SVEUČILIŠTE U ZAGREBU PRIRODOSLOVNO-MATEMATIČKI FAKULTET KEMIJSKI ODSJEK ANDREA JURIĆ KEMIJSKI SEMINAR 1

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU PRIRODOSLOVNO-MATEMATIČKI FAKULTET KEMIJSKI ODSJEK ANDREA JURIĆ KEMIJSKI SEMINAR 1 STEREOSELEKTIVNE ORGANOKATALITIČKE MICHAELOVE REAKCIJE H.-H.Chang, K.-T.Chu, M.-H.Chiang, J.-L.Han, Tetrahedron 73 (2017) 727-734 Listopad 2017.

Contents 1.UVOD... 1 2.ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA REAKCIJA (Z)-ETIL-3-NITRO-2- FENILAKRILATA (2a) I ACETILACETONA (3a)... 2 2.1.UTJECAJ SUPSTITUENATA α-supstituiranih β-nitroakrilata NA STEREOSELEKTIVNU ORGANOKATALITIČKU MICHAELOVU REAKCIJU S ACETILACETONOM (3a)... 5 2.2. UTJECAJ SUPSTITUENATA 1,3-DIKARBONILA NA STEREOSELEKTIVNU ORGANOKATALITIČKU MICHAELOVU REAKCIJU S α-supstituiranim β-nitroakrilatom (2a)... 6 2.3.ODREĐIVANJE APSOLUTNE KONFIGURACIJE MICHAELOVIH ADUKATA 4 I 5... 8 2.4.SINTEZA IZOKSAZOLA STEREOSELEKTIVNOM ORGANOKATALITIČKOM MICHAELOVOM REAKCIJOM (Z)-ETIL-3-NITRO-2-FENILAKRILATA I ACETILACETONA... 10 3.CINCHONA ALKALOIDI... 11 3.1.STRUKTURA CINCHONA ALKALOIDA... 11 3.2.KATALITIČKA AKTIVNOST CINCHONA ALKALOIDA... 13 3.3. CINCHONA ALKALOIDI U MICHAELOVOJ REAKCIJI... 15 3.3.1. PRIRODNI CINCHONA ALKALOIDI... 15 3.3.2. C-6-HIDROKSIL CINCHONA ALKALOIDI... 16 3.3.3. TIOUREA I UREA DERIVATI CINCHONA ALKALOIDA... 17 3.3.4. CINCHONA ALKALOID PHASE TRANSFER KATALIZATORI... 17 4. SINTETSKA PRIMJENA ORGANOKATALITIČKE STEREOSELEKTIVNE MICHAELOVE REAKCIJE... 19 4.1.STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA U SINTEZI β- AMINOKISELINA... 19 4.2. STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA U DIVERSITY ORIENTED SINTEZI... 22 4.2.1.ZAŠTIĆENI 2-NITROETENAMINI KAO SUPSTRATI... 22 4.2.2. OKSINDOLI KAO SUPSTRATI... 23 4.2.3. BENZOFURANONI KAO SUPSTRATI... 24 4.2.4. β-karbonil HETEROARIL SULFONI KAO SUPSTRATI... 25 4.2.5. OKSAZOLONI KAO SUPSTRATI... 26 4.2.6. NITROFENILACETONITRILI KAO SUPSTRATI... 28 4.2.7. 1-ACETILINDOLIN-3-ONI KAO SUPSTRATI... 29 5. STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA ADICIJA VINILNOG MICHAELOVOG DONORA NA VINILNI MICHAELOV AKCEPTOR... 30 5.1.α,β-NEZASIĆENI γ-butenolidi... 31 5.2.α,β-NEZASIĆENI γ-butirolaktami... 31 5.3. STIRILIZOKSAZOLI... 32 5.4. β-supstituirani DERIVATI CIKLOHEKSENONA... 34

6. INTRAMOLEKULSKA ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA REAKCIJA... 35 7. ZAKLJUČAK... 37 8.POPIS LITERATURE... 38 9.POPIS KRATICA... 41

SAŽETAK Michaelova reakcija jedna je od najznačajnijih metoda formiranja nove ugljik-ugljik veze. U ovome radu prikazan je pregled Michaelovih reakcija koje omogućavaju sintezu različitih spojeva s definiranom stereokemijom. Stereoselektivna organokataliza omogućava sintezu optički aktivnih spojeva uz upotrebu ekološki prihvatljivih katalizatora pod blagim reakcijskim uvjetima. Velika biološka aktivnost β-peptida i β-laktama potaknula je istraživanje stereoselektivne sinteze β-aminokiselina koje su glavni strukturni motivi ovih važnih bioloških molekula. Prema tome u radu je opisana i stereoselektivna Michaelova reakcija 1,3- dikarbonilnih spojeva s α-supstituiranim β-nitroakrilatima koja je provedena upotrebom cinchona alkaloid bifunkcionalnih organokatalizatora. Opisana reakcija predstavlja potencijalnu metodu sinteze β 2,2 -aminokiselina koje imaju dva supstituenta na α-položaju.

ABSTRACT Michael reaction is one of the powerful methods for the formation of carbon-carbon bond. In this work is presented review of Michael reactions which have been used to generate a large number of different compounds with defined stereochemistry. Stereoselective organocatalysis allows synthesis of optically active compounds with environmentally benign organocatalysts under mild reaction conditions. The significant biological activities of β-peptides and β-lactams stimulated the develompment of stereoselective synthesis of β-amino acids, which are fundamental motifs for these important biological molecules. In this work also stereoselective Michael reaction of 1,3-dicarbonyl compounds with α-substituted-β-nitroacrylates has been described. This reaction has been developed by using a cinchona alkaloid bifunctional organocatalysts. Described reaction represents potential method for the synthesis of β 2,2 -aminoacids which have two substituents on the α-position.

