je da se radi o konjugiranim sustavima u kojima trans-izomeri imaju veći molarni apsorpcijski koeficijent i batokromni pomak maksimuma kao posljedice veće planarnosti molekula te time veće delokalizacije elektrona odnosno vjerojatnosti elektronskih prijelaza. 53
A 3.3. FTKEMIJA 3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena(1) i 2-[4-(2- vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofena (2) 3.3.1. PRELIMINARNA FTKEMIJSKA ISPITAVANJA 3-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3- dienil]tiofena (1) S obzirom da su sintetizirani spojevi korišteni za reakcije u pobuđenom stanju prvo je bilo potrebno napraviti preliminarna fotokemijska osvjetljavanja u UV kivetama na 350 nm čiji je tijek praćen UV/Vis spektroskopijom, a rezultati su prikazani na slikama 20 i 21. 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 b 3 1 4 a 2 ar ar c ar ar tf tf S tf 0 s 1 s 2 s 4 s 8 s 16 s 32 s 64 s 128 s 256 s 512 s 1024 s 0,0 200 250 300 350 400 450 / nm Slika 20. UV spektar preliminarnog fotokemijskog istraživanja cis,trans-1. Kod spoja cis,trans-1 vidi se da prvo dolazi to cis-trans- i trans-cis-izomerizacije sve dok nakon 8 s ukupna apsorpcija ne počne opadati. 54
A 2,5 b 2,0 1,5 1,0 0,5 a 0 s ar 1 s 2 s ar 4 s 8 s 16 s 32 s 64 s 128 s 256 s 512 s 1024 s c 4 2 ar 3 1 ar tf tf S tf 0,0 200 250 300 350 400 450 500 / nm Slika 21. UV spektar preliminarnog fotokemijskog istraživanja trans,trans-1. Kod trans-izomera (trans,trans-1) izražen je proces trans-cis-izomerizacije već od prve sekunde osvjetljavanja. Spoj ima maksimume apsorpcije u UV području (250-350 nm), a preliminarna fotokemijska ispitivanja obavljena na 350 nm pokazala su kako spoj 1 reagira relativno brzo prilikom osvjetljavanja te će daljnje reakcije u pobuđenom stanju biti rađene na 300 i 350 nm. 3.3.2. PREPARATIVNA FTKEMIJSKA ISPITIVANJA I IDENTIFIKACIJA PRDUKATA Da bi odredili optimalne uvjete za reakcije u pobuđenom stanju, uzorci spojeva 1 i 2, prethodno propuhani argonom, osvjetljavani su u kivetama od 17 ml na 300 i 350 nm u fotokemijskom reaktoru Rayonet (slika 22 i 23) u različitim vremenskim periodima. 55
Slika 22. Unutrašnjost fotokemijskog reaktora Rayonet. Slika 23. Fotokemijski reaktor Rayonet. 56
Sva ovjetljavanja provedena su paralelno i u fotokemijskom reaktoru Luzchem (slika 24 i 25). Slika 24. Fotokemijski reaktor Luzchem. Slika 25. Unutrašnjost fotokemijskog reaktora Luzchem. svjetljavenjem u UV kivetama u anaerobnim uvjetima utvrđeno je da spojevi 3-[4-(2- vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofen (1) i 2-[4-(2-vinilfenil)buta-1,3-dienil]tiofen (2) reagiraju približno sličnim brzinama gdje do potpune konverzije dolazi nakon 4 do 6 sati. Pomoću podataka dobivenih preliminarnim osvjetljavanjem napravljena su preparativna osvjetljavanja. 57
Spoj 1 dao je biciklički produkt rel-3-[(9s)-triciklo[6.3.1.0 2,7 ]dodeka-2,4,6,10-tetraen-9- il]tiofen (rel-(9s)-7) u 64%-tnom iskorištenju (shema 7). Shema 7. Fotokemijska osvjetljavanja 3-tiofena (1) na 300 nm. Dok je spoj 2 dao smjesu produkata rel-2-[(9s)-triciklo[6.3.1.0 2,7 ]dodeka-2,4,6,10-tetraen-9- il]tiofen (rel-(9s)-8) (30%) i ~10% neidentificiranog spoja uz male količine visoko molekulskih spojeva te rel-2-[(10s)-tetraciklo[7.2.1.0 2,11.0 3,8 ]dodeka-3,5,7-trien-10-il]tiofen (rel-(10s)-9) (29%) (shema 8). Shema 8. Fotokemijska osvjetljavanja 2-tiofena (2) na 300 nm. 58
Biciklički produkt (rel-(9s)-7) izoliran je kolonskom kromatografijom koristeći čisti petroleter kao eluens. Triciklički produkt (rel-(10s)-9) izoliran je iz smjese kolonskom kromatografijom koristeći smjesu petroleter/eter (PE/E = 2%) kao eluens te pročišćen tankoslojnom kromatografijom (slika 26) koristeći smjesu petroleter/eter kao eluens (PE/E = 2%). Slika 26. Pročišćavanje tricikličkog produkta tankoslojnom kromatografijom. Biciklički produkt (rel-(9s)-8) je iz smjese s neidentificiranom spojem s vrlo sličnom Rf vrijednosti izoliran kolonskom kromatografijom koristeći smjesu petroleter/eter (PE/E = 2%) kao eluens te tankoslojnom kromatografijom koristeći smjesu petroleter/eter (PE/E = 1%). Spojevi (rel-(9s)-7) i (rel-(10s)-9) u potpunosti su spektroskopski okarakterizirana, dok je spoj (rel-(9s)-8) okarakteriziran 1 NMR tehnikom jer ga nismo uspjeli u potpunosti odvojiti od neindentificiranog produkta koji nastaje u tragovima, a ima istu R f vrijednost. Slika 27 prikazuje 1 NMR spektar spoja (rel-(9s)-7). 59