Beeta-laktaamid kesknärvisüsteemi häirete raviks Käesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist. Neurokiniini retseptori antagoniste on kirjeldatud US 780 466. Käesolev leiutis käsitleb ühendit valemiga (I) milles ---- tähistab üksik- või kaksiksidet; R tähistab radikaali, mis valitakse järgmiste hulgast:, milles R 1 on halogeen, tsüano, C 1-4 alküül, C 1-4 alkoksü, trifluorometüül või trifluorometoksü ning p on null või täisarv 1 kuni 3; R 2 tähistab vesinikku või C 1-4 alküüli; R 3 tähistab vesinikku, hüdroksüt või C 1-4 alküüli; R 4 tähistab vesinikku või R 4 ja R 3 koos =O või =CH 2 ; R tähistab fenüüli, naftüüli, 9- kuni -lülilist kondenseerunud bitsükilist heterotsükilist rühma või - või 6-lülilist heteroarüüli rühma, kus nimetatud rühmad on valikuliselt asendatud 1 kuni 3 rühmaga, mis valitakse sõltumatult trifluorometüülist, C 1-4 alküülist, hüdroksüst, tsüanost, C 1-4 alkoksüst, trifluorometoksüst, halogeenist või S(O)qC 1-4 alküülist; R 6 ja R 7 tähistavad sõltumatult vesinikku, tsüanot, C 1-4 alküüli; R 8 on (CH 2 )rr ;
2 R 9 tähistab vesinikku, halogeeni, C 3-7 tsükloalküüli, hüdroksüt, nitrot, tsüanot või C 1-4 alküüli, mis asendatakse ühe või kahe rühmaga, mis valitakse halogeeni, tsüano, hüdroksü või C 1-4 alkoksü seast; R tähistab vesinikku või C 3-7 tsükloalküüli; n on 1 või 2; q on 0, 1 või 2; r on 0 või täisarv vahemikus 1 kuni 4; või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola või solvaati. Teine antud leiutise teostusnäide käsitleb ühendeid valemiga (I), kus ---- tähistab üksik- või kaksiksidet; R on 30 kus R 1 on halogeen, C 1-4 alküül, tsüano, C 1-4 alkoksü, trifluorometüül või trifluorometoksü, p on null või täisarv 1 kuni 3; R 2 tähistab vesinikku või C 1-4 alküüli; R 3 tähistab vesinikku, hüdroksüt või C 1-4 alküüli; R 4 on vesinik või R 4 ja R 3 koos =O; R on fenüül, naftüül, 9- kuni -lüliline kondenseerunud bitsükliline heterotsükliline rühm või - või 6-lüliline heteroarüüli rühm, kus nimetatud rühmad on valikuliselt asendatud 1 kuni 3 rühmaga, mis valitakse sõltumatult trifluorometüüli, C 1-4 alküüli, hüdroksü, tsüano, C 1-4 alkoksü, trifluorometoksü, halogeeni või S(O)qC 1-4 alküüli seast; R 6 ja R 7 on sõltumatult vesinik, tsüano, C 1-4 alküül või R 3 ja R 4 koos on C 3-7 tsükloalküül; R 8 on (CH 2 )rr ; R 9 on vesinik, halogeen, C 3-7 tsükloalküül, hüdroksü, nitro, tsüano või C 1-4 alküül, valikuliselt asendatud ühe või kahe rühmaga, mis valitakse halogeeni, tsüano, hüdroksü või C 1-4 alkoksü seast; R on vesinik või C 3-7 tsükloalküül; n on 1 või 2;
3 q on 0, 1 või 2; r on 0 või täisarv 1 kuni 4; või nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli või solvaate. Antud leiutises käsitletakse samuti ühendeid valemiga (I), kus ---- tähistab üksik- või kaksiksidet; R on kus R 1 on halogeen, C 1-4 alküül, tsüano, C 1-4 alkoksü, trifluorometüül või trifluorometoksü ning p on null või täisarv 1 kuni 3; R 2 on vesinik või C 1-4 alküül; R 3 on vesinik, hüdroksü või C 1-4 alküül; R 4 on vesinik või R 4 ja R 3 koos =O; R on fenüül, naftüül, 9- kuni -lõüliline kondenseerunud bitsükliline heterotsükliline rühm või - või 6-lüliline heteroarüüli rühm, kus nimetatud rühmad on valikuliselt asendatud 1 kuni 3 rühmaga, mis valitakse sõltumatult trifluorometüüli, C 1-4 alküüli, hüdroksü, tsüano, C 1-4 alkoksü, trifluorometoksü, halogeeni või S(O)qC 1-4 alküüli seast; R 6 ja R 7 on koos vesinik, tsüano, C 1-4 alküül; R 8 on (CH 2 )rr ; R 9 on vesinik, halogeen, C 3-7 tsükloalküül, hüdroksü, nitro, tsüano või C 1-4 alküül, mis on valikuliselt asendatud ühe või mitme rühmaga, mis valitakse halogeeni, hüdroksü või C 1-4 alkoksü seast; R on vesinik või C 3-7 tsükloalküül; n on 1 või 2; q on 0, 1 või 2; r on 0 või täisarv 1 kuni 4; või nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli ja solvaate. Ühendid valemiga (I) võivad moodustada vastavaid happe liitumissooli. Mõistetakse, et meditsiinis kasutamiseks peavad ühendite valemiga (I) soolad
4 olema farmatseutiliselt vastuvõetavad. Sobivad farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad on antud valdkonna spetsialistidele teada ning hõlmavad neid, mida on kirjeldatud: J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, näiteks happe liitumissoolad, mis on moodustatud anorgaaniliste hapetega, nt. vesinikkloriid-, vesinikbromiid-, väävel-, lämmastik-, vesinikjodiid-, metafosfor- või fosforhape; ning orgaaniliste hapetega, nt. merevaik-, maleiin-; äädik-, fumaar-, sidrun-, viin-, bensoe-, trifluoroäädik-, õun-, piim-, sipelg-, propioon-, glükool-, glükoon-, kampeväävel-, isotioon-, lima-, gentiis-, isonikotiin-, suhkur-, glükuroon-, furo-, glutamiin-, askorbiin-, antraniil-, salitsüül-, fenüüläädik-, mandel-, emboon- (pamo-), etaansulfoon-, pantoteen-, staar-, sulfiniil-, algiin- ja galakturoonhape; ja arüülsulfoon-, näiteks benseensulfoon-, p-tolueensulfoon-, metaansulfoon- või naftaleensulfoonhape; aluse liitumissoolad, mis on moodustatud leelismetallidega ning leelismuldmetallidega ning orgaanilise alustega, näiteks N,Ndibensüületüleendiamiin, kloroprokaiin, koliin, dietanoolamiin, etüleendiamiin-, meglumiin(n-metüülglukamiin), lüsiin ja prokaiin; ja sisemiselt moodustunud soolad. Teatud ühendid valemiga (I) võivad moodustada happe liitumissooli vähem kui ühe või ühe või enama happe ekvivalendiga, näiteks, et moodustada dihüdrokloriid soola. Antud leiutis hõlmab ka mistahes stöhhiomeetrilisi ja mittestöhhiomeetrilisi vorme. Soolad, mis kannavad füsioloogiliselt mitte-vastuvõetavat aniooni või katiooni, kuuluvad antud leiutise raamistikku kasulike vaheproduktidena füsioloogiliselt vastuvõetavate soolade valmistamisel ja/või mitte-terapeutilistes, näiteks in vitro situatsioonides kasutamiseks. Solvaatideks võivad olla näiteks hüdraadid. Antud leiutis hõlmab samuti stöhhiomeetrilisi hüdraate või solvaate samuti ühendeid, mis sisaldavad erinevas koguses vett ja/või lahustit. Ühendid valemiga (I) võidakse valmistada kristalsel või mitte-kristalsel kujul, ning kui see on kristalne, võidakse need valikuliselt hüdraatida või solvaatida. Enamgi veel, ühendite valemiga (I) teatud kristalsed vormid võivad eksisteerida alternatiivsetes polümorfsetes vormides, mis kuuluvad antud leiutisse raamistikku.