1.UVOD Razvoj novih kemijskih transformacija za učinkovitu i praktičnu sintezu kompleksnih struktura postao je glavni cilj sintetske organske kemije te je zbog toga istražen veliki broj organskih reakcija koje omogućavaju sintezu različitih spojeva s definiranom stereokemijom. Michaelova reakcija predstavlja jednu od najznačajnijih metoda formiranja nove ugljik-ugljik veze i zbog toga se koristi za generiranje velikog broja organskih spojeva. 1 Značajna biološka aktivnost β-peptida i β-laktama potaknula je istraživanje stereoselektivne sinteze β-aminokiselina koje su glavni strukturni motivi ovih važnih bioloških molekula. β 2 aminokiseline, su esencijalni strukturni elementi za formiranje sekundarne strukture β-peptida. Za razliku od β 3 -aminokiselina koje su razgranate na β- položaju, β 2 -aminokiseline su razgranate na α-položaju te ih je zbog toga puno teže dobiti (Slika 1). Za sintezu enantiočistih β 2 -aminokiselina razvijen je veliki broj metoda kao što su primjerice stereoselektivno katalitičko hidrogeniranje, Michaelova adicija nukleofila na elektron-deficijentni alken te Mannichova reakcija. 2 Slika 1. Kiralne β-aminokiseline Stereoselektivna katalitička sinteza β 2,2 -aminokiselina, koje imaju dva supstituenta na α-položaju je puno manje istražena i zbog toga sinteza enantiomerno čistih β 2,2 -aminokiselina s kvaternim ugljikovim atomom predstavlja veliki sintetski izazov. Potencijalna metoda sinteze ovakvih molekula bila bi stereoselektivna konjugirana adicija idealnog nukleofila na α-supstituirane β-nitroakrilate. 2 Xiao i suradnici su prvi proveli stereoselektivnu konjugiranu adiciju tiola 3 i oksima 4 na α-supstituirane β-nitroakrilate uz cinchona alkaloid kao katalizator. Melchiorre i Wang su opisali enantioselektivnu Michaelovu adiciju enona 5 i 3-alkilidena 6 s α- supstituiranim β-nitroakrilatima. Meggers 7, Jia 8 i Akiyama 9 su proveli stereoselektivnu Michaelovu adiciju indola na α-supstituirane β-nitroakrilate kataliziranu ili metalom ili organskim katalizatorom.. 1

1,3-dikarbonilni spojevi, kao što su npr. diketoni i ketosteri se najčešće koriste kao idealni nukleofili u stereoselektivnoj Michaelovoj adiciji te u domino reakcijama. 1,3-dikarbonilni spojevi su vrlo važni strukturni motivi za sintezu velikog broja spojeva te su značajne funkcionalne skupine za veliki broj kemijskih transformacija u heterocikličkim spojevima zbog prisutnosti više reakcijskih mjesta u njihovoj strukturi koja imaju elektrofilna i nukleofilna svojstva. 2 Chang i suradnici 2 su prvi koji su proveli stereoselektivnu konjugiranu adiciju 1,3- dikarbonilnih spojeva sa sterički ometenim α-supstituiranim β-nitroakrilatima, osim toga dobiveni Michaelovi adukti mogu reagirati s hidroksilamin hidrokloridima pri čemu nastaju kvaterni stereocentri s izoksazolnim prstenom. 2.ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA REAKCIJA (Z)-ETIL-3-NITRO-2-FENILAKRILATA (2a) I ACETILACETONA (3a) Chang i suradnici 2 su proveli reakciju (Z)-etil-3-nitro-2-fenilakrilata 2a s acetilacetonom 3a kataliziranu tiourea derivatom cinchona alkaloida 1a u toluenu i pri sobnoj temperaturi (Shema 1). Reakcija je provedena u trajanju od 60 h pri čemu je nastao produkt 4a u vrlo visokom prinosu (85 %) te uz vrlo visoku enantioselektivnost (ee 83%). Kao katalizatori korišteni su različiti derivati bifunkcionalnih cinchona alkaloid organokatalizatora ali upotreba tiourea derivata kininskih katalizatora 1e dala je najbolje rezultate (Tablica 1). Provedena je optimizacija različitih reakcijskih parametara, te je pokazano kako smanjenjem koncentracije katalizatora s 20 na 10 i 5mol % dolazi do smanjenja vrijednosti iskorištenja reakcije (Tablica1). Ispitana je i količina nukleofila i pokazano je kako kada se koristi 10 ekvivalenata acetilacetona 3a se dobiju najbolje vrijednosti iskorištenja (95 %) i enantioselektivnosti (ee 86 %). Optimizacijom ostalih reakcijskih uvjeta pokazano je kako su najbolje vrijednosti iskorištenja i enantioselektivnosti dobivene kada se reakcija provodi pri temperaturi od 10 o C u ksilenu kao otapalu (3M) i uz 20mol% katalizatora 1e. Korištenjem tiourea derivata kinidinskog katalizatora 1f dobiven je suprotni enantiomer od traženog, ent- 4a, uz prinos 65 % te uz ee 89 %. 2

