Αντιαιμοπεταλιακά και κολπική μαρμαρυγή

Αντιαιμοπεταλιακά και κολπική μαρμαρυγή Δημήτρης Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA -Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών -Γενικός Γραμματέας ΙΜΕΘΑ

Τα τελευταία τέσσερα έτη έχω λάβει αμοιβή για συμμετοχή σε μελέτες, ab, ή δορυφορικά συμπόσια από AstraZeneca, Bayer, Sanofi, Pfizer, Vianex, MSD, Unilever, Boehringer, Novartis, Abbott, Galenica, Amgen, Specifar, Menarini, Merck, Pharmaswiss, Winmedica

Αποτελεσματικότητα της Aσπιρίνης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου Συμβάντα Ασθενείς- έτη Μείωση Κινδύνου (%) AFASAK 35 807 SPAF 65 1457 EAFT 130 838 Σύνολο * 230 3102 100 50 0-50 -100 Καλύτερη η Aspirin *Η μείωση του κινδύνου και στις 3 μελέτες ήταν 21% Χειρότερη η Aspirin

Κουμαρινικά αντιπηκτικά έναντι ασπιρίνης Ελάττωση κινδύνου ισχαιμικών ΑΕΕ Βαρφαρίνη αποτελεσματικότερη ασπιρίνης - 36% ελάττωση κινδύνου Hart RG et al. Ann Intern Med 1999;131(7)192

Πρωτεύον Τελικό Σημείο: Εγκατεστημένο Εγκεφαλικό Επεισόδιο (Stroke) ή Συστηματική Εμβολή σε ασθενείς με Κολπική μαρμαρυγή Μελέτη SPAF III Αριθμός ασθενών Warfarin INR 2-32 Warfarin + ΑΣΟ % Επίπτωση πρωτεύ- οντος τελικού σημείου Εξατομικευ- μένη δόση Warfarin Warfarin ΙΝR R 1,5 + ΑΣΟ 325 mg 521 523 1,9 7,9 ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Μελέτη AFASAC II Αριθμός ασθενών % Επίπτωση πρωτεύοντος τελικού σημείου Warfarin INR 2-32 ΑΣΟ 300mg ΑΣΟ 300mg + Warfarin 1,25 mg Warfarin 1,25 mg Warfarin INR 2-32 Warfarin 1,25 mg ΑΣΟ 300mg + Warfarin 1,25 mg ΑΣΟ 300mg 170 169 171 167 2,8 5,8 7,2 3,7 ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ

Μελέτη ACTIVE W: ΑΕΕ, Συστηματική εμβολή εκτός ΚΝΣ, ΕM M & Θάνατος αγγειακής αιτιολογίας Cumulative Hazard Rates 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 5.64 %/ έτος RR = 1.45 P = 0.0002 Clopidogrel+ASA 3.93 %/ έτος OAC # at Risk 0.0 0.5 1.0 1.5 C+A 3335 3149 2387 916 OAC 3371 3220 2453 911 Έτη

Θρομβοπροφύλαξη στην Κολπική Μαρμαρυγή Μελέτη NASPEAF Journal of the American College of Cardiology, Vol. 44, Nr 8, 2004

Ασθενείς: Με χρόνια ή αποδεδειγμένη κολπική μαρμαρυγή, > 60 ετών Ομάδα υψηλού κινδύνου: Κ.Μ μη βαλβιδική + προηγούμενο επεισόδιο εμβολής Στένωση μιτροειδούς με ή χωρίς προηγούμενο επεισόδιο εμβολής Ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου: Ολοι οι υπόλοιποι ασθενείς Σύνθετο τελικό σημείο: Αγγειακός θάνατος, Τ.Ι.Α.,., μη θανατηφόρο Α.Ε.Ε ή συστηματική εμβολή Τύπος μελέτης: Πολυκεντρική, προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή

Μελέτη NASPEAF: Μέθοδος N = 1209 ασθενείς Μέσος χρόνος παρακολούθησης 965 ημέρες Ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου Μέσος χρόνος παρακολούθησης 1075 ημέρες Ομάδα υψηλού κινδύνου Triflusal 600 mg Αντιπηκτικό INR 2-3 Συνδυασμός Triflusal 600 mg +INR 1,25-2 Αντιπηκτικό INR 2-3 Συνδυασμός Triflusal 600 mg +INR 1,4-2,4 n =242 n =237 n =235 n =259 n =236

Συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμμάτων σε ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου Ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου Triflusal Αντιπηκτικό Triflusal + Αντιπηκτικό % ασθενών με επεισόδιο 3,82 (22) 2,70 (15) 0,92 (5)* % ασθενών με θάνατο αγγειακής αιτιολογίας 1,39 (8) 1,98 (11) 0,37 (2)** % ασθενών Stroke, εμβολή, Τ.Ι.Α 2,60 (15) 1,26 (7) 0,55 (3)* % ασθενών με μείζονες αιμορραγίες 0,35 (2) 1,80 (10) 0,92 (5) *P < 0,05 ** p < 0,01

Συμπέρασμα: Στους ασθενείς με Κολπική Μαρμαρυγή, η συνδυασμένη αγωγή Triflusal με αντιπηκτική αγωγή μέτριας έντασης μειώνει σημαντικά τα αγγειακά συμβάμματα σε σύγκριση με τη συμβατική αντιπηκτική αγωγή μόνο και αυτή η δράση λαμβάνεται χωρίς αύξησητουκινδύνουαιμορραγίας.

ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ: ΜΕΛΕΤΗ NASPEAF ENANTI ΜΕΛΕΤΩΝ SPAF III, AFASAC II KAI ACTIVE W Αντιπηκτική αγωγή Συμβάμματα Aντιπηκτική + αντιαιμοπεταλιακή ή συνδυασμένη αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Συμβάμματα Αποτέλεσμα n INR % n INR % Μέθοδος SPAF III 523 2,4 2,4 521 1,3 8,8 AFASAC II 170 2-3 3,4 171 1,1 3,2 ACTIVE W 3.371 2 3 3,9 3.335 --- 5,6 ΑΣΟ 325 mg + Warfarin, 1.25 mg /ημέρα ΑΣΟ 300 mg + Warfarin 1.25 mg /ημέρα ΑΣΟ 75-100 mg + Κλοπιδογ ρέλη 75mg Πρώιμη διακοπή της μελέτης Πρώιμη διακοπή της μελέτης Πρώιμη διακοπή της μελέτης NA SPEAF: Ομάδες κινδύνου Ενδιάμεσος 232 2,5 1,3 222 1,9 0,6 Υψηλός 247 2,5 3,3 223 2,2 1,6 TRIFLUSAL 600 mg + ακενοκουμαρόλη 1,25-2 TRIFLUSAL 600 mg+ ακενοκουμαρόλη 1,25-2 p < 0,05 p < 0,05

AVERROES: Σχεδιασμός Μελέτη 1,2 Μέση παρακολούθηση: 1.1 έτη Πληθυσμός Μελέτης Ασθενείς 50 ετών με ΜΒ-ΚΜ και 1 παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ Δεν λαμβάνουν θεραπεία VKA (είτε δοκιμάστηκε είτε αναμένεται να αποδειχθούν ακατάλληλοι για θεραπεία VKA) N=5599 Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με διπλό εικονικό φάρμακο Καθοδηγούμενη από συμβάματα Apixaban 5 mg BD (2.5 mg σε επιλεγμένους ασθενείς* [6.4%]) ASA 81-324 mg OD** Ασθενείς με 2 από τα ακόλουθα: ηλικία 80 έτη, σωματικό βάρος 60 κιλά ή κρεατινίνη ορού 1.5 mg/dl (133 μmol/l) **Η επιλογή της δόσης ASA των 81, 162, 243, ή 324 mg ήταν στην ευχέρεια των ερευνητών με 91% των συμμετεχόντων να λαμβάνουν δόσεις των 81-mg (64%) ή 162-mg (27%) κατά την τυχαιοποίηση. Το πρωτεύον αντικείμενο της μελέτης ήταν να καθοριστεί κατά πόσο το apixaban ήταν ανώτερο του ASA για την πρόληψη των σύνθετων εκβάσεων ΑΕΕ ή συστηματικής εμβολής. Πρωτεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας: ΑΕΕ ή συστηματική εμβολή Πρωτεύουσα έκβαση ασφαλείας: Μείζων αιμορραγία 1. Apixaban SmPC 2012. 2. Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:806-817.

