Seminar I a 1 letnik, 2. stopnja Dinamika srčnih aritmij Avtor: Matic Knap Mentor: prof. dr. Simon Širca Ljubljana, December 2014 Povzetek V seminarju predstavimo fizikalni pristop k reševanju težav s srčnimi aritmijami. Osredotočimo se na dva najbolj pogosta vzroka srčnih aritmij (spreminjanje frekvence srčnega utripa in turbulentni valovi) in ju poskušamo čim bolj natančno opisati. Spreminjanje frekvenc srčnega utripa opišemo z iterativnimi shemami, ki se spreminjajo z vsakim vzbujanjem in predstavimo potencialno rešitev. Turbulentni električni tokovi v srcu povzročajo ventrikularno fibrilacijo. Predstavimo rešitev z manjšimi in manj bolečimi električnimi polji, ki razbijajo turbulentne tokove oziroma preprečujejo njihov nastanek.
Kazalo 1 Uvod 1 1.1 Nepovratne aritmije................................ 2 1.2 Povratne aritmije................................. 2 2 Vzbujalni električni valovi v srcu 3 3 Spreminjanje frekvence utripa: alternansi 4 3.1 Upodobitev dinamike utripa z iterativnimi shemami.............. 5 3.2 Nadzor spremljanja frekvence utripa - alternansov............... 7 4 Turbulenca električnih valov in nastanek ventrikularne fibrilacije 9 4.1 Nadzor turbulentnih električnih tokov v srčnem tkivu............. 9 5 Zaključek 11 1 Uvod Srce je ritmično utripajoč organ obtočilnega sistema, ki poganja kri po telesu. človeško srce je razdeljeno na štiri komore - zgornja levi in desni preddvor in spodnja prekata. Ponavadi sta desni preddvor in prekat poimenovana levo srce in desna dva desno srce. Praviloma kri teče samo v eno smer skozi komore glede na enosmerne srčne zaklopke, ki preprečujejo tok krvi v drugo smer. Normalno delujoče srce sproži elektricni signal v sinuatrialnem vozlišcu (angl. SA node). Električni signal se širi po obeh preddvorih proti prekatih in povzroča krčenje srčne mišice, ter tako napolni prekate s krvjo. Ko signal doseže atrioventrikularno vozlišrče (angl. AV node) se pricne širiti po Hisovem tkivu vse do Purkinjevih tkiv, ki so pritrjena na površje notranjosti srca, ter povzročijo krčenje prekatov in tako črpanje krvi v telo. Zdravo srce bije z ustaljenim ritmom in električni signali potujejo koordinirano. V kolikor se poruši to ravnovesje, pravimo, da imamo srčno aritmijo. Aritmije lahko klasificiramo na različne načine. Eden izmed uporabnih načinov je, da jih razvrstimo na povratne (angl. reentry) in nepovratne (angl. non-reentry) aritmije. Pri povratnih aritmijah je srčno tkivo nekoordinirano vzbujeno zaradi električnih valov, ki krožijo okoli ovire ali prosto v tkivu, kot spiralni oziroma čelni valovi. Pri povratnih aritmijah ima veliko težo prostornina in geometrijska oblika srca. Klasificiramo jih lahko tudi glede na hitrost bitja srca, ki so posledica prehitrega bitja srca - tahikardije - in prepočasnega bitja srca - bradikardije. Večina teh aritmij ni nevarnih, medtem ko se nekatere, predvsem tiste v prekatih, lahko končajo s smrtnimi izidi. 1
Slika 1: Shema prevodnega sistema srca, kjer se normalni vzbujalni valovi začnejo v sinuatrialnem vozlišču in se razširjajo po preddvoru po posebnih poteh do prekatov [1]. 1.1 Nepovratne aritmije V kolikor je srčno tkivo vzbujano s prehitrimi pulzi, se lahko zgodita dva scenarija: atrioventrikularna (AV) srčna blokada, ki preprečuje, da bi vsako vzbujanje povzročilo srčni utrip. Na primer pri petih električnih vzbujanjih se zgodita le dva srčna utripa, čeprav bi se jih moralo pet. Drug dogodek je, da se utrip zgodi ob vsakem vzbujanju, a je čas med utripi z vsakim utripom drugačen. Takšne dogodke imenujemo razvoj alternansov. 