Shema 1. Optimizacija reakcijskih uvjeta 2 3

Tablica 1. Optimizacija reakcijskih uvjeta 2 Katalizator 3a (ekvivalenti) Otapalo Vrijeme reakcije Prinos (%) Ee (%) (h) 1 1a 20 toluen 60 85 83 2 1b 20 toluen 60 94 67 3 1c 20 toluen 60 78 82 4 1d 20 toluen 60 79 81 5 1e 20 toluen 60 90 85 6 a 1e 20 toluen 72 70 86 7 b 1e 20 toluen 72 40 86 8 1e 15 toluen 60 95 85 9 1e 10 toluen 60 95 85 10 1e 8 toluen 60 88 85 11 1e 2 toluen 60 58 82 12 1e 10 eter 52 78 86 13 1e 10 diklormetan 69 75 84 14 1e 10 etil-acetat 93 76 86 15 1e 10 metanol 96 50 52 16 1e 10 acetonitril 96 18 80 17 1e 10 m-ksilen 51 98 86 18 1e 10 klorbenzen 46 91 85 19 1e 10 benzotrifluorid 45 81 86 20 c 1e 10 m-ksilen 96 82 85 21 d 1e 10 m-ksilen 99 90 86 22 e 1e 10 m-ksilen 168 83 87 23 f 1e 10 m-ksilen 72 98 88 24 g 1e 10 m-ksilen 120 82 88 25 h 1f 10 m-ksilen 96 65 89 a b 10 mol % 1e, -5 mol % 1e, c -0,5 M otopina, d - 0,3 M otopina, e -0,05 M otopina, f -reakcija provedena pri temperaturi 10 o C, g -Reakcija provedena pri temperaturi 0 o C, h - ee za spoj ent -4a.Sve ostale 4

reakcije su provedene s 0,1 mmol 2a, spojem 3a i 20 mol% katalizatorom u 0,5 ml otapala pri sobnoj temperaturi. 2.1.UTJECAJ SUPSTITUENATA α-supstituiranih β-nitroakrilata NA STEREOSELEKTIVNU ORGANOKATALITIČKU MICHAELOVU REAKCIJU S ACETILACETONOM (3a) Nakon optimizacije reakcijskih uvjeta proučavan je utjecaj supstituenata α- supstituiranih β-nitroakrilata 2a-q na prinos reakcije te na enantioselektivnost (Shema 2). Elektronska priroda supstituenata na fenilnom prstenu α-supstituiranih β-nitroakrilata 2b-i ima mali utjecaj na njihovu reaktivnost te na stereoselektivnost reakcije. Kada su na α- supstituirane β-nitroakrilate vezane ili elektron donorske ili elektron akceptorske skupine traženi produkt 4 dobiven je u visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost, iako je prinos spoja 4i nešto manji u usporedbi s drugima (Tablica 2). 2 2-naftil i 2-tienil supstrati (2j i 2k) su dali produkte uz visoki prinos od 80 % i 89 % i s visokim vrijednostima enantioselektivnosti od 85 % i 90 %. β-co2et-β-(3-indolil) nitroalken 2l je sintetiziran i primijenjen u ovoj reakciji. Željeni produkt 4l dobiven je uz prinos od 55 % (Tablica 2). Proučavana je i reaktivnost α-alifatskih supstituiranih β-nitroakrilata 2m i 2n pri čemu je samo n-pentil supstrat 2m dao produkt 4m uz prinos 68 % i ee 80 % (Tablica 2). Suprotno od toga upotrebom cikloheksil supstrata 2n dobiven je produkt 4n samo u tragovima, razlog tome mogu biti steričke smetnje cikloheksanskog prstena zbog čega je reakcija usporena. Benzil, izopropil i tert-butil supstrati 2o-q dali su produkte 4o-q u visokom prinosu te uz visoke vrijednosti ee pri čemu je vrijeme reakcije za supstrate 4p i 4q bilo duže. 2 Shema 2. Utjecaj supstituenata α-supstituiranih β-nitroakrilata na stereoselektivnu organokatalitičku Michaelovu reakciju s acetilacetonom 2 5

Tablica 2. Utjecaj supstituenata α-supstituiranih β-nitroakrilata na stereoselektivnu organokatalitičku Michaelovu reakciju s acetilacetonom 2 R 1 4 Vrijeme Prinos ee (%) reakcije (h) (%) 1 C6H5 etil 4a 72 98 88 2 3-FC6H4 etil 4b 79 85 88 3 3-ClC6H4 etil 4c 82 72 87 4 3-MeC6H4 etil 4d 96 84 85 5 4-FC6H4 etil 4e 96 80 86 6 4-ClC6H4 etil 4f 98 85 86 7 4-MeC6H4 etil 4g 71 93 88 8 4-MeOC6H4 etil 4h 124 91 90 9 4-CF3C6H4 etil 4i 119 64 83 10 2-naftil etil 4j 148 80 85 11 2-tienil etil 4k 68 89 90 12 N-Ts(3- etil 4l 128 55 60 indolil) 13 n-pentil etil 4m 28 68 80 14 cikloheksil etil 4n 120 - - 15 C6H5 benzil 4o 96 83 88 16 C6H5 izopropil 4p 100 87 87 17 C6H5 t-butil 4q 144 95 87 Reakcije su provedene s 2a-q (0,1 mmol), 3a (1,0 mmol) i 1e (20 mol %) u 0,5 ml m-ksilena pri 10 o C 2.2. UTJECAJ SUPSTITUENATA 1,3-DIKARBONILA NA STEREOSELEKTIVNU ORGANOKATALITIČKU MICHAELOVU REAKCIJU S α-supstituiranim β- NITROAKRILATOM (2a) Chang i suradnici 2 su također ispitali i utjecaj supstituenata 1,3-dikarbonila na prinos i enantioselektivnost reakcije s α-supstituiranim β-nitroakrilatima (Shema 3). Rezultati su prikazani u Tablici 3. 1,1,1-trifluoro-2,4-pentandion 3a, 1,3-cikloheksandion 3b, dietilmalonat 3c i Meldrumova kiselina 3d nisu dali očekivane produkte u optimalnim reakcijskim uvjetima. 6