Antud valdkonna spetsialistid mõistavad, et ühendid valemiga (I), kus n on 1, sisaldavad vähemalt üht kiraalset tsentrit (nimelt süsiniku aatomit, mida tähistab* valemites (1a) ja (1b) ning mida võidakse tähistada valemiga (1a) ja (1b). Kiilukujuline side näitab, et vastav side asub paberi tasapinna kohal. Katkendlik side näitab, et vastav side on allpool paberi tasapinda. Vähemalt kaks asümmeetrilist süsiniku aatomit sisalduvad ühendites valemiga (I), kus R 9 ei ole vesinik ning seda võib tähistada valem (1 c), (1d), (1e) ja (1f). Täiendavad asümmeetrilised süsiniku aatomid on võimalikud, kui R 3 ja R 4 ei ole sama rühm ja/või kui R 6 ja R 7 ei ole sama rühm ja/või kui ---- on üksikside ja/või kui ---- on üksikside ning R 2 on C 1-4 alküül. Seega sisalduvad näiteks vähemalt kaks asümmeetrilist süsiniku aatomit, kui R 6 ja R 7 ei ole sama rühm ja ----- on üksikside (nimelt süsiniku aatom, mida tähistab ** ja *** valemis (1g)).
6 Mõistetakse, et kõik stereoisomeersed vormid, kaasa arvatud kõik enantiomeerid all, diastereoisomeerid ja kõik vastavad mikstuurid, kaasa arvatud ratsemaadid, kuuluvad antud leiutise raamistikku ning viide ühenditele valemiga (I) hõlmab kõiki stereoisomeerseid vorme, kui pole teisiti märgitud. Antud leiutis hõlmab samuti isotoopmärgistatud ühendid, mis on identsed nendega, mida nimetatud valemitega I ning järgnevaid, arvestades asjaolu, et üks või mitu aatomit on asendatud aatomiga, mille aatommass või massinumber, mis erineb tavaliselt looduses esinevast aatommassist või massinumbrit. Antud leiutise ühendite sekka kaasatavate isotoopide näideteks on muuhulgas vesiniku, süsiniku, lämmastiku, hapniku, foori, fluori, joodi ja kloori isotoobid, näiteks 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 123 I ja 1 I. Antud leiutise ühendid ja nimetatud ühendit farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad, mis sisaldavad eelnimetatud isotoope ja/või teiste aatomite teisi isotoope, kuuluvad antud leiutise raamistikku. Isotoopmärgistatud antud leiutise ühendid, näiteks need, millesse on kaasatud radioaktiivsed isotoobid, näiteks 3 H, 14 C, on kasulikud ravimite ja/või substraadi koe jaotuse testides. Tritiaat, s.t., 3 H, ja süsinik-14, s.t., 14 C, Isotoobid on eriti eelistatud tänu nende valmistamise lihtsusele ja avastatavusele. 11 C ja 18 F isotoobid on eriti kasulikud PET (positron-emissioon-tomograafias), ning 1I isotoobid on eriti kasulikud SPECT (ühe footoni emissiooni arvutiseeritud tomograafias), ning kõik on kasulikud ajapiltide tegemisel. Enamgi veel, asendus raskemate isotoopidega, näiteks deuteeriumiga, s.t., 2 H, võib anda teatud terapeutilised eelised, mis tingivad parema metaboolse stabiilsuse, näiteks pikenenud in vivo poolestusaeg või vähenenud annuse nõuded, ning neid võidakse seega teatud tingimustes eelistada. Isotoopmärgistatud ühendid valemiga I leiutise kohaselt võidakse üldiselt valmistada, rakendades meetodeid,
7 mida on kirjeldatud Skeemides ja/või alljärgnevates Näidetes, asendades saadaoleva isotoopmärgistatud reaktiivi mitte-isotoopmärgistatud reaktiiviga. Käesolevas kasutatud termin naftüül, kas üksi või teise rühma osana, tähendab nii 1-naftüül ja 2-naftüül rühmasid, kui pole märgitud teisiti. Käesolevas kasutatud termin C 1-4 alküül, kas rühmana või rühma osana, osutab sirgele või harulisele alküüli rühmale, mis sisaldab 1 kuni 4 süsiniku aatomit; selliste rühmade näideteks on muuhulgas metüül, etüül, propüül, iso-propüül, n- butüül, isobutüül, tert-butüül. Termin halogeen tähendab fluori, kloori, broomi või joodi. Termin C 3-7 tsükloalküül rühm tähendab mitte-aromaatset monotsüklilist süsivesiniku tsüklit, millel on 3 kuni 7 süsiniku aatomit, näiteks tsüklopropüül, tsüklobutüül, tsüklopentüül, tsükloheksüül või tsükloheptüül. Termin C 1-4 alkoksü rühm võib olla sirge või harulise ahelaga alkoksü rühm, näiteks metoksü, etoksü, prop-1-oksü, prop-2-oksü, but-1-oksü, but-2-oksü või 2- metüülprop-2-oksü. Kui R on - või 6-lüliline heteroarüüli rühm vastavalt antud leiutisele, on selleks muuhulgas furanüül, tiofenüül, pürrolüül, imidasolüül, tiasolüül, oksasolüül, pürasolüül, isoksasolüül, isotiasolüül, 1,2,3-triasolüül, 1,2,3-oksadiasolüül, 1,2,3- tiadia solüül, 1,2,4-triasolüül, 1,3,4-oksadiasolüül, 1,3,4-tiadiasolüül, 1,2,-oksadiasolüül, 1,2,-tiadiasolüül, püridüül, püridasinüül, pürimidinüül, pürasinüül, 1,2,4- oksadiasolüül, 1,2,-triasinüül või 1,3,-triasinüül ja muud sarnased. Termin 9- kuni -lüliline kondenseerunud bitsükliline heterotsükliline rühm osutab, 6 või 6, 6 bitsüklilisele tsüklisüsteemile, mis sisaldab vähemalt üht heteroaatomit, mis valitakse hapnikust, väävlit või lämmastiku, mis võib olla küllastunud, küllastumata või aromaatne. Termin 9- kuni -lüliline kondenseerunud bitsükliline heterotsükliline rühm osutab samuti fenüülile, mis on sulatatud - või 6-lülilise heterotsüklilise rühmaga. Selliste rühmade näideteks on muuhulgas bensofuranüül, bensotiofenüül, indolüül, bensoksasolüül, 3H-
8 imidaso[4,-c]püridiin-üül, dihüdroftasinüül, 1H-imidaso[4,-c]püridiin-1-üül, imidaso[4,-b]püridüül, 1,3-benso[1,3]dioksolüül, 2H-kromanüül, isokromanüül, - okso-2,3-dihüdro-h-[1,3]tiasolo[3,2-a]pürimidüül, 1,3-bensotiasolüül, 1,4,,6- tetrahüdropüridasüül, 1,2,3,4,7,8-heksahüdropteridinüül, 2-thiokso-2,3,6,9- tetrahüdro-1h-puriin-8-üül, 3,7-dihüdro-1H-puriin-8-üül, 3,4-dihüdropürimidiin-1- üül, 2,3-dihüdro-1,4-bensodioksinüül, benso[1,3]dioksolüül, 2H-kromenüül, kromanüül, 3,4-dihüdroftalasinüül, 2,3-dihüdro-1H-indolüül, 1,3-dihüdro-2Hisoindool-2-üül, 2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahüdropteridinüül, tieno[3,2-d] pürimidinüül, 4-okso-4,7-dihüdro-3H-pürrolo[2,3_d]pürimidinüül, 1,3-dimetüül-6- okso-2-tiokso-2,3,6,9-tetrahüdro-1h-purinüül, 1,2-dihüdroisokinolinüül, 2-okso-1,3- bensoksasolüül, 2,3-dihüdro-H-1,3-tiasolo[3,2-a]pürimidinüül,,6,7,8-tetrahüdrokinasolinüül, 4-oksokromanüül, 1,3-bensotiasolüül, bensimidasolüül, bensotriasolüül, purinüül, furüülpüridüül, tiofenüülpürimidüül, tiofenüülpüridüül, pürrolüülpiridüül, oksasolüülpüridüül, tiasolüülpiridüül, 3,4-dihüdropürimidiin-1-üül imidasolüülpiridüül, kinoliüül, isokinolinüül, kinasolinüül, kinoksalinüül, naftüridinüül, pürasolüül[3.4]püridiin, 1,2-dihüdroisokinolinüül, tsinnolinüül, 2,3- dihüdro-benso[1,4]dioksiin-6-üül, 4,.6,7-tetrahüdro-benso[b]tiofenüül-2-üül, 1,8- naftüridinüül, 1,6-naftüridinüül, 3,4-dihüdro-2H-1,4-bensotiasiin, 4,8-dihüdroksükinolinüül, 1-okso-1,2-dihüdro-isokinolinüül või 4-fenüül-[1,2,3]tiadiasolüül ja muud sarnased. Ühendites valemiga (I), kus n on 1, võib rühm R 9 olla asendis 2, 4, või, nagu tähistatud valemiga (1h). Ühendites valemiga (I), kus n on 2, võib rühm R9 olla asendis 2, 3, või 6 piperidiini tsüklil, nagu tähistatud valemiga (1i)
