ΣΠΥΡΟΜΗΤΡΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Καρδιολόγος, Ε/Α, Γ.Ν.Κατερίνης

Ποιοι ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια δεν μπορούν να λάβουν τη θεραπεία των Κατευθυντήριων Οδηγιών; Μέθοδοι ασφαλούς τιτλοποίησης στην μέγιστη ανεκτή θεραπεία. ΣΠΥΡΟΜΗΤΡΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Καρδιολόγος, Ε/Α, Γ.Ν.Κατερίνης F.E.S.C

Η υπερενεργοποίηση του ΣΡΑΑ και του ΣΝΣ είναι επιβλαβής για την HFrEF και ενισχύει τη βάση της θεραπείας Σύστημα νατριουρητικών πεπτιδίων NPR NP Αγγειοδιαστολή Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Νατριούρηση/διούρηση Βαζοπρεσίνη Αλδοστερόνη Ίνωση Υπερτροφία ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ HFrEF ΣΝΣ Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη ΣΡΑΑ Ang II α 1, β 1, β 2 υποδοχείς Αγγειοσύσπαση Δραστηριότητα του ΣΡΑΑ Βαζοπρεσίνη Καρδιακός ρυθμός Συσταλτικότητα AT 1 R Αγγειοσύσπαση Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Αλδοστερόνη Υπερτροφία Ίνωση Ο σημαντικός ρόλος του ΣΡΑΑ υποστηρίζεται από τις ευεργετικές επιδράσεις των ΑΜΕΑ, ΑΥΑ και ΑA 1 Τα οφέλη των β-αποκλειστών υποδεικνύουν ότι το ΣΝΣ παίζει επίσης βασικό ρόλο 1 β- αποκλειστές Αναστολείς ΣΡΑΑ (ΑΜΕΑ, ΑΥΑ, ΑΑ) 5 Βλ. σημειώσεις για τους ορισμούς των συντομογραφιών 1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787-847 Figure references: Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42 Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365 71 Schrier & Abraham. N Engl J Med 1999;341:577-85

Μελέτες ορόσημα σε ασθενείς με HFrEF SOLVD-T 1 (1991) 2.569 ασθενείς Κύρια οφέλη της εναλαπρίλης (AΜΕΑ) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 16% θνησιμότητας από οποιαδήποτε αιτιολογία CHARM-Alternative 3 (2003) 2.028 ασθενείς Κύρια οφέλη της καντεσαρτάνης (ΑΥΑ) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 23% καρδιαγγειακής θνησιμότητας ή νοσηλείας λόγω ΚΑ SHIFT 5 (2010) 6.558 ασθενείς Κύρια οφέλη της ιβαμπραδίνης (αναστολέας I f ) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 18% καρδιαγγειακής θνησιμότητας ή νοσηλείας λόγω ΚΑ PARADIGM-HF 7 (2014) 8.442 ασθενείς Κύρια οφέλη του LCZ696 (ARNI) έναντι της εναλαπρίλης: 20% καρδιαγγειακής θνησιμότητας ή νοσηλείας λόγω ΚΑ 1990 2000 2010 CIBIS-II 2 (1999) 2.647 ασθενείς Κύρια οφέλη της βισοπρολόλης (βαποκλειστής) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 34% θνησιμότητας από οποιαδήποτε αιτιολογία CHARM-Added 4 (2003) 2.548 ασθενείς Κύρια οφέλη της καντεσαρτάνης (ΑΥΑ) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 15% καρδιαγγειακής θνησιμότητας ή νοσηλείας λόγω ΚΑ EMPHASIS-HF 6 (2011) 2.737 ασθενείς Κύρια οφέλη της επλερενόνης (ΑΑ) έναντι του εικονικού φαρμάκου: 37% καρδιαγγειακής θνησιμότητας ή νοσηλείας λόγω ΚΑ 10 Τα ποσοστά είναι μειώσεις σχετικού κινδύνου έναντι συγκρινόμενου φαρμάκου ΑΜΕΑ=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, AΥΑ=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, ARNI=αναστολέας νεπριλυσίνης υποδοχέα αγγειοτασίνης,, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, ΑΑ=ανταγωνιστής υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών. Βλ. σημειώσεις για ορισμούς των ονομάτων των μελετών 1. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293 302 2. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999;353:9-13; 3. Granger et al. Lancet 2003;362:772 6 4. McMurray et al. Lancet 2003;362:767-771; 5. Swedberg et al. Lancet 2010;376:875-85 6. Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11-21; 7. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004

Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου ( χωρίς μόνιμο βηματοδότη) Φλεβοκομβική βραδυκαρδία(<50bpm).

with severe renal impairment (egfr <30mL/min/1.73 m2 creatinine >2 mg/dl in women

To LCZ696 αναστέλλει ταυτόχρονα τη νεπριλυσίνη (μέσω LBQ657) και μπλοκάρει τους AT 1 υποδοχείς (μέσω βαλσαρτάνης) LCZ696 ANP, BNP, CNP, άλλα αγγειοδραστικά πεπτίδια ΣΡΑΑ Σακουμπιτρίλη (AHU377, προ-φάρμακο) Αγγειοτασινογόνο (Ηπατική έκκριση) Ang II Ανενεργά τμήματα LBQ657 (Αναστολέας NEP) Βαλσαρτάνη Ang II Ενίσχυση Αγγειοχάλαση Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Έκκριση αλδοστερόνης Ίνωση Υπερτροφία Νατριούρηση/διούρηση HN o HO o OH o o N o OH N N N NH Υποδοχέας AT 1 Αναστολή Αγγειοσύσπαση Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Αλδοστερόνη Ίνωση Υπερτροφία 17 Ang=αγγειοτασίνη, ANP=κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, ARNI= αναστολέας νεπριλυσίνης τυποδοχέα αγγειοτασίνης, AT 1 = αγγειοτασίνη II τύπου 1, BNP=B-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, CNP=C-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, NEP=νεπριλυσίνη, ΣΡΑΑ=σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8 Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42 Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577 85 Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9 Minno et al. FEBS Letters 2012;53:6027275-6.

PARADIGM-HF: κύρια κριτήρια αποκλεισμού Ιστορικό αγγειοοιδήματος egfr <30 ml/min/1,73 m 2 κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο, το τέλος της εισαγωγικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή την τυχαιοποίηση, ή μείωση κατά >35% του egfr μεταξύ του προκαταρκτικού ελέγχου και του τέλους της εισαγωγικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή μεταξύ του προκαταρκτικού ελέγχου και της τυχαιοποίησης Κάλιο ορού >5,2 mmol/l κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο ή >5,4 mmol/l κατά το τέλος της εισαγωγικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή κατά το τέλος της εισαγωγικής περιόδου χορήγησης LCZ696 Απαραίτητη θεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση AΜΕΑ και AΥΑ Συμπτωματική υπόταση, ΣΑΠ <100 mmhg κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο ή ΣΑΠ <95 mmhg κατά το τέλος της εισαγωγικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή κατά την τυχαιοποίηση Τρέχουσα οξεία απορρύθμιση ΚΑ Ιστορικό σοβαρής πνευμονοπάθειας Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδική ισχαιμική προσβολή, καρδιακή, καρωτιδική ή άλλη μείζονα καρδιαγγειακή χειρουργική επέμβαση, διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση ή καρωτιδική αγγειοπλαστική κατά τους τελευταίους 3 μήνες πριν από τον προκαταρκτικό έλεγχο 18 AΜΕΑ=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, AΥΑ=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, egfr=εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure, ΣΑΠ=συστολική αρτηριακή πίεση McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062-73

The statement is consistent with FDA approved labeling indications Yancy et Yancy al. J et A C al. C J VO A C L C. -, VO NO. L.-, 2017 NO. -, 2017 2017 Pathways 2017 Pathways for Optimization for Optimization of Heart of Failure Heart Failure Treatment Treatment