Etil-acetoacetat 3e je reagirao sa spojem 2a pri čemu je nastao Michaelov adukt 5e uz umjerenu vrijednost iskorištenja (55%), nisku diastereoselektivnost(1,6:1) i visoku enantioselektivnost (ee 88 % i 89 % ). 1,3-difenil-1,3-propandion 3f je također reagirao s nitroalkenom 2a pri čemu je dobiven produkt 5f uz ee 87%, no produkt 5f dobiven je uz prinos od 10% budući da je prilikom sinteze spoja 5f nastao veliki broj nusprodukata. 2 Shema 3. Utjecaj supstituenata 1,3-dikarbonila na stereoselektivnu organokatalitičku Michaelovu reakciju s α-supstituiranim β-nitroakrilatima 2 7

Tablica 3. Utjecaj supstituenata 1,3-dikarbonila na stereoselektivnu organokatalitičku Michaelovu reakciju s α-supstituiranim β-nitroakrilatima 2 3 5 Vrijeme reakcije (h) Prinos (%) dr ee (%) 1 3a 5a 120 - - 2 3b 5b 120 - - 3 3c 5c 120 - - 4 3d 5d 120 - - 5 3e 5e 72 55 1,6:1 88/89 6 3f 5f 168 10-87 Reakcije su provedene s 2a (0,1 mmol), 3 (1,0 mmol) i 1e (20 mol %) u 0,5 ml m-ksilena pri 10 o C 2.3. ODREĐIVANJE APSOLUTNE KONFIGURACIJE MICHAELOVIH ADUKATA 4 I 5 Apsolutna konfiguracija Michaelovih adukata 4 i 5 određena je cirkularnim dikroizmom budući da je bilo teško pronaći odgovarajući monokristal za rendgensku spektroskopiju. Sintetizirana su dva spoja 6a i 6b (Slika 2) te je snimljen njihov CD spektar kako bi se odredila njihova apsolutna konfiguracija prema metodi koju su opisali Hu i Zao. 11 Uz pretpostavku da se reakcije odvijaju preko sličnog prijelaznog stanja, usporedbom CD spektra spoja 4a sa CD spektrima spojeva 6a i 6b određena je R-konfiguracija spoja 4a. Konfiguracije svih ostalih produkata određene su prema opisanoj metodi. Za razliku od ostalih produkata, produktu 4m (R=n-pentil) određena je uz pomoć CIP pravila S- konfiguracija koja je potvrđena i CD spektrom spoja 4m. 2 8

Slika 2.Strukture spojeva 6a, 6b, 4a i ent-4a 9 Chang i suradnici 2 su također teoretski izračunali CD spektre oba enantiomera 4a i ent-4a i takve spektre usporedili s eksperimentalno dobivenim spektrima spojeva 4a i ent-4a pri čemu su eksperimentalno dobiveni spektri bili u skladu s teorijski izračunatim spektrima. Ponovo je utvrđena R-konfiguracija spoja 4a. Za detaljno objašnjenje stereokemije, temeljeno na apsolutnoj konfiguraciji i mogućem modelu prijelaznog stanja koji su predložili Hu i Zhao 11 predložen je vjerojatni model prijelaznog stanja uz upotrebu modela koji podrazumijeva aktivaciju s Cinchona katalizatorom. Kinuklidin iz Cinchona katalizatora djeluje kao baza i deprotonira vodikov atom metilenske skupine acetilacetona 3a pri čemu nastaje enolat uz stvaranje vodikove veze s atomom dušika iz kinuklidina. α-aril β-nitroakrilati 2 također stvaraju vodikovu vezu s tioureom iz katalizatora. Na taj način oba supstrata su aktivirana temeljeno na aktivacijskom modelu koji su predložili Takemoto i suradnici. 10 Enolat kao nukleofil preferirano napada sa Si strane α-supstituiranih β-nitroakrilata 2 pri čemu nastaju produkti 4 s (R)- konfiguracijom (Slika 3). 9

Slika 3.Model prijelaznog stanja 2 U Michaelovim aduktima 4 i 5 opažena je keto-enolna ravnoteža 1,3-diketona. Omjer keto:enol tautomera iznosio je od 3,8:1 do 145:1 što je potvrđeno NMR eksperimentom pri različitim temperaturama. 2 2.4.SINTEZA IZOKSAZOLA STEREOSELEKTIVNOM ORGANOKATALITIČKOM MICHAELOVOM REAKCIJOM (Z)-ETIL-3-NITRO-2-FENILAKRILATA I ACETILACETONA Izoksazolna strukturna jedinica je sastavni dio brojnih prirodnih i sintetskih spojeva. Kondenzacijom spoja 4a s hidroksilamin hidrokloridom u etanolu pri 60 o C nastaje izoksazol 7 uz prinos od 50 %(Shema 4). Upotrebom ovakve metode 2 može se sintetizirati kiralni nitroester na koji je vezan heterociklički prsten s kvaternim stereocentrom uz visoki prinos i enantioselektivnost. 10