9 Ühe teostuse kohaselt n on 2. Ühes teostuses tähistab R, kus R 1 on halogeen, C 1-4 alküül, tsüano, C 1-4 alkoksü, trifluorometüül või trifluorometoksü ning p on null või täisarv 1 kuni 3. Ühes teostusnäites on R fenüül, mis asendatakse ühe või mitme rühmaga, mis valitakse halogeeni (nt. fluori), tsüano, C 1-4 alküüli (nt. metüül), C 1-4 alkoksü (nt. metoksü), trifluorometüüli või trifluorometoksü seast. Teises teostuse kohaselt R on fenüül, asendatud fluoriga. Ühes teostuses R 2 on vesinik või metüül. Ühes teostuses R 3 on vesinik, hüdroksü või metüül, või moodustab koos R 4`ga =O või =CH 2. Teises teostuses R 3 on vesinik, hüdroksü või metüül, või moodustab koos R 4 ga =O. Ühes teostuses on R 4 vesinik. Ühes teostus on R fenüül või naftüül, mis on valikuliselt asendatud ühe või mitme rühmaga, mis valitakse trifluorometüüli, tsüano, C 1-4 alküüli või halogeeni seast. Ühes teostuses on R 6 vesinik või metüül. Ühes teostuses on R 7 vesinik või metüül.
Ühes teostuses R 8 on (CH 2 )rr, kus R on vesinik või C 3-7 tsükloalküül (nt. tsüklopropüül) ning r on 0 või 1. Ühes teostuses on R 9 vesinik või C 1-4 alküül, mis on valikuliselt asendatud ühe või mitme rühmaga, mis valitakse halogeenist. Ühes teostuses on R fenüül, asendatud fluoriga, R 2, R 9 ja R 4 on vesinik, R 3 on vesinik, hüdroksü või metüül, või moodustab koos R 4 =O või =CH 2, R 6 ja R 7 on sõltumatult vesinik või metüül, R on fenüül või naftüül, mis on valikuliselt asendatud ühe või kahe rühmaga, mis valitakse tsüano, metüül, kloori, broomi või fluori aatomist, R 8 on vesinik, metüül või tsüklopropüülmetüül, ning n on 2. Teises rakenduses on R fenüül, asendatud fluoriga, R 2, R 9 ja R 4 on vesinik, R 3 on vesinik, hüdroksü või metüül, või moodustab koos R 4 =O, R 6 ja R 7 on sõltumatult vesinik või metüül, R on fenüül või naftüül, valikuliselt asendatud ühe või kahe rühmaga, mis valitakse sõltumatult tsüano, metüül, kloori, broomi või fluori aatomist, R 8 on vesinik, metüül või tsüklopropüülmetüül, ning n on 2. Antud leiutise ühendite näideteks on muuhulgas: 1-[(3,-_Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro- 2H-pürrool-2-oon; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro-2Hpürrool-2-oon (ahela enantiomeer 1); 1-[(1S)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon ; 1-[(3-Kloro-1-naftalenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro- 2H-pürrool-2-oon; 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-2,-dihüdro-1H-pürrool-1- üül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro-2Hpürrool-2-oon (ahela enantiomeer 2);
30 11 1-[(1R)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon (ahela enantiomeer 1); 1-[(1S)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4- piperidinüül]-1,-dihüdro-2h-pürrool-2-oon ; 1-[(3-Kloro-1-naftalenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]- 1,-dihüdro-2H-pürrool-2-oon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon (ahela enantiomeer 2); 1-[(1R)-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4- piperidinüül]-1,-dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-2,-dihüdro-1H-pürrool- 1-üül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon vesinikkloriid (ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon vesinikkloriid (ahela enantiomeer 1); 1-[(3-Kloro-1-naftalenüül)metüül]-3-[1-(tsüklopropüülmetüül)-4-(4-fluorofenüül)-4- piperidinüül]-1,-dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon 1-[(1S)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4- piperidinüül]-2-pürroolidinoon (Diastereoisomeer 1); 1-[(1S)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 1 ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 2 ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 1 ahela enantiomeer 2); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 2 ahela enantiomeer 2);
30 12 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)-2- naftaleeenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)-2- naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 2); 7-_Fluoro-_4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1- pürroolidinüül}metüül)-2-nafthaleenkarbonitriil (Enantiomeer 2); 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)- 2-nafthaleenkarbonitriil (Enantiomeer 2); 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)- 2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)- 2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon; 1-[1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 2 ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 1 ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 2 ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 1 ahela enantiomeer 2); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 2 ahela enantiomeer 2); 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Enantiomeer 1); 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Enantiomeer 2); 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1- pürroolidinüül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1- pürroolidinüül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 2);