Abnormal renal function and/or hyperkalemia Renal function and potassium should be assessed within 1 to 2 weeks of the initiation or dose increase of ACEI/ARB/ARNI. In patients with preserved renal function or mild to moderate renal impairment, renal function and potassium after initiation and titration of aldosterone antagonists should be assessed within 2 to 3 days and again at 7 days. The schedule for subsequent monitoring should be dictated by the clinical stability of renal function and volume status but should occur at least monthly for the first 3 months and every 3 months thereafter After the initiation or titration of loop diuretics, renal function should be assessed within 2 to 3 days. Yancy et al. J A C C VO L. -, NO. -, 2017 2017 Pathways for Optimization of Heart Failure Treatment

Abnormal renal function and/or hyperkalemia During initiation and titration of agents that affect renal function, a decrease in egfr of >30% or the development of hyperkalemia should alert the clinician that a reduction in doses may be necessary Yancy et al. J A C C VO L. -, NO. -, 2017 2017 Pathways for Optimization of Heart Failure Treatment

Pure HR reduction through If current inhibition

Yancy et al. J A C C VO L. -, NO. -, 2017 2017 Pathways for Optimization of Heart Failure Treatment

Target Dose Achievement in Clinical Practice 92 % of patients were on ACEI or ARB therapy and 93 % were on beta-blockers in the recent European Society of Cardiology Heart Failure Long term Registry Οnly 29 % of patients were on target doses of ACEIs and 18 % were on target doses of beta-blockers, with approximately one third having no reason documented for the failure to up-titrate This contrasts with the RCTs, where at least 50 60 % of patients achieved target doses Maggioni AP, Anker SD, Dahlstrom U, et al; Heart Failure Association of the ESC. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12,440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry.Eur J Heart Fail 2013;15:1

Target Dose Achievement in Clinical Practice ACEIs can be safely up-titrated in a relatively short time period a start low and go slow approach is generally taken with beta-blockers, given their short-term, negative inotropic effects. Only 10 30 % of patients achieve target doses of beta-blockers in most real-world studies Maggioni et al., 2010 Prospective, observational n=2,774 Mean age 68 years (whole group) Contraindications excluded On beta-blockers Hospital cardiology departments 37 % on carvedilol 21 % on bisoprolol 21 % on metoprolol succinate

GDMT should be initiated and therapies should be adjusted no more frequently than every 2 weeks to target doses (or maximally tolerated doses). Clinicians should aim to achieve this within 3 to 6 months of an initial diagnosis of HF (however, this rapid timeline may not be logistically feasible for some patients) GDMT should continue to be up-titrated to achieve maximally tolerated doses of these therapies.

2017 by American College of Cardiology Heart Failure Pathway Writing Committee et al. JACC 2017;j.jacc.2017.11.025

2017 by American College of Cardiology Heart Failure Pathway Writing Committee et al. JACC 2017;j.jacc.2017.11.025

2017 by American College of Cardiology Heart Failure Pathway Writing Committee et al. JACC 2017;j.jacc.2017.11.025

Frailty is a specific pathophysiological entity affecting at least 20% of those over the age of 80 years and amplifies cachexia, muscle wasting, and neurological decline. Frailty increases the risk for HF and when HF is present, exaggerates both morbidity and mortality

Kotecha D, Holmes J, Krum H, et al; Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group. Efficacy of β blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014 Comorbidities are particularly common in the elderly. More than 50% of HF patients have 4 or more non cardiovascular comorbidities and more than 25% have 6 or more The care needs for comorbidities can complicate, and in some cases prevent, the optimal use of HF therapies. There is a bidirectional relationship between HF and comorbidities 1. The presence of one increases the risk of incident development of the other AND 2. Prognosis for the patient is worse if both are present simultaneously.

Strategies to Improve Medication Titration in Heart Failure Care coordination with timely, written communication between healthcare providers in the acute and primary care sectors. Data collection built into the clinical workflow with regular audit and timely feedback of benchmarked clinical indicators. Clear role delineation, e.g. specify the clinician primarily responsible for medication titration. Forced medication up-titration protocols supported by regular monitoring of symptoms, signs and biochemistry. Point-of-care decision support. Extended scope of clinical practice for nurses and pharmacists to prescribe/ uptitrate medical therapy. Expert Comment Is Medication Titration in Heart Failure too Complex? John J Atherton and Annabel Hickey CARDIAC FAILURE REVIEW