Shema 4. Sinteza izoksazola 2 3.CINCHONA ALKALOIDI Cinchona alkaloidi su prirodni produkti koji se nalaze u kori drveća roda Cinchona. Ekstrakt iz praha kore vrste Cinchona se koristio za liječenje malarije od 17. stoljeća. Kinin, glavni bioaktivni alkaloid dobiven iz kore Cinchona vrste se koristio kao lijek za malariju, no nakon drugog svjetskog rata je zamijenjen sintetskim analozima kao što su npr. klorokin i primakin. Ekstrakt kore Cinchona vrste ima antitumorsku i antibakterijsku aktivnost, može se koristiti kao insekticid, analgetik, fungicid i germicid. Također može se koristiti za poboljšanje probave, te daje gorak okus nekim pićima. 12 Cinchona alkaloidi kao prirodni produkti su vrlo dobar izbor za indukciju kiralnosti u željenom produktu. Razlog tome su njihova slijedeća svojstva: prirodni su produkti, komercijalno su dostupni uz vrlo niske cijene, stabilni su i obnovljivi. Jednostavno se strukturno modificiraju za različite katalitičke primjene i lako su dostupni kao diastereomerni parovi što omogućava nastanak ili jednog ili drugog enantiomera. 12 3.1.STRUKTURA CINCHONA ALKALOIDA Osnovnu strukturu Cinchona alkaloida čine dva rigidna prstena (slika 4), aromatski kinolinski prsten i alifatski kinuklidinski prsten koji su povezani s dvije ugljik-ugljik 11

jednostruke veze. Sadrže 5 stereocentara C-3, C-4, N-1, C-8 i C-9 ali postoje u parovima koji se razlikuju samo u konfiguraciji na N-1 i na dva ugljikova atoma koja povezuju 2 prstena, C- 8 i C-9. Apsolutna konfiguracija na C-3 i C-4 je identična u oba para i ista je u svim Cinchona alkaloidima koji se nalaze u prirodi. Postoji 8 Cinchona alkaloida koji se nalaze u prirodi, odnosno 4 diastereomerna para (Slika 5) iako se često opisuju kao pseudoenantiomeri. Apsolutna konfiguracija prirodnog kinina je 1S, 3R, 4S, 8S, 9R, a kinidina 1S, 3R, 4S, 8R, 9S. Oni su diastereomeri ali se ponašaju kao enantiomeri jer kada se koriste kao kiralni katalizatori kinin daje 1 enantiomer dok kinidin daje suprotni enantiomer s jednakom selektivnošću. 12 Slika 4.Struktura cinchona alkaloida 12 12

Slika 5. Strukture i konfiguracije 8 glavnih Cinchona alkaloida 12 3.2.KATALITIČKA AKTIVNOST CINCHONA ALKALOIDA Razlog katalitičke aktivnosti Cinchona alkaloida su njihove strukturne karakteristike. Voluminozni kinolinski i kinuklidinski sustav stvaraju ograničeni prostor oko supstrata (eng. chiral pocket) koji omogućava enantioselektivnu reakciju. 12 Slobodna rotacija oko 2 atoma koja povezuju kinolinski i kinuklidinski prsten, C-8 i C-9 omogućava nastanak veliki broj konformacija s različitim stabilnostima i sposobnostima u određivanju enantioselektivnosti u pojedinom katalitičkom procesu. Dijkstra i suradnici 13 su uz pomoć NMR-a identificirali 4 stabilne konformacije kinidina (slika 6). 13

Slika 6.Konformacije kinidina 13 Na stabilnost različitih konformera koji se stvaraju oko dva vezna ugljikova atoma mogu utjecati periferne skupine R1 i R2, prema tome kiralnost produkta može biti uvjetovana navedenim supstituentima. Cinchona alkaloidi su vrlo često korišteni u sintezi katalizatora za stereoselektivnu katalizu budući da njihova struktura omogućava mijenjanje različitih supstituenata pri čemu nastaje veliki broj njihovih derivata. Na ovaj način, mijenjanjem supstituenata se može povećati ili smanjiti njihova voluminoznost te se može kontrolirati stereokemijski ishod reakcije. 12 Dušikov atom kinuklidina je nukleofilan te odgovoran za bazični karakter Cinhona alkaloida. pka Cinchona alkaloida u vodi je 3 puta viši od kinolinskog dušika. Može se ponašati kao ligand u reakcijama kataliziranim metalima te kao reaktivni centar. 12 Kinolinski aromatski prsten je potencijalno vezno mjesto te se može adsorbirati na čvrste površine u heterogenoj katalizi. Kinolinski prsten ima elektron donorska svojstva zbog 14