1.2 Povratne aritmije Povratne aritmije se lahko zgodijo v posamezni komori ali večih naenkrat. Veliko povratnih aritmij lahko v eni dimenziji opišemo z matematičnimi modeli, ki imajo periodične robne pogoje. Ostale opišemo z bodisi dvodimenzionalnimi bodisi tridimenzionalnimi potujočimi valovi. Tovrstne aritmije povzročajo ventrikularno tahidrijo, ki povzroča prehitro bitje srca. Večinoma se jih zgodi zaradi poškodovanega tkiva in povzročajo ventrikularno fibrilacijo (VF). VF je stanje, kjer srčna mišica prekata migeta, namesto da bi se pravilno skrčila. VF sodi med nevarnejše aritmije in je zaradi tega zelo pomemben pojav na področju raziskav srčnih aritmij. 2
2 Vzbujalni električni valovi v srcu Skozi leta raziskav in opazovanj se je pokazalo, da je električni impulz, ki poganja bitje srca, na molekulski skali odvisen od pretoka ionov skozi ionske kanale v celičnih membranah (navadno so to Na +, K +, Ca + ioni). Kanali imajo različne prepustnosti za različne ione, zato tečejo različni tokovi v različnih fazah srčnega akcijskega potenciala (AP). AP se v kardiologiji nanaša na transmembransko napetost V m, ki predstavlja razliko med ekstracelularnim (V e ) in intracelularnim (V i ) potencialom kot odziv na električno vzbujanje. Celotni ionski tok je vsota tokov skozi posamezne kanale: I ion = I Na +I Ca +I Kr +I Ks +I K1 +... Celična membrana Slika 2: Levo: shema membrane ventrikularne celice z ionskimi kanali s sposobnostjo ločevanja različnih ionov. Tok skozi posamezen ionski kanal je ponavadi reda velikosti pikoampera. Desno: shema srčnega tkiva, kjer ioni prehajajo med celicami skozi vrzeli proteinov in tečejo v zunajceličnem prostoru. je neprepusten lipidni dvojni sloj za tok ionov, ki lahko premostijo razliko nabojev skozi membrano. Zaradi tega lahko srčno celico z električnega vidika predstavimo kot kondenzator in upor, skozi katerega teče tok I ion. Zanjo velja ohranitev naboja, ki ga zapišemo kot [1]. dv m dt = I ion + I zun C m, kjer je I zun zunanji tok in C m kapaciteta membrane. Naravni srčni vzbujevalnik (SA node - slika 1) se nahaja v levem preddvoru in oscilira ter tako generira električne signale brez dodatnega zunanjega toka. Celice v preddvoru in prekatih pa potrebujejo zunanjo električno stimulacijo, da ustvarijo membranski potencial, ali kot ga imenujejo v kardiologiji, akcijski potencial (AP). V srčnem tkivu so celice električno povezane s tokom ionov skozi celice. Električno povezavo verige celic lahko opišemo v eni razsežnosti z analognim električnim vezjem, ki ga vidimo na sliki 3 (desno). 3
Slika 3: Levo: različni ionski tokovi akcijskega potenciala (AP), predstavljeni v času, in transmembranske napetosti glede na odziv na električno vzbujanje. Desno: analogna električna shema srčnega tkiva za izpeljavo telegrafske enačbe. Za vsako celico na sliki 3(desno) velja Kirchoffov zakon o ohranitvi toka, ki nam skupaj z upoštevanjem kontinuitetne limite vrne difuzijsko enačbo z difuzijsko konstanto [1] D v = 1 2πa(r i + r e )C m, (1) kjer je a je polmer celice, r i in r e sta specifični upornosti na enoto dolžine, Cm pa kapacitivnost na enoto površine membrane. Vsa elektrofiziologija je tako skrita v ionskem toku Iion, ki je odvisen tudi od transmembranske napetosti oziroma akcijskega potenciala. Zaradi tega se v tkivu pojavi disperzija električnega signala, ki preprečuje takojšnjo ponovno vzbujanje tkiva. Pravimo, da je takšno tkivo nedovzetno na električni signal. 