AVERROES: Το Apixaban ήταν ανώτερο του ASA στην πρόληψη ΑΕΕ ή συστηματικής εμβολής* 0.05 Αθροιστικός Κίνδυνος 0.04 0.03 0.02 0.01 ASA Apixaban 55% RRR HR 0.45 (95% CI: 0.32-0.62) p<0.001 για ανωτερότητα 0.00 0 3 6 9 12 18 Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban 2808 2758 2566 2125 1522 615 ASA 2791 2716 2530 2112 1543 628 Προσαρμογή από Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:806-17. *Πρωτεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας

AVERROES: Δεν υπήρχε διαφορά στον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας* μεταξύ apixaban και ASA 0.020 Αθροιστικός Κίνδυνος 0.015 0.010 0.005 0.000 Apixaban 0 3 6 9 12 18 Μήνες ASA HR 1.13 (95% CI: 0.74-1.75); p=0.57 Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban 2808 2759 2566 2120 1521 622 ASA 2791 2738 2557 2140 1571 642 *Πρωτεύουσα έκβαση Προσαρμογή από Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:806-17. ασφαλείας

www.escardio.org/guidelines European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429

www.escardio.org/guidelines European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429

www.escardio.org/guidelines European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429

19

20

Πληθυσμοί σε πιθανά υψηλότερο αιμορραγικό κίνδυνο: συγχορηγούμενα φάρμακα Οδηγίες Τεκμηρίωση Το Rivaroxaban έχει χαμηλό δυναμικό φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων όσο αφορά κοινά συγχορηγούμενα φάρμακα * Λόγω της διπλής οδού αποβολής του rivaroxaban, φάρμακα που είναι ισχυροί αναστολείς και των δύο οδών οδηγούν σε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του rivaroxaban και δε συνιστώνται για συγχορήγηση ΗχρήσητουXarelto δε συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματικές αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείςτης πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη) Χρειάζεται προσοχή στη συγχορήγηση με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAID), ακετυλοσαλικυλικό οξύ, αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων ή άλλους αντιθρομβωτικούς παράγοντες Ουσίες που είναι ισχυροί αναστολείς ταυτόχρονα του CYP3A4 και της P-gp μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στο Xarelto Φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση μπορούν να αυξήσουν τον αιμορραγικό κίνδυνο περαιτέρω Περισσότερες πληροφορίες στην ΠΧΠ Ασθενείς που λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δεν πρέπει να λαμβάνουν Xarelto 15 και 20 mg * χρειάζεται προσοχή όταν συνυπάρχει σημαντική νεφρική δυσλειτουργία Reference: Xarelto Summary of Product Characteristics June 2013

ARISTOTLE Σχεδιασμός της μελέτης N=18.201 Πληθυσμός ασθενών AF και 1 παράγοντας κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Ηλικία 75 ετών Παλαιότερο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, TIA ή TE Συμπτωματική HF μέσα στους τελευταίους 3 μήνες ή LVEF 40% Σακχαρώδης διαβήτης Υπέρταση για την οποία απαιτείται φαρμακολογική θεραπεία Κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή Κύριες δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας Θάνατος από οποιαδήποτε αιτιολογία Κύρια έκβαση ασφάλειας Μείζων αιμορραγία (ορισμός ISTH) Τυχαιοποίηση Διπλά τυφλή, με διπλό εικ. φάρμακο Apixaban 5 mg BID (2,5 mg BD σε επιλεγμένους ασθενείς) Βαρφαρίνη (στόχος INR 2,0 3,0) Τα INR παρακολουθήθηκαν με τη χρήση τυφλοποιημένης, κρυπτογραφημένης συσκευής στο ιατρείο. 1034 κέντρα 39 χώρες Ιεραρχική διαδικασία ελέγχων: μη κατωτερότητα ως προς την κύρια έκβαση, ανωτερότητα ως προς την κύρια έκβαση, τη μείζονα αιμορραγία, το θάνατο Δύοήπερισσότερααπόταεξής: ηλικία 80 ετών, σωματικό βάρος 60 kg, κρεατινίνη ορού 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Granger CG et al. N Engl J Med 2011;10.1056/NEJMoa1107039. NEJM.org 28 Αυγούστου 2011 Μόνο για ιατρική, μη προωθητική επικοινωνία 22