čega može omogućiti stvaranje donor-akceptorskog kompleksa s elektron-deficijentnim molekulama. C9 stereocentar omogućava postojanje dva diastereomera pri čemu mogu nastati oba enantiomera uz gotovu jednaku selektivnost. 12 Cucinotta i suradnici 14 su proučavali mehanizam stereoselektivne katalize Cinchona alkaloidima te su korištenjem različitih računalnih metoda pokazali da ovi katalizatori uglavnom djeluju kao bifunkcionalni katalizatori. Kinuklidinski prsten aktivira nukleofil kroz opću baznu katalizu, a hidroksilna skupina na C-9 aktivira elektrofil stvaranjem vodikovih veza. Dvije funkcionalne skupine stvaraju interakcije nalik enzimima koje orijentiraju reaktante u optimalnu poziciju za reakciju i također stabiliziraju prijelazno stanje reakcije. Struktura prijelaznog stanja stabilizirana vodikovim vezama objašnjava enantioselektivnost reakcije. Cuccinotta i suradnici 14 su pokazali da kada je OH skupina na C-9 ugljikovom atomu supstituirana O-benzoilom značajno se smanjila stereoselektivnost reakcije što je potvrdilo ulogu OH skupine u katalitičkom procesu. 3.3. CINCHONA ALKALOIDI U MICHAELOVOJ REAKCIJI Michaelova reakcija je najčešće korištena metoda formiranja ugljik-ugljik veze. Zbog velikog broja mogućih Michaelovih donora i akceptora koji mogu nastati mijenjanjem elektron-odvlačećih skupina na njima, Michaelove reakcije zahtijevaju upotrebu različitih tipova katalizatora. Prema tome, Michaelove reakcije otkrivaju različite tipove Cinchona alkaloid katalizatora, kao što su: prirodni Cinchona alkaloidi, C-6' hidroksil Cinchona alkaloidi, Cinchona urea i tiourea, C-9 primarni amini Cinchona alkaloidi, Cinchona alkaloid phase-transfer katalizatori itd. 12 3.3.1. PRIRODNI CINCHONA ALKALOIDI Prirodni Cinchona alkaloidi kinin 1 i kinidin 2 korišteni su u konjugiranoj adiciji 1,3- dikarbonilnih spojeva 8a-i na maleimide 9. Produkt 10 dobiven je u visokom prinosu te uz ee 98 % pri čemu su dobivena 2 stereocentra od kojih je jedan kvaterni. U slučaju korištenja maleimida 9a dobiveno je iskorištenje reakcije od 99 % (Shema 6). 15 15

Shema 6. Konjugirana adicija 1,3-dikarbonilnih spojeva 8a-i na maleimide 9 15 Stvaranje kvaternog stereocentra obično predstavlja izazov zbog steričkih faktora a takvi kvaterni stereocentri su obično važni strukturni motivi medicinskih prirodnih produkata 16 i farmaceutika. Wang i suradnici su dokazali da su nemodificirani alkaloidi puno učinkovitiji u reakcijama u usporedbi s njihovim derivatima. Prisutnost slobodne OH-skupine na C-9 atomu je vrlo bitno za njihovu reaktivnost i selektivnost reakcije. Stereoselektivna Michaelova adicija pentan-2,4-diona na (E)-nitrooolefine uz 10 mol % kinidin kao katalizator u tetrahidrofuranu dala je Michaelov adukt u prinosu od 52 % ali uz ee 17 %. 16 3.3.2. C-6-HIDROKSIL CINCHONA ALKALOIDI Do 1990. U bifunkcionalnim kininskim katalizatorima najbitnijom za stvaranje vodikove veze se smatrala OH skupina na C-9 atomu. Marcelli i suradnici 17 su opisali upotrebu cinchona alkaloida koji sadrže fenolnu hidroksilnu skupinu na položaju C-6'. Takvi katalizatori koriste fenolnu hidroksilnu skupinu za aktivaciju elektrofila. Fenolna hidroksilna skupina je puno udaljenija od tercijarnog amina, koji aktivira nukleofile, nego u nemodificiranim Cinchona alkaloidima. Također, takvi katalizatori imaju 16

slobodan C-9 položaj na koji se mogu vezati različiti supstituenti čime se može utjecati na enantioselektivnost reakcije (Slika 7). Slika 7. Struktura cinchona alkaloida s hidroksilnom skupinom na C-6 položaju 17 3.3.3. TIOUREA I UREA DERIVATI CINCHONA ALKALOIDA Connon i suradnici 18 su opisali derivatizaciju Cinchona alkaloida suspstituiranjem C-9 OH skupine s urea ili tiourea strukturnom jedinicom i njihovu primjenu u stereoselektivnoj katalizi. Urea ili tiourea veže se na cinchona alkaloid stvaranjem vodikove veze. Stereokemija takve voluminozne skupine na C-9 atomu određuje konformacijsku stabilnost prijelaznog stanja intermedijera i sterokemijski ishod reakcije. Prema tome razvijen je veliki broj urea i tiourea derivata Cinchona alkaloida koji su uspješno primijenjeni u stereoselektivnoj katalizi. 3.3.4. CINCHONA ALKALOID PHASE TRANSFER KATALIZATORI Cinchona alkaloidi se koriste u razvoju phase transfer katalizatora budući da su relativno jeftini te se lako mogu kvaternizirati. Cinchona phase transfer katalizatori su četvrta generacija u razvoju phase transfer katalizatora. Prva, druga i treća generacija katalizatora temeljena je na steričkim faktorima koje uzrokuju supstituenti, dok je četvrta generacija temeljena na istraživanju elektronskog efekta N-1 supstituenata, koji mogu stvarati vodikove veze, kao što su fluoro, N-okso i cijano skupine. 19 Ramachandran i suradnici 20 su opisali enantioselektivnu sintezu derivata 4- alikilidenglutaminske kiseline 13 koja podrazumijeva konjugiranu adiciju-eliminaciju upotrebom phase transfer katalizatora 14 (PTC) (Shema 7). Reakcija N-(difenilmetilen)glicin tert-butil estera 11 s esterom 12 dala je produkt 13 uz prinos od 63 do 92 %. 17

Shema 7. Enantioselektivna sinteza derivata 4-alikilidenglutaminske kiseline 13 reakcijom estera 11 s esterom 12 uz upotrebu phase transfer katalizatora 14 20 18