3 Spreminjanje frekvence utripa: alternansi Zdravo tkivo je po vzbujanju zaradi razpršenosti električnega signala nekaj časa nedovzetno na ponovno vzbujanje, zato to še ni zadosten pogoj za povratno aritmijo. Povratne aritmije povzroča razpršenost električnega signala, ki se spreminja od utripa do utripa - dinamična razpršenost. Takšne razpršenosti so glavni vzrok za nastanek alternansov oziroma spreminjanje frekvence utripa. Normalno vzbujano srčno tkivo ima pri normalnem srčnem utripu samo eno periodo (konstantna frekvenca) s konstantno dolžino trajanja akcijskega potenciala (angl. action potential duration APD) pri vsakem utripu. Kadar je srčno tkivo vzbujano hitreje, se pojavi dinamika utripa z dvema periodama akcijskega potenciala, ki so dolga-kratka-dolga. Faza takšne dinamike utripa se lahko vrne neenakomerno v prostoru nad mejno vrednostjo vzbujalne frekvence in vodi do stanja, kjer se pojavita dva področja izven faze, ki jih imeujemo prostorsko neskladni alternansi - SDA (angl. spatially discordant alternans). Ta vzorec lahko vidimo na sliki 4(a), ki prikazuje amplitudo alternansov - razliko med trajanjem akcijskega potenciala (APD) med dvema utripoma za 4
srce morskega prašička. Zgornjemu, modremu področju ustreza dolga-kratka-dolga APD sekvenca in spodnjemu, rdečemu pa kratka-dolga-kratka sekvenca. Področji sta ločeni z vo- Slika 4: (a) prostorska shema dolžine trajanja akcijskega potenciala (APD), amplituda alternansa (razlika med APD dveh zaporednih utripov na površini srca morskega prašička in transmembranske napetosti V m v dveh točkah. (b) rezultati računalniške simulacije 1D modela srčnega kabla, periodično vzbujanega na levi strani. zliščnim področjem (belo področje), kjer amplituda izgine. Prostorsko neskladni alternansi so aritmogeni zato, ker je za vsak utrip trajanje akcijskega potenciala, ki v prvi vrsti določa periodo utripanja, različen na različnih področjih srca. Posledica je, da dobimo dinamično razpršeno nedovzetnost tkiva. Pomembnost tega od- kritja je v tem, da obstaja povezava med alternansi v posamezni celici in na nivoju tkiva, ter povečuje verjetnost za nenadno smrt, saj vodi do ventrikularne fibrilacije. 3.1 Upodobitev dinamike utripa z iterativnimi shemami Razumevanje prostorsko neskladnih alternansov in določanje njihove velikosti je skoraj nemogoče, če uporabimo difuzijsko enačbo srčnega utripa. Glavni problem je poznavanje transmembranske napetosti v odvisnosti od kraja in časa v srcu. Slika 4(b) prikazuje, kako se akcijski potencial širi z ostro depolarizacijo in konstantno hitrostjo in odbija z oscilirajočo repolarizacijo. Ta kompleksni problem, ki ga povzročajo nestabilnosti tkiva in električnega vzbujalnega signala, lahko reduciramo v preprostejši vzorec, kateri se ponovi vsaka dva utripa. Tukaj namesto akcijskega potenciala Vm kot dinamično spremenljivko uporabimo vrstno število utripa, na primer n, n + 1,..., saj je takšen pristop bolj obvladljiv za analizo dinamike utripa. Model sestoji iz dveh relacij, prva je trajanje repolarizacije akcijskega potenciala v odvisnosti od dolžine trajanja diastolične periode (angl. DI - diastolic interval) prejšnjega utripa. Diastolična perioda je čas med dvema valoma med katerima se prekati 5
ponovno napolnijo s krvjo. Druga relacija je zveza med valovno hitrostjo (CV) in diastolično periodo (DI), ki je znana kot prevodna hitrost repolarizacije in je sinonim za valovno hitrost v kardiologiji. Relacijo trajanja repolarizacije akcijskega potenciala v odvisnosti od dolžine Slika 5: Shematska ponazoritev repolarizacije trajanja akcijskega potenciala (APD) in hitrosti repolarizacije (CV) v odvisnosti od diastolične periode (DI) med dvema zaporednima utripoma [2, 3]. trajanja diastolične periode lahko uporabimo za zapis iterativne sheme, ki opisuje spremembo trajanja akcijskega potenciala od utripa do utripa. Označimo trajanje akcijskega