ARISTOTLE Υποομάδες για μείζονα αιμορραγία (2 από 2) Χαρακτηριστικά Αρ, ασθενών Apixaban Βαρφαρίνη Αρ, επεισοδίων (%/έτος) Όλοι οι ασθενείς 18140 327 (2,13) 462 (3,09) Καρδιακή ανεπάρκεια Ναι 5527 87 (1,9) 137 (3,1) Όχι 12613 240 (2,2) 325 (3,1) Βαθμολογία CHAD 1 6169 76 (1,4) 126 (2,3) =2 6492 125 (2,3) 163 (3,0) 3 5479 126 (2,9) 173 (4,2) Βαθμός νεφρικής δυσλειτουργίας Σοβαρήήμέτρια 3005 73 (3,2) 142 (6,4) Ήπια 7565 157 (2,5) 199 (3,2) Όχι δυσλειτουργία 7496 96 (1,5) 119 (1,8) Δόση Apixaban 2,5 mg BID ή εικονικό φάρμακο 826 20 (3,3) 37 (6,7) 5 mg BID ήεικονικόφάρμακο 17314 307 (2,1) 425 (3,0) Γεωγραφική περιοχή Βόρεια Αμερική 4463 106 (2,8) 137 (3,6) Λατινική Αμερική 3460 60 (2,1) 94 (3,5) Ευρώπη 7313 110 (1,7) 135 (2,2) Ασία/Ειρηνικός 2904 51 (2,1) 96 (4,1) Ασπιρίνη κατά την τυχαιοποίηση Ναι 5608 129 (2,7) 164 (3,7) Όχι 12532 198 (1,9) 298 (2,8) Hazard Λόγος κινδύνου Ratio (95% CI) Ρ-τιμή για την αλληλεπίδραση Το Apixaban καλύτερο Μόνο για ιατρική, μη προωθητική επικοινωνία Αναπροσαρμοσμένο από Granger CG et al. N Engl J Med 2011;10.1056/NEJMoa1107039. NEJM.org 28 Αυγούστου 2011 Ηβαρφαρίνη καλύτερη 23

WOEST ESC, Hotline III, Munchen, August 28th, 2012 The WOEST Trial: First randomised trial comparing two regimens with and without aspirin in patients on oral anticoagulant therapy undergoing coronary stenting Willem Dewilde, Tom Oirbans, Freek Verheugt, Johannes Kelder, Bart De Smet, Jean-Paul Herrman, Tom Adriaenssens, Mathias Vrolix, Antonius Heestermans, Marije Vis, Saman Rasoul, Kaioum Sheikjoesoef, Tom Vandendriessche, Carlos Van Mieghem, Kristoff Cornelis, Jeroen Vos, Guus Brueren, Nicolien Breet and Jurriën ten Berg The WOEST Trial= What is the Optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing (clinicaltrials.gov NCT00769938)

WOEST Study Design-2 1:1 Randomisation: Double therapy group: OAC + 75mg Clopidogrel qd Triple therapy group OAC + 75mg Clopidogrel qd + 80mg Aspirin qd 1 month minimum after BMS 1 year after DES 1 month minimum after BMS 1 year after DES Follow up: 1 year Primary Endpoint: The occurence of all bleeding events (TIMI criteria) Secondary Endpoints: - Combination of stroke, death, myocardial infarction, stent thrombosis and target vessel revascularisation - All individual components of primary and secondary endpoints

WOEST Primary Endpoint: Total number of TIMI bleeding events Cumulative incidence of bleeding 50 % 40 % 30 % 20 % Triple therapy group Double therapy group 44.9% 19.5% 10 % 0 % p<0.001 HR=0.36 95%CI[0.26-0.50] 0 30 60 90 120 180 270 365 Days n at risk: 284 210 194 186 181 173 159 140 279 253 244 241 241 236 226 208

WOEST Secondary Endpoint (Death, MI,TVR, Stroke, ST) 20 % Triple therapy group Double therapy group 17.7% 15 % Cumulative incidence 10 % 11.3% 5 % 0 % p=0.025 HR=0.60 95%CI[0.38-0.94] 0 30 60 90 120 180 270 365 Days n at risk: 284 272 270 266 261 252 242 223 279 276 273 270 266 263 258 234

WOEST All-Cause Mortality 7.5 % Triple therapy group Double therapy group 6.4% Cumulative incidence of death 5 % 2.5 % HR=0.39 95%CI[0.16-0.93] p=0.027 2.6% 0 % 0 30 60 90 120 180 270 365 Days n at risk: 284 281 280 280 279 277 270 252 279 278 276 276 276 275 274 256

WOEST Conclusions 1. First randomized trial to address the optimal antiplatelet therapy in patients on OAC undergoing coronary stenting 2. In this study which was specifically designed to detect bleeding events, the bleeding rate was higher than expected 3. Primary endpoint was met: OAC plus clopidogrel causes less bleeding than triple antithrombotic therapy, but now shown in a randomized way 4. Secondary endpoint was met: with double therapy there is no excess of thrombotic/thromboembolic events: stroke, stent thrombosis, target vessel revascularisation, myocardial infarction or death 5. Less all-cause mortality with double therapy