4. SINTETSKA PRIMJENA ORGANOKATALITIČKE STEREOSELEKTIVNE MICHAELOVE REAKCIJE 4.1.STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA U SINTEZI β-aminokiselina Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija ima primjenu u sintezi prirodnih produkata koji pokazuju određenu biološku aktivnost, kao što su primjerice β- aminokiseline 2, osim toga osobito su važne i organokatalitičke kaskadne reakcije i hetero Michaelove adicije. 1 Enantioselektivna sinteza β-aminokiselina ima vrlo veliku važnost zbog svoje farmaceutske primjene. β-aminokiseline imaju hipoglikemična i antiketogena svojstva, antibakterijsku i antifungalnu aktivnost, mogu se koristiti kao antihelmintici te kao insekticidi. 21 β-aminokiseline su temeljni strukturni motivi za sintezu farmaceutskih i agrokemijskih ciljnih molekula a također sudjeluju u formiranju stabilne sekundarne strukture β-peptida te se vrlo često koriste kao kiralni početni materijali, kiralni pomoćni reagensi i katalizatori u organskoj sintezi. 21 Sibi i suradnici 22 su opisali upotrebu tiouree kao katalizatora u konjugiranoj adiciji O- supstituiranih hidroksilamina na pirazolkrotonate pri čemu su dobiveni različiti derivati koji se vrlo lako mogu prevesti u β-aminokiseline (Shema 8). Kada se koriste α,β-nezasićeni spojevi s alkilnim supstituentima na β-ugljikovom atomu dobiveni su Michaelovi adukti uz veći prinos te veću enantioselektivnost u usporedbi s fenilnim supstituentima na β-ugljikovom atomu α,β-nezasićenog spoja. Shema 8.Sinteza derivata β-aminokiselina 16 iz spoja 15 i O-supstituiranih hidroksilamina uz tioureu kao katalizator 22 19

Chen i suradnici 23 su opisali organokatalitičku stereoselektivnu Michaelovu reakciju koja podrazumijeva enantioselektivnu konverziju jednostavnog aldehida u β-aminokiselinu. 2-heksenal stereoselektivnom aminacijom praćenom in situ Pinnickovom oksidacijom daje odgovarajuću β-aminokiselinu uz vrlo visoku enantioselektivnost (92 %). Kidanje N-O veze postignuto je redukcijom uz Zn/HOAc u blagim reakcijskim uvjetima (Shema 9). Shema 9. Enantioselektivna konverzija jednostavnog aldehida 17 u β-aminokiselinu 20 23 Sličnu reakciju proveli su Cordova i suradnici. 24 Reakcijom prolin derivata kiralnih amina s N-Cbz metoksiaminom kao nukleofilom dobiveni su α,β-nezasićeni aldehidi (Shema 10). β-aminoaldehidi dobiveni u visokom prinosu (99 %) oksidacijom u odgovarajuću karboksilnu kiselinu i uklanjanjem zaštitne skupine s aminskog djela molekule daju β 3 - aminokiselinu. 20

Shema 10.Sinteza aminokiseline 24 stereoselektivnom organokatalitičkom Michaelovom reakcijom 24 Kada se kao nukleofili koriste hidroksilamini zaštićeni karbamatom, dobiveni su ciklički 5-hidroksi-izooksazolidinoni u prinosu od 98 % koji hidrogenolizom daju odgovarajuću β 3 aminokiselinu u prinosu od 97 % (Shema 11). 24 Shema 11.Sinteza β-aminokiseline 28 stereoselektivnom organokatalitičkom Michaelovom reakcijom 24 21

4.2. STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA U DIVERSITY ORIENTED SINTEZI Za sintezu optički aktivnih spojeva koristi se stereoselektivna organokataliza koja podrazumijeva upotrebu jeftinih i ekološki prihvatljivih katalizatora u blagim reakcijskim uvjetima. Prema tome, zahvaljujući brzom razvoju stereoselektivne organokatalize tijekom posljednjih godina postignut je značajan napredak u razvoju organokatalitičke stereoselektivne Michaelove reakcije s različitom kombinacijom Michaelovih donora i akceptora. Organokatalitička stereoselektivna Michaelova reakcija ima primjenu u sintezi strukturno različitih spojeva iz malog broja početnih molekula (eng. target and diversity oriented synthesis) što se najčešće koristi u farmaceutskoj industriji za sintezu lijekova. Za takve reakcije razvijen je veliki broj novih supstrata i pristupa. 1 4.2.1.ZAŠTIĆENI 2-NITROETENAMINI KAO SUPSTRATI 1,2-diamino strukturni motiv kao i susptituirani 3-aminopirolidini se nalaze u velikom 25 broju farmaceutskih spojeva. Ma i suradnici su proveli organokatalitičku Michaelovu reakciju zaštićenog 2-nitroenamina 29 s aldehidom 30 pri čemu su dobili sintetski koristan 1,2-diamino prekursor 31 (Shema 12). U prisutnosti diarilprolinol sililetera kao katalizatora spoj 31 je dobiven u vrlo visokom prinosu i uz vrlo visoku enantioselektivnost. Diastereoselektivnost spoja 31 je kontrolirana upotrebom Z ili E izomera funkcionaliziranih nitroolefina. Ftaloil zaštićeni 2-(E)-nitroetenamin 29 u reakciji s aldehidom 30 dao je sin produkt 31, dok je reakcija acil zaštićenog 2-(Z)-nitroetenamina s aldehidom 2 rezultirala anti produktom. Optički aktivni spoj 31 može reakcijom redukcije/aminacije uz Zn/HOAc dati odgovarajući aminopirolidin 32. 22