potenciala (APD) z A n, diastolično periodo z D n in aktivacijsko periodo (angl. activation interval AI) med dvema zaporednima depolarizacijama T n = A n +D n. Trajanje akcijskega potenciala za utrip n + 1 je odvisen od diastolične periode prejšnjega utripa [3] A n+1 = f(d n ) = f(t n A n ) in se za izolirano celico, vzbujano na konstantnem intervalu T n = τ reducira v A n+1 = f(τ A n ). Dinamika utripa z dvema periodama povzroči alternans, kadar naklon S = f (A ) v točki A = f(τ A ) preseže vrednost ena. To opazimo, če v iteracijsko shemo vstavimo A n = A + n, kjer je Delta n majhna perturbacija. Lineariziramo iteracijsko shemo in dobimo n+1 S n. Sledi, da je perturbacija n 0 ( 1) n S n, ki raste potenčno za S 1 in tako povzroča alternanse oziroma spreminjanje frekvence utripa [? ]. V primeru modela telegrafske enačbe enaka iteracijska shema opiše lokalno dinamiko, ki pa postane odvisna od hitrosti repolarizacije in povzroči, da se čelni valovi širijo po vodniku različno od vsakega posameznega utripa. Val, ki aktivira n-ti aktivacijski potencial na poziciji x v vodniku, porabi čas [5] z dx t n (x) = c(d n 1 (x )), 0 da prepotuje od vzbujanega območja x = 0 do x. Perioda med dvema aktivacijama na poziciji x je torej T n (x) = τ + t n+1 (x) t n (x), kjer je T n (0) = τ aktivacijska perioda 6
vzbujanja v x = 0. Električno sklopljene celice zaradi difuzijske dolžine ξ D v A vplivajo na V m in trajanje aktivacijskega potenciala v točki x. Ta efekt povzroči, da je iterativna shema dinamike utripa nelokalna [5]: A n+1 (x) = L 0 dx G(x, x )f(t n (x ) A n (x )), kjer G(x,x ) zajame kumulativni vpliv difuzije napetosti enega utripa in je ob upoštevanju robnih pogojev na obeh koncih kabla dolžine L enak G(x, x ) = g(x x ) + g(x + x ) + g(2l x x ). Funkcija g(x) je rešitev difuzijske enačbe s časovno odvisno Greenovo funkcijo [9] in difuzijskim koeficientom (1): g(x) = x 2 e 2ξ 2 2πξ 2 ( 1 + wx ξ 2 (1 x2 ξ 2 )). to je v bistvu Gaussova funkcija z mero difuzijske dolžine ξ. Simetrija se kaže v tem, da valovi potujejo v desno in zato se področja v kablu, ki so levo depolarizirajo hitreje kot tista desno od celice v točki x. Ker je čelna hitrost valovanja velika, je ta asimetrija zelo majhna. 3.2 Nadzor spremljanja frekvence utripa - alternansov Spreminjanje frekvence utripa je lahko smrtno nevarno, zato jo želimo nadzorovati. Do sedaj še ni bilo možno eksprimentalno popolnoma preprečiti nastanka alternansov po celem tkivu. Uspelo je zmanjšati amplitudo alternansov na določeni lokaciji. Pri takšni metodi se uporabljamo nizkonapetostno vzbujanje, da preprečimo nestabilnosti, ki lahko povzročijo povratne aritmije. Metoda temelji na uporabi povratne sheme, ki nenehno spremlja transmembranski potencial oziroma akcijski potencial na neki lokaciji x in zbrane informacije uporabi za nastavitev zakasnitve stimulacije na začetni lokaciji x = 0. Algoritem izračuna trajanje akcijskega potenciala med dvema utripoma A n+1 (x) A n (x) in prilagodi periodo vzbujanja, ki je sorazmerna razliki trajanja akcijskega potenciala [4]: T n+1 (0) = τ + γ 2 [ ] An+1(x) An(x), (2) če je A n+1 (x) < A n (x) in τ, če je večji. Tu je γ sorazmernostni povratni faktor. Kontrola na ta način zelo pripomore k normalnemu srčnemu utripu, kar lahko vidimo na sliki 6. Na sliki 6 so prikazani rezultati, kjer so izvajali nadzor v tkivu na treh različnih lokacijah, označenih 7