13 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 2); 6-Fluoro4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil; 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürrolidinüül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürrolidinüül} metüül)-2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1Hpürrool-2,-dioon; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-pipendinüül]-- metülideen-1,-dihüdro-2h-pürrool-2-oon; või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad (nt vesinikkloriid, fumaraat või tsitraat) või solvaadid või vastavad amorfsed või kristalsed vormid. 30 Antud leiutise ühendite näideteks on muuhulgas: 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro-2Hpürrool-2-oon; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro-2Hpürrool-2-oon (ahela enantiomeer 1); 1-[(1S)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon (ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon (ahela enantiomeer 2); 1-[(1R)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4- piperidinüül]-1,-dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-2,-dihüdro-1H-pürrool- 1-üül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil;
14 ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad (nt. vesinikkloriid, fumaraat või tsitaat) ja solvaadid või amorfsed või kristalsed vormid. Konkreetseteks antud leiutise ühenditeks: 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon vesinikkloriid; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon fumaraat; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon tsitraat; või vastavad kristalsed vormid. Antud leiutise ühendid on tahhükiniin retseptorite, kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid, antagonistid, nii in vitro ja in vivo, ning neid saab seetõttu kasutada, et ravida tahhükiniinide, kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid, vahendatud seisundeid. Tahhükiniinid on peptiidide perekond, millel on ühine karboksüül-terminali järjestus (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2). Need on aktiivselt seotud nii madalamate kui ka edasijõudnud eluvormide füsioloogiaga. Imetajate eluvormides on peamisteks tahhükiniinideks substants P (SP), neurokiniin A (NKA) ja neurokiniin B (NKB), mis toimivad neurotransmitterite ja neuromodulaatoritena. Imetajate tahhükiniinid võivad mängida rolli mitmetes inimeste haiguste patofüsioloogias. Identifitseeritud on kolme tüüpi tahhükiniinide retseptoreid, nimelt NK1 (SPeelistatud), NK2 (NKA-eelistatud) ja NK3 (NKB-eelistatud), mis esinevad ulatuslikult kesknärvisüsteems (KNS) ja perifeerses närvisüsteemis. Nimelt on antud leiutise ühendi NK1 retseptori antagonistid. Antud leiutise ühendid on samuti aktiivsed selektiivse serotoniini taas-seondamise inhibiitoritena (edaspidi SSRIid) ning neid saab seetõttu kasutada, et ravida
seisundeid, mida vahendab serotoniini taas-seondamise transporte proteiini selektiivse inhibeerimisega. 30 Seega kombineerivad antud leiutise ühendid duaalset aktiivsust tahhükiniini antagonistidena, kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid, ning SSRIdena. Nimelt kombineerivad antud leiutise ühendid duaalset aktiivsust NK1 retseptorite antagonistidena ja SSRIdena. NK1-retseptori sidumise afiinsus on määratud in vitro sidumise stsintsillatsiooni ligiduse testis (SPA), mõõtes ühendite võime tõrjuda välja [ 1 I]Tyr8-Substants P (SP) rekombinantsetest inimese NK1 retseptoritest, stabiilselt ekspresseeritud hiina hamstri munasarja (CHO) raku membraanides, mis on valmistatud, kasutades kohandatult meetodit, mida on kirjeldanud Beattie D.T. et al (Br. J. Pharmacol, 116:3149-37, 199). Lühidalt segati polüstüreeni Leadseeker WGA- SPA pärlid (Amersham Biosciences) rakumembraanidega pärlite-membraanide suhtes 0:1 (massi%) testpuhvris (7 mm Tris ph 7.8, 7 mm NaCl, 4 mm MnCl 2, 1 mm EDTA, 0.0% Chaps, 1 mm PMSF). Segu asetati jääle 30 minutiks, et tekiks membraan/pärli kompleks, enne kui BSA lisati lõppkontsentratsioonile 1%. Pärast veel 30 minutit jääl inkubeerimist pesti pärl/membraani kompleksi kaks korda ning suspendeeriti testpuhvris. Seejärel lisati [ 1 I]Tyr8-Substants P (20 Ci/mmol, PerkinElmer) pärl/membraani kompleksile lõppkontsentratsioonis 0.4 nm. 30 ul saadud mikstuurist viidi siis igasse auku Nalgen NUNC 384 auguga plaadis, kusjuures 1 ul ühendit jaotati DMSO lahusesse. Seejärel plaadid suleti ja impulsstsentrifuugiti 10 p/min. Pärast 3 tundi inkubeerimist toatemperatuuril raputades, plaate tsentrifuugiti 2 minutit 10 p/min ning mõõdeti Viewlux imageris (PerkinElmer) minutit 618-nm filtriga. Mõõdeti NK1-retseptoritega seonduva [ 1 I]Tyr8-substants P inhibeerimine, vähendades luminestseerivat signaali. Iga ühendi IC 0 määrati 11-punktiga 3x-lahjenduse inhibeerimise kõvera abil. Arvutati pki väärtused, kasutades [ 1 I]Tyr8-Substants P Kd väärtust, mis määrati eraldi katses. Leiutise esinduslike ühendite jaoks määrati in vitro samuti NK1-retseptori sidumise afiinsus, kasutades konventsionaalseid filtreerimise tehnikaid, mõõtes ühendite võime tõrjuda välja [ 3 H]-substants P SP rekombinantsetest inimese NK1 retseptorites, ekspresseeritud CHO raku membraanides, mis valmistati, nagu ülal
30 16 kirjeldatud. Lühidalt teostati ligandi sidumine 0.2 ml 0 mm HEPES, ph 7.4, mis sisaldas 3 mm MnCl 2, 0.02% BSA, 0. nm [ 3 H]-substants P (30-6 Ci/mmol Amersham), lõpp membraani proteiini kontsentratsioon 30-0 µg/ml, ning testiühendid. Inkubeerimist jätkati toatemperatuuril 40 minutit ja peatati filtreerimisega. Mitte-spetsiifiline sidumine määrati, kasutades substants P liiast (1 PM) ning see moodustab ligikaudu 6-% kogu seondumisest. Antud leiutise ühendeid iseloomustati täiendavalt funktsionaalses testis, kasutades FLIPR tehnoloogiat, et määrata nende toime inhibeerida rakusisest kaltsiumi taseme suurenemist, SP indutseeritud nii inimese NK1-CHO rakkudes ja inimese U2OS rakkudes, nakatatud NK1 BacMan viirusega. Lühidalt, K-K rakk/auk külvati were 384 auguga Greiner bio-one plaadi koekultuuri (DMEM koos % FBS), inkubeeriti üle öö CO 2 temperatuuril 37 C. Inimese U2OS rakkude jaoks segati 1% (v/v) BacMan viirust kandvat NK1 geeni segati rakkudega enne