Shema 12. Zaštićeni 2-nitroetenamini kao supstrati u stereoselektivnoj organokatalitičkoj 4.2.2. OKSINDOLI KAO SUPSTRATI Michaelovoj reakciji 25 Oksindoli koji imaju na položaju C3 tetrasupstituirani ugljikov atom kao stereogeni centar su vrlo važni strukturni motivi u brojnim lijekovima i alkaloidnim prirodnim produktima. Stereoselektivna Michaelova adicija oksindola na elektron deficijentni olefin je vrlo učinkovita metoda dobivanja takvih oksindola te se može koristiti za sintezu spiralnih oksindola ili derivata indolina. 1 Melchiorre i suradnici 26 su proveli stereoselektivnu konjugiranu adiciju nezaštićenog 3-alkiloksindola 33 s α,β-nezasićenim aldehidom 34. Uz upotrebu bifunkcionalnog kiralnog primarnog amina derivata tiouree kao katalizatora dobiven je spoj 35 koji sadrži tercijarni i kvaterni stereocentar uz vrlo visoku enantiselektivnost i diastereoselektivnost te u vrlo visokom prinosu (Shema 13). 23

Shema 13. Oksindoli kao supstrati u stereoselektivnoj organokatalitičkoj Michaelovoj reakciji 26 4.2.3. BENZOFURANONI KAO SUPSTRATI Benzofuranoni s kvaternim ugljikovim atomom na C3 položaju se nalaze u velikom broju biološki aktivnih spojeva. Cheng i suradnici 27 su prvi proveli reakciju 3-arilbenzofuran-2-ona 36 s kalkonom 37 uz upotrebu alkil-supstituiranog bifunkcionalnog tiourea katalizatora pri čemu je nastao produkt, spoj 38 s vrlo visokom enantioselektivnosti ali vrlo niskom diastereoselektivnosti (Shema 14). Shema 14. Benzofuranoni kao supstrati u streoeselektivnoj organokatalitičkoj Michaelovoj reakciji 27 Cheng i suradnici 28 su proširili prethodno opisanu metodologiju uključivši maleimide 40 kao supstrate. Upotrebom Takemoto katalizatora Michaelova reakcija spoja 40 sa širokim rasponom supstrata spoja 39 rezultirala je nastankom spoja 41 u vrlo visokom prinosu te uz vrlo visoke vrijednosti enantioselektivnosti i diastereoselektivnosti (Shema 15). 24

Shema 15. Reakcija benzofuranona 39 s maleimidom 40 28 4.2.4. β-karbonil HETEROARIL SULFONI KAO SUPSTRATI U većini slučajeva Michaelove reakcije se mogu koristiti za formiranje ugljik-ugljik veze između dva sp 3 hibridizirana ugljikova atoma. Stereoselektivno formiranje veze između sp-sp 3 ili sp 2 -sp 3 hibridiziranih ugljikovih atoma predstavlja veliki izazov. Jorgensen i suradnici 29 su prvi opisali upotrebu β-karbonil heteroaril sulfona 42 u Michaelovoj reakciji s α,β-nezasićenim aldehidima 43. Reakcija je katalizirana s diarilprolinol silileterom pri čemu je nastao intermedijer, spoj 44 u visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost. Intermedijer, spoj 44 može dati Smilesovom pregradnjom alkin 45 ili alken 46 (Shema 16). Također, ova reakcija je prvi primjer stereoselektivne sinteze β-alkin supstituiranog aldehida. Shema 16. Michaelova reakcija β-heteroaril karbonil sulfona 42 sa α,β-nezasićenim aldehidom 43 29 25

4.2.5. OKSAZOLONI KAO SUPSTRATI Stereoselektivna sinteza neprirodnih aminokiselina i njihovih derivata je područje od vrlo velike važnosti. Za sintezu α,α-disuspstiuiranih (kvaternih) α-amino kiselina mogu se koristiti oksazoloni. 1 Jorgensen i suradnici 30 su prvi opisali nukleofilnu adiciju oksazolona 47 na α,βnezasićeni aldehid 48 kataliziranu diaril prolinol silileterom pri čemu je nastao samo C4 adicijski produkt 49. Spoj 49 dobiven je uz vrlo visoku diastereoselektivnost te visoku enantioselektivnost, a reakcijama prikazanim na Shemi 17 može dati različite derivate aminokiselina. 26

Shema 17. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija oksazolona 47 i α,βnezasićenog aldehida 48 30 Aleman i suradnici 31 su opisali Michaelovu adiciju oksazolona 53 na nitrostirene 54. Reakcija je katalizirana cinchona alkaloid tiourea katalizatorom pri čemu je dobiven visok prinos, vrlo visoka diastereoselektivnost te umjerena enantioselektivnost. Pokazano je da supstituenti na oksazolonskom prstenu imaju vrlo veliki učinak na regioselektivnost. Aril supstituenti na položaju C2 oksazolona dovode do regioselektivnosti na položaju C2 dok 27

alifatski supstituenti daju samo C4 suspstituirane produkte (Shema 18). Shema 18.Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija oksazolona 53 s nitrostirenom 54 31 4.2.6. NITROFENILACETONITRILI KAO SUPSTRATI Cid i suradnici 32 su pokazali da su arilacetonitrili s elektron odvlačećim skupinama (npr. nitro skupina) na ortho ili para položaju pogodni nukleofili u organokatalitičkim procesima. U prisutnosti prolinol etera enantioselektivna Michaelova adicija p- nitrofenilacetonitrila 57 na