Slika 6: Eksperimentalni rezultati nadzora spreminjanja frekvenc utripa (alternansov) v 2 cm dolgem Purkinjevem tkivu, vzbujanem na levem koncu. Prikazani so rezultati za dva zaporedna utripa (n, n + 1). Slika (d) prikazuje periodo zamika v odvisnosti od kraja pri utripu brez nadzora alternansov, pri ostalih slikah spremljamo alternanse na mestih označenih s puščico [4]. s puščicami. Opazimo lahko, da tudi če spremenimo periodo vzbujanja na začetku tkiva x = 0, se to znatno pozna na mestu, kjer ga opazujemo (x), saj smo periodo vzbujanja prilagodili glede na stanje na mestu x. V kratkem vodniku, kjer je hitrost repolarizacije približno konstantna, imajo lastne funcije alternansov del, ki sledi Helmholtzovi enačbi: ξ 2 d2 ψ(x) dx 2 + (σ Ω)ψ(x) = γ 2 ψ(x r), (3) kjer je σ dolžina razcepa spremembe periode. Enačbo moramo reševati z robnimi pogoji na koncih kabla (x = 0 in x = L) dψ(x) = 0. Osnovna rešitev tega problema lastnih vrednosti je dx ψ 0 z lastno vrednostjo Ω 0 = σ γ. Za dovolj velike γ postane negativna in predstavlja način 2 brez možnosti povratne kontrole (slika 6(d)) Višji redi načinov niso odvisni od povratnega nadzora. Najbolj odvisen je način ψ 1, ki je zaradi razmerja med difuzivno dolžino in dolžino 8
kabla ψ 1 (x) cos πx r πx cos L L. (4) Posledica tega je, da se alternans zgodi v točki x r = x, kar je točno to, kar lahko vidimo na sliki 6. To pojasni eksprimentalne podatke in tudi to, da v splošnem ni možno doseči popolne kontrole samo z opazovanjem ene točke. Najnovejše raziskave nakazujejo na večtočkovno kontrolo, ki bo najverjetneje izboljšala kontrolo alternansov. 4 Turbulenca električnih valov in nastanek ventrikularne fibrilacije Kadar postanejo električni tokovi, ki vzbujajo koordinirano krčenje srčne mišice dovolj neurejeni se ti lahko degenerirajo v vertikularno fibrilacijo (VF). Turbulenco, povezano z VF so doslej raziskovali z dvema različnima mehanizmoma. Prvi predvideva, da obstaja en sam povratni krog, ki je dolgotrajen v posameznih delih srca ter povzroča, in ohranja VF. Valovni prelomi, opazovani na površini srca, so posledica statične disperzije neodzivnosti tkiva. Valovni prelomi se pojavljajo na področjih dolgotrajnih neodzivnosti, ki ne morejo slediti frekvenci povratnega kroga in niso vzrok za ohranjanje VF. Drugačen pristop je z dinamično povzročenimi valovnimi prelomi, ki jih povzročajo nestabilnosti, prisotne v homogenem, tkivu in so krivec za nastanek in ohranjanje VF. Oba pristopa sta bila potrjena z eksperimenti in šele v zadnjih letih se je izkazalo, da lahko v različnih pogojih različni mehanizmi poganjajo VF. Glavni zaključek tovrstnih raziskav je, da so valovni prelomi, ki so posledica nestabilnosti, glavni povzročitelji ventrikularne fibrilacije. 4.1 Nadzor turbulentnih električnih tokov v srčnem tkivu Če turbulence ne moremo preprečiti, je najbolj učinkovita metoda za vračanje srca v normalen ritem defibrilacija z visoko napetostnim električnim šokom, ki razbije vse valove v srčnih komorah. Za paciente z visokim tveganjem za VF je srčni vzbujevalnik najučinkovitejša metoda za preprečevanje srčnega zastoja. Srčni vzbujevalniki, najprej poskušajo resetirati srce na normalno delovanje - sekvenca nizkonapetostne stimulacije (angl. anti-tachydcardia ATP) - nato sledi visokonapetosni šok, v kolikor nizkonapetostna stimulacija ne uspe. V večini primerov nizkonapetostna stimulacija ne uspe razbiti vseh vrtincev, ki se v srcu pojavijo v različnih fazah na različnih mestih, in tudi če z defibrilacijo uspešno razbijemo te vrtince lahko boleč električni sunek poškoduje tkivo. Ena izmed rešitev, s katero bi se lahko izognili visokonapetostnim šokom je, da, bi izkoristili emisije vzbujalnega vala iz heterogenosti v srcu. Analogno lahko to predstavimo kot oviro v homogenem električnem polju E = E e x. Rešujemo enačbo za homogeno električno polje z okroglo oviro s polmerom R, 9