plaatimist. Pärast meediumi aspireerimist laeti rakkudesse tsüoplasma kaltsiumi indikaatori Calcium 3 värk (Molecular Devices Co.) 30ul/auk puhvris (Hank i tasakaalustatud soolad koos mm Hepes) ning inkubeeriti CO 2 temperatuuril 37 C 60 minutit. Seejärel lisati rakkudele ul/auk testipuhver (Hank i tasakaalustatud soolad koos mm Hepes), mis sisaldas erinevatel kontsentratsioonidel ühendeid ning inkubeeriti veel 30 minutit temperatuuril 37 C. Lõpeks lisati rakkudele ul/auk SP testpuhvris, mis sisaldas 0.1% BSA ning fluorestsentsi signaal loeti FLIPR süsteemis. Iga ühendi IC 0 väärtused määrati of 11 punktiga 3X-lahjenduse inhibeerimise kõvera abil. Antagonistide potents (fpki väärtus või pkb väärtus) arvutati pic0 abil Cheng-Prusoff võrrandit või Schild i analüüsi rakendades. SERT sidumise afiinsus mõõdeti in vitro ühendite suutlikkusega tõrjuda [ 3 H]- tsitalopram välja hsert-llcpk rakumembraanidest. Sidumise reaktsiooniks inkubeeriti lõppkontsentratsioon 0. nm of [ 3 H] tsitalopram (84 Ci/mmol, Amersham) 3-µg/ml rakumembraanidega ning testitav ühend erinevates kontsentratsioonides (7 kontsentratsioonipunkti duplikaadis) 0 mm Tris HCl, ph 7.7, mis sisaldas 1 mm NaCl, mm KCl, µm pargüliini ja 0.1% askorbiinhapet. Reaktsiooni viidi läbi 1 minutit temperatuuril 22 C ning see lõpetati läbi GF/B Unifilter (eelnevalt immutatud 0. % PEI), kasutades
17 rakukombaini (Tomtec). Igale filtreeritud punktile lisati stsintsillatsioon vedelik ning radioaktiivsus mõõdeti, kasutades stsintsillatsiooni loendurit (TopCount (Packard)). Mitte-spetsiifiline sidumine määrati, kasutades paroksetiini (µm) ja see moodustab ligikaudu 2-% kogu sidumisest. Võrdluskatsed viidi läbi duplikaadi määramisega iga punkti kohta. Kasutati Msat601 tarkvarapaketti, et töötada välja võrdluse sidumisalased andmed. IC 0 väärtused muundati Ki väärtusteks, kasutades Cheng-Prusoff võrrandit ning kasutades KD of [ 3 H]tsitaloprami KD väärtust, mis määrati eraldi katsetes. Antud leiutise eelistatud ühendite jaoks on ühendite inhibeerib aktiivsus määratud inimese serotoniin transporteri (hsert) suhtes in vitro, kasutades sigade LLCPK rakke (ATCC.), stabiilselt nakatatud hsert (hsert-llcpk). Rakud on plaaditud 96 auguga plaatidesse (000 rakud/auk). Pärast 24 tundi pesti rakke ülesvõtmise puhvris (Hank i tasakaalustatud soola lahus + mm Hepes) ning eel-inkubeeriti minutit temperatuuril 30 C 0 µl puhvriga, mis sisaldas testiühendeid. 0 nm [ 3 H] Serotoniin (-HT) lahuse 0 µl (lõppkontsentratsioon: nm [ 3 H] -HT) lisati ning plaate inkubeeriti 7 minutit temperatuuril 30 C, mille ajal võeti rakud üles radiomärgistatud -HT. Ülesvõtmise lõpetas lahuse aprireerimine ja rakkude kiire pesemine külmas puhvris. Rakkudesse kaasatud radioaktiivse -HT kogus mõõdeti, lisades stsintsillatsiooni kokteili otse rakkudele ning lugedes plaadi Top Count abil. Saadud andmed töödeldi digitaalselt, et saada ülesvõtmise inhibiitorite pic 0 väärtused. Antud leiutise ühendite toime NK1 retseptorile ja/või serotoniini transporterile võidakse määrata, kasutades konventsionaalseid loommudeleid. 30 Seega määrati suutlikkus siduda NK1 retseptorit ja/või serotoniin transporterit, kasutades merisea poegade isolatsiooni kutsete mudelit, nagu kirjeldanud Pettijohn, Psychol. Rep., 1979 ja Rupniak et al., Neuropharmacology, 00. Antud leiutise ühendi manustamisega saavutatud ärevusevastast aktiivsust saab demonstreerida kõrvehiirte sotsiaalse vastasmõju mudelis vastavalt meetodile, mida on kirjeldanud: Cheeta et al. (Cheeta S. Et al., 01. Brain Research 9: 170-17).
30 18 Antud leiutise ühendid on kasulikud KNS häirete ja psühhootiliste häirete ravil, eriti depressiivsete olekute ravis või ennetuses ja/või ärevuse ravis, nagu defineeritud muuhulgas: Diagnostic Statistical of Mental Disorder (DSM), IV väljaanne, toimetat. American Psychiatric Association ja/või rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni. väljaandes (ICD-/RHK-).). Käesolevas nimetatud mitmete häirete alltüüpe loetakse antud leiutise osaks. Alljärgnevalt loetletud haiguste järel sulgudes toodud numbrid viitavad klassifitseerimise koodile DSM-IV. Antud leiutise kontekstis hõlmab termin psühhootiline häire skisofreeniat, kaasa arvatud selle alltüübid: paranoiline tüüp (29.30), korratu tüüp (29.), katatoonne tüüp (29.), diferentseerimata tüüp (29.90) ja järelejäänud tüüp (29.60); skisofreeniataoline seisund (29.40); skisoafektiivne häire (29.70), kaasa arvatud alltüübid bipolaarne tüüp ja depressiivne tüüp; luululine häire (297.1), kaasa arvatud alltüübid erotomaaniline tüüp, grandioosne tüüp, armukade tüüp, jälituslik tüüp, somaatiline tüüp, kombineerunud tüüp ja täpsustamata tüüp; lühiajaline psühhootiline häire (298.8); jagatud psühhootiline häire (297.3); üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud psühhootiline häire, kaasa arvatud luulude ja hallutsinatsioonidega alltüübid; substants-indutseeritud psühhootiline häire, kaasa arvatud luuludega (293.81) ja hallutsinatsioonidega (293.82) alltüübid; ja teisiti täpsustamata psühhootiline häire (298.9): depressioon ja meeleolu häired, kaasa arvatud põhiline depressiivne episood, maaniline episood, segatud episood ja hüpomaaniline episood; depressiivsed häired, kaasa arvatud suur depressiivne häire, düstüümiline häire (300.4), teisiti täpsustamata depressiivne häire (311); bipolaarsed häired, kaasa arvatud bipolaarne häire I, bipolaarne häire II (korduvad suured depressiivsed episoodid hüpomaaniliste episoodidega) (296.89), Tsüklotüümiline häire (301.13) ja teisiti täpsustamata bipolaarne häire (296.80); teised meeleolu häired, kaasa arvatud üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud meeleolu häire (293.83), mis hõlmab alltüüpe depressiivsete tunnustega, suure depressioonitaolise episoodiga, maaniliste tunnustega ja kombineerunud tunnustega), substants-indutseeritud meeleolu häire (kaasa arvatud alltüübid depressiivsete tunnustega, maaniliste tunnustega ja kombineerunud tunnustega) ja teisiti täpsustamata meeleolu häire (296.90).
30 19 Ärevuse häired, kaasa arvatud sotsiaalse ärevuse häire, paanikahoog, agorafoobia, paanikahäire, agorafoobia ilma paanikahäire episoodideta (300.22), spetsiifiline foobia (300.29), kaasa arvatud alltüübid loomne tüüp, looduskeskkonna tüüp, veri-süstimise-vigastuse tüüp, situatsiooniline tüüp ja muu tüüp), sotsiaalfoobia (300.23), obsessiiv-kompulsiiv häire (300.3), posttraumaatilise stressi häire (309.81), ägeda stressi häire (308.3), üldistatud ärevuse häire (300.02), üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud ärevushäire (293.84), substants-indutseeritud ärevuse häire ja teisiti täpsustamata ärevushäire (300.00): Antud leiutise ühendid on samuti kasulikud, et ravida unehäireid, kaasa arvatud primaarsed unehäired, näiteks düssomniad, näiteks primaarne insomnia (307.42), primaarne hüpersomnia (307.44), narkolepsia (347), hingamisega seotud unehäired (780.9), ööpäevarütmi häire (307.4) ja teisiti täpsustamata düssomnia (307.47); primaarsed unehäired, näiteks parasomniad, näiteks painajate häire (307.47), une terrori häire (307.46), uneskõndimise häire (307.46) ja teisiti täpsustamata parasomnia (307.47); teise vaimse häirega seotud unehäired, näiteks teise vaimse häirega seotud insomnia (307.42) and Teise vaimse häirega seotud hüpersomnia (307.44); üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud unehäire; ja substants-indutseeritud unehäire, kaasa arvatud alltüübid insomnia tüüp, hüpersomnia tüüp, parasomnia tüüp ja kombineerunud tüüp. Antud leiutise ühendid võivad samuti olla kasulikud substantsidega seotud häirete ravimisel, kaasa arvatud substantside kasutamise häired, näiteks substantsi sõltuvus, substantsi iha ja substantside kuritarvitamine; substantside indutseeritud häired, näiteks substantsi joove, substantsidest võõrutamine, substantsi indutseeritud deliirium, substants indutseeritud püsiv dementsus, substantsi indutseeritud püsiv am püsiv amneetiline häire, substantsi indutseeritud psühhootiline häire, substantsi indutseeritud meeleoluhäire, substantsi indutseeritud ärevuse häire, substantsi indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, substantsi indutseeritud unehäire ja hallutsinogeeni püsiv tajumise häire (minevikupildid); alkoholiga seotud häired, näiteks alkoholisõltuvus (303.90), alkoholi kuritarvitamine (30.00), alkoholi mürgistus (303.00), alkoholist
30 võõrutamine (291.81), alkoholimürgistuse deliirium, alkoholist võõrdumise deliirium, alkoholi indutseeritud püsiv dementsus, alkoholi indutseeritud püsiv amneetiline häire, alkoholi indutseeritud psühhootiline häire, alkoholi indutseeritud meeleoluhäire, alkoholi indutseeritud ärevuse häire, alkoholi indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, alkoholi indutseeritud unehäire ja alkoholi indutseeritud teisiti täpsustamata häire (291.9); amfetamiiniga (amfetamiinitaolisega) seotud häired, näiteks amfetamiini sõltuvus (304.40), amfetamiini kuritarvitamine (30.70), amfetamiini mürgitus (292.89), amfetamiinist võõrutamine (292.0), amfetamiini mürgistuse deliirium, amfetamiini indutseeritud psühhootiline häire, amfetamiini indutseeritud meeleoluhäire, amfetamiini indutseeritud ärevusehäire, amfetamiini indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, amfetamiini indutseeritud unehäire ja amfetamiiniga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); kofeiiniga seotud häired, näiteks kofeiini mürgistus (30.90), kofeiini indutseeritud ärevuse häire, kofeiini indutseeritud unehäire ja kofeiiniga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); kanepiga seotud häired, näiteks kanepisõltuvus (304.30), kanepi kuritarvitamine (30.), kanepi mürgistus (292.89), kanepi mürgistuse deliirium, kanepi indutseeritud psühhootiline häire, kanepi indutseeritud ärevuse häire ja kanepiga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); kokaiiniga seotud häired, näiteks kokaiinisõltuvus (304.), kokaiini kuritarvitamine (30.60), kokaiini mürgistus (292.89), kokaiinist võõrutamine (292.0), kokaiini mürgistuse deliirium, kokaiini indutseeritud psühhootiline häire, kokaiini indutseeritud meeleoluhäire, kokaiini indutseeritud ärevushäire, kokaiini indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, kokaiini indutseeritud unehäire ja kokaiiniga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); hallutsinogeeniga seotud häired, näiteks hallutsinogeeni sõltuvus (304.0), hallutsinogeeni kuritarvitamine (30.30), hallutsinogeeni mürgistus (292.89), hallutsinogeeni püsiv tajuhäire (minevikupildid) (292.89), hallutsinogeeni mürgistuse deliirium, hallutsionigeeni indutseeritud psühhootiline häire, hallutsionigeeni indutseeritud meeleoluhäire, hallutsionigeeni indutseeritud ärevushäire ja hallutsionigeeniga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); inhalandiga seotud häired, näiteks inhalandisõltuvus (304.60), inhalandi kuritarvitamine (30.90), inhalandi mürgistus (292.89), inhalandi mürgistuse deliirium, inhalandi indutseeritud püsiv dementsus, inhalandi indutseeritud psühhootiline häire, inhalandi indutseeritud meeleoluhäire, inhalandi indutseeritud
30 21 ärevushäire ja inhalandiga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); nikotiiniga seotud häired, näiteks nikotiinisõltuvus (30.1), nikotiinist võõrutamine (292.0) ja nikotiiniga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); opioidiga seotud häired, näiteks opioidsõltuvus (304.00), opioidi kuritarvitamine (30.0), opioidi mürgistus (292.89), opioidist võõrutamine (292.0), opioidi mürgistuse deliirium, opioidi indutseeritud psühhootiline häire, opioidi indutseeritud meeleoluhäire, opioidi indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, opioidi indutseeritud unehäire ja opioidiga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); fentsüklidiiniga (või fentsüklidiintaolisega) seotud häired, näiteks fentsüklidiinisõltuvus (304.60), fentsüklidiini kuritarvitamine (30.90), fentsüklidiini mürgistus (292.89), fentsüklidiini mürgistuse deliirium, fentsüklidiini indutseeritud psühhootiline häire, fentsüklidiini indutseeritud meeleoluhäire, fentsüklidiini indutseeritud ärevushäire ja fentsüklidiiniga seotud teisiti täpsustamata häired (292.9); rahustite, uinutite või anksiolüütikumidega seotud häired, näiteks rahuti-, uinuti- või anksiolüütikumisõltuvus (304.), rahustite, uinutite või anksiolüütikumide kuritarvitamine (30.40), rahustite, uinutite või anksiolüütikumide mürgistus (292.89), rahustitest, uinutitest või anksiolüütikumidest võõrutamine (292.0), rahustite, uinutite või anksiolüütikumide mürgistuse deliirium, rahustitest, uinutitest või anksiolüütikumidest võõrutamise deliirium, rahustitest, uinutitest või anksolüütikumidest tingitud püsiv dementsus, rahustitest, uinutitest või anksolüütikumidest tingitud püsiv amneetiline häire, rahustite, uinutite või anksolüütikumide indutseeritud psühhootiline häire, rahustite, uinutite või anksolüütikumide indutseeritud meeleoluhäire, rahustite, uinutite või anksolüütikumide indutseeritud ärevushäire, rahustite, uinutite või anksolüütikumide indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, rahustite, uinutite või anksolüütikumide indutseeritud unehäire ja rahustite, uinutite või anksolüütikumidedega seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); polüsubstantsiga seotud häire, näiteks polüsubstantsi sõltuvus (304.80); ja muud (või tundmata). Substantsiga seotud häired, näiteks anaboolsed asteroidid, nitraadi inhalandid ja dilämmastiksoksiid. Antud leiutise ühendid võivad olla kasulikud, et ravida järgnevat: austistlik häire (299.00); tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire, kaasa arvatud
30 22 alltüübid, tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire kombineeritud tüüp (314.01), tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire valdavalt tähelepanematu tüüp (314.00), tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire hüperaktiivse impulsi tüüp (314.01) ja teisiti täpsustamata tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire (314.9); hüperkineetiline häire; distruptiivse käitumise häired, näiteks käitumishäire, kaasa arvatud alltüübid lapsepõlves puhkev tüüp (321.81), noorukieas puhkev tüüp (312.82) ja täpsustamata puhkemisajaga tüüp (312.89), opositsionaalne väljakutsuv häire (313.81) ja teisiti täpsustamata distruptiivse käitumise häire; ning Tic häired, näiteks Tourette i häire (307.23). Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud isiksusehäirete ravil, kaasa arvatud alltüübid paranoiline isiksusehäire (301.0), skisoidne isiksusehäire (301.), skisotüüpiline isiksusehäire (301,22), antisotsiaalne isiksusehäire (301.7), piirjoone isiksusehäire (301,83), histriooniline isiksusehäire (301.0), nartsisisstlik isiksusehäire (301,81), vältiv isiksusehäire (301.82), sõltuv isiksusehäire (301.6), obsessiiv-kompulsiiv isiksusehäire (301.4) ja teisiti täpsustamata isiksusehäire (301.9). Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud toitumishäire ravil, kaasa arvatud anorexia nervosa (307.1), kaasa arvatud alltüübid piirav tüüp ja hooti toituv/puhastav tüüp; bulimia nervosa (307.1), kaasa arvatud alltüübid puhastav tüüp ja mitte-puhastav tüüp; rasvtõbi; kompulsiivne toitumishäire; ja teisiti täpsustamata toitumishäire (307.0). Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud seksuaalsete düsfunktsioonide ravil, kaasa arvatud seksuaaliha häired, näiteks hüpoaktiivse seksuaaliha häire (302.71), ja seksuaalse vastumeelsuse häire (302.79); seksuaalse erutuse häired, näiteks naiste seksuaalse erutuse häire (302.72) ja meeste erektsioonihäire (302.72); orgasmihäired, näiteks naiste orgasmihäire (302.73), meeste orgasmihäire (302.74) ja enneaegne ejakulatsioon (302.7); seksuaalse valu häire, näiteks düspareuunia (302.76) ja vaginismus (306.1); teisiti täpsustamata seksuaalne düsfunktsioon (302.70); parafiiliad, näiteks ekshibitsionism (302.4), fetišism (302.81), frotteurism (302.89), pedofiilia (302.2), seksuaalne masohhism (302.83), seksuaalne sadism (302.84), transvestiite fetišism (302.3), vojerism (302.82) ja teisiti täpsustamata parafiilia (302.9); sooidentiteedi häired, näiteks
23 sooidentiteedi häire lastel (302.6) ja sooidentiteedi häire noorukitel või täiskasvanutel (302.8); ja teisiti täpsustamata seksuaalne häire (302.9). 30 Antud leiutise ühendid võivad olla kasulikud analgeetikumidena. Nimelt on need kasulikud, et ravida traumaatilist valu, näiteks postoperatiivset valu; traumaatiline rebimisvalu, näiteks brachial plexus; krooniline valu, näiteks artriitvalu, näiteks see, mis esineb osteo-, reumatoid- või psoriaasartriit; neuropaatiline valu, näiteks post-herpeetiline neuralgia, trigeminaalne neuralgia, segmentaalne või interkostaalne neuralgia, fibromüalgia, kausalgia, perifeerne neuropaatia, diabeetiline neuropaatia, kemoteraapia indutseeritud neuropaatia, AIDSiga seotud neuropaatia, oktsipitaalne neuralgia, põlvjas neuralgia, glossofarüngeaalne neuralgia, reflekse sümpateetiline düstroopia, fantoom-jäsemevalu; mitmed peavalu vormid, näiteks migreen, akuutse või kroonilise pinge peavalu, temporomandibulaarne valu, ülalõua siinuse valu, kobar-peavalu; odontalgia; vähivalu; sisemist päritolu valu; gastrointestinaalne valu; närvide blokeerimise valu; spordivigastuse valu; düsmennorröa; menstruaalvalu; meningiit; arahnoidiit; lihasskeleti valu; alaselga valu, nt. spinaalne stenoos; nihkunud ketas; sciatica; angiin; anküloseeriv spondüliit; podagra; põletused; armivalu; sügelus ja talaamiline valu, näiteks rabandusejärgne talaamiline valu. Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud, et ravida või ennetada kognitiivseid häireid. Kognitiivseteks häireteks on muuhulgas dementsus, amneetlised häired ja teisiti täpsustamata kognitiivsed häired. Enamgi veel, antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud mälu ja/või tunnetuse parendajatena tervetel inimesel, kel puuduvad tunnetuse ja/või mälu puudujäägid. Enhancement of Mälu ja/või tunnetuse parendamine, kaasa arvatud mälu ja/või tunnetuse kahjustused teistes haigustes, näiteks skisofreenia, bipolaarne häire, depressioon, teised psühhiaatrilised häired ja psühhootilised seisundid, mis on seotud kognitiivsete kahjustustega, näiteks Alzheimeri tõbi. Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud põletikuvastaste ainetena. Nimelt on need kasulikud, et ravida põletikku, mis on seotud astmaga, gripiga, kroonilise bronhiidiga ja reumatoidartiidiga; seedetrakti põletikuliste haiguste ravil, näiteks Crohni tõbi, haavandiline koliit, põletikuline soolehaigus ja mitte-
24 steroidsete põletikuvastaste ravimite indutseeritud kahjustus; naha põletikulised haigused, näiteks herpes ja ekseem; põie põletikulised haigused, näiteks tsüstiit ja kusepidamatus ja hambapõletik. Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud, et ravida üliaktiivse põie häired, kaasa arvatud urineerimissageduse sümptomid, kusepidamatuse, nokturnia ja urineerivustungivus. Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud, et ravida allergilisi häireid, eriti naha allergilisi häireid, näiteks urtikaaria, ja hingamisteede allergilisi häireid, näiteks riniit. 30 Antud leiutisse ühendid on samuti kasulikud, et ravida iiveldust, s.t., iiveldust, öökimist ja oksendamist. Iiveldus hõlmab akuutset iiveldust, viivitatud iiveldust ja ennetavat iiveldust. Antud leiutise ühendid on kasulikud mistahes moel indutseeritud iivelduse ravimisel. Näiteks võivad iiveldust indutseerida ravimid, näiteks vähi kemoterapeutilised ained, näiteks alküülivad ained, nt. tsüklofosfamiid, karmustiin, lomustiin ja klorambutsiil; tsütotoksilised antibiootikumid, näiteks daktinomütsiin, doksorubitsiin, mitomütsiin-c ja bleomütsiin; anti-metaboliidid, nt. tsütarabiin, metotreksaat ja -fluorouratsiil; vinca alkaloidid, nt. etoposiid, vinblastiin ja vinkristiin; ja muud, näiteks tsisplatiin, dakarbasiin, prokarbasiin ja hüdroksüurea; ja vastavad kombinatsioonid; kiirgusest tingitud tõbi; kiiritusravi, nt. rindkere või kõhu kiiritus, näiteks vähi ravimisel; mürgid; toksiinid, näiteks metaboolsetest häiretest või nakkusest tingitud toksiinid, nt. gastriit, või need, mis vabastatud seedetrakti bakter- või viirusnakkusel; rasedus; vestibulaarsed häired, näiteks merehaigus, peapööritus ja Meniere i tõbi disease; postoperatiivne tõbi; gastrointestinaalne obstruktsioon; vähendatud gastrointestinaalne motiilsus; sisemine valu, nt. müokardiaalsete kudede kärbumine või peritoniit; migreen; suurenenud interkraniaalne rõhk; vähenenud interkraniaalne rõhk (nt. kõrgustõbi); opioidsed analgeetikumid, näiteks morfiin; ja gastroösofageaalse reflukshaigus (GERD), näiteks erosiivne GERD ja sümptomaatiline GERD ja mitte-erosiivne GERD, happeline seedehäire, ülesöömine ja joomine, happeline magu, kõhuvalu, toidu tagasiheide ehk
regurgitatsioon, kõrvetised, näiteks episoodilised kõrvetised, öised kõrvetised ja toidu indutseeritud kõrvetised, düspepsia ja funktsionaalne düspepsia. 30 Antud leiutise ühendid on samuti kasulikud, et ravida seedetrakti häired, näiteks ärritavate soolte sündroom, gastroösofageaalse reflukshaigus (GERD) näiteks erosiivne GERD ja sümptomaatiline GERD ja mitte-erosiivne GERD, happeline seedehäire, ülesöömine ja joomine, happeline magu, kõhuvalu, toidu tagasiheide ehk regurgitatsioon, kõrvetised, näiteks episoodilised kõrvetised, öised kõrvetised ja toidu indutseeritud kõrvetised, düspepsia ja funktsionaalne düspepsia (näiteks haavandiline düspepsia, düsmotiilsusetaoline düspepsia ja täpsustamata düspepsia) krooniline kõhukinnisus; nahahäired, näiteks psoriaas, pruriit ja päikesepõletus; vasospastilised reaktsioonid, näiteks angiin, vaskulaarne peavalu ja Reynaud tõbi; tserebraalne isheemia, näiteks tserebraalne vasospasm pärast subarakhnoidne veritsus; fibroosi ja kollageeni haigused, näiteks skleroderm ja eosinofiilne fastsioliaas; immuunsüsteemi parendamise või supressiooniga seotud häired, näiteks süsteemne luupus erütematoos ja reumaatilised haigused, näiteks fibrosiit; ja köha. Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud, et ravida premenstruaalset meeleoluhäiret (PMDD), kroonilist väsimuse sündroomi ja polüskleroosi. On konventsionaalsetes testides tuvastatud, et antud leiutise ühenditel on anksiolüütiline ja antidepressiivne aktiivsus. Näiteks merisea kutsikate eraldusindutseeritud vokalisatsioonis (Molewijk et al., 1996) ja kõrvehiirte sotsiaalse interaktsiooni mudelis, vastavalt meetoditele, mida on kirjeldanud Cheeta et al. (Cheeta S. et al., 01. Brain Research 9: 170-17). Antud leiutis käsitleb seega ühendit valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola või solvaati kasutamiseks ravis, eriti inimmeditsiinis. Antud leiutis käsitleb samuti ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi kasutamist ravimite valmistamisel, mida rakendatakse tahhükiniinide (kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid) ja/või serotoniini taas-seostamise selektiivse inhibitsiooni vahendatud seisundite ravimisel.
26 Samuti käsitleb antud leiutis ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi kasutamist, et ravida seisundeid, mida vahendavad tahhükiniinid (kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid) ja/või serotoniini taas-seostamise transporter proteiini selektiivne inhibeerimine. Samuti käsitleb antud leiutis ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi kasutamist, et valmistada ravimeid depressiooni ja/või ärevuse raviks. Samuti käsitleb antud leiutis ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi kasutamist depressiooni ja/või ärevuse ravil. Alternatiivses või täiendavas teostuses käsitletakse meetodit ravimaks imetajat, kaasa arvatud inimest, eriti seisundeid, mida vahendavad tahhükiniinid, kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid ja/või serotoniini taas-seostamise transporter proteiini selektiivne inhibitsioon, milline meetod hõlmab efektiivses koguses ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola manustamist. Täiendavas aspektis käsitleb antud leiutis meetodit ravimaks imetajat, kaasa arvatud inimest, eriti depressiooni ja/või ärevust, milline meetod hõlmab efektiivses koguses ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola manustamist. Mõistetakse, et raviga peetakse silmas ilmnevate sümptomite profülaktikat ja leevendamist. Ühendeid valemiga (I) võidakse manustada toore kemikaalina, ent toimeaine on eelistatavalt ravimkoostises. Sellest johtuvalt käsitleb antud leiutis ravimkoostist, mis sisaldab vähemalt üht ühendit valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, milline koostis on valmistatud manustamiseks mistahes mugavat teed pidi. Sellised koostised on eelistatavalt kohaldatud kasutamiseks meditsiinis, eriti inimmeditsiinis, ning neid võib valmistada konventsionaalsetel viisidel, kasutades üht või mitut farmatseutiliselt vastuvõetavad kandjat või abiainet.