e max E λ e 0.8 0.6 0.4 0.2 R 1 2 3 4 5 λ e Slika 7: Graf maksimalnega električnega polja v odvisnosti od radija ovire. ki predstavlja heterogenost v srcu. Za membranski potencial blizu mirovnega potenciala V mirovni je električno polje E(x, y) = V m (x, y) V mirovni in zadošča enačbi [6] 2 e e λ 2 e = 0, (5) kjer je e emitirano električno polje iz heterogenosti in λ e karakteristična valovna dolžina. Rešitev enačbe z robnima pogojema na robu ovire in v neskončnosti nam da rešitev v polarnih koordinatah e(r, θ) = K 1( r λ e ) K 1( r λ e ) Eλ c cos θ, (6) kjer je K 1 Besselova funkcija drugega reda, K 1 pa njen odvod. Rešitev doseže maksimalno vrednost v točki r = R in pri cos θ = 1 θ = 0 na robu ovire. Na sliki 7 lahko opazimo, da bodo za določeno električno polje le heterogenosti s polmerom, večjim od nekega minimalnega, postale valovni izvori z minimalnim polmerom R min (E) 1. To nas napelje E na misel, da z večanjem električnega polja večamo število valovnih izvorov v srčnem tkivu, kjer so prisotne heterogenosti različnih velikosti. Posledično je potreben visokonapetostni električni šok za sprožitev vzbujalnih valov pri velikem številu heterogenosti, da jih razbije v manjše. Manjša električna polja na pravilnih mestih ob središčih spiralnih valov lahko uspešno zaustavijo turbulentne valove in tako se lahko izognemo uporabi za pacientu nevarnega visokonapetostnega električnega šoka. Ta nizkoenergijski pristop k razbijanju turbulentnih valov so podprle nedavne raziskave, ki so pokazale, da lahko defibrilacijske amplitude občutno zmanjšamo z uporabo pulzirajočega električnega polja, opisanega zgoraj. 10
5 Zaključek V zadnjih letih se je zgodil velik premik na področju razumevanja kompleksnosti nastanka, vzdrževanj in kontrole smrtno nevarnih srčnih aritmij. Glede nastanka aritmij je odkritje prostorsko neskladnih alternansov, ki povzročajo spreminjanje periode utripa z vsakim utripom, vodilo v to, da dinamične nestabilnosti lahko pripomorejo k neurejenemu gibanju električnih signalov v srcu, ki skrbijo za koordinirano krčenje srčnih mišic. Posledica tega je aritmija srca. Glavni vir dinamičnih nestabilnosti so področja v srcu, ki se spreminjajo s krajem in časom in so neodzivna na električno vzbujanje. Vzdrževanju aritmije na podlagi turbulence je bilo do sedaj pripisanih nekaj mehanizmov glede na opazovanja in računalniške simulacije. Poskusi dinamičnega nadzora nad spreminjanjem periode utripa srca, ki preprečijo povratno aritmijo so bili le delno uspešni. Alternanse oziroma spreminjanje periode utripa lahko reduciramo le na točkah, kjer jih spremljamo in ne po celem področju. Poskusi, ki direktno nadzirajo turbulenco z zaviranjem valovnih izvorov heterogenskega tkiva so videti obetavnejši. Metode, ki uporabljajo nizkoenergijska pulzirajoča električna polja, zgrajena na tem konceptu lahko najverjetneje najdejo svoje mesto pri srčnih spodbujevalnikih že v bližnji prihodnosti. Literatura 1 Karma A, Annu. Rev. Condens. Matter Phys., 4, 313-337, (2013) 2 Nolasco JB, Dahlen RW, J. Appl. Physiol., 25, 191-196 (1968). 3 Guevara MR, Ward G, Shrier A, Glass L, IEEE Comput. Cardiol., 167 70 (1984). 4 Krogh-Madsen T, Karma A, Riccio ML, Jordan PN, Christini DJ, Gilmour RF, Phys.Rev. E., 81, 1-7 (2010). 5 Courtemanche M, Glass L, Keener J, Phys. Rev. Lett., 70, 2182 85 (1993). 6 Pumir A, Nikolski V, Horning M, Isomura A, Agladze K, Phys. Rev. Lett., 99, 208101 (2007). 7 Karma A, Phys. Rev. Lett., 71 1103 6 (1993). 8 Watanabe MA, Fenton FH, Evans SJ, Hastings HM, Karma A, J. Cardiovasc. Electrophysiol., 12, 196 206 (2001). 9 Echebarria B, Karma A, Phys. Rev. E., 76, 051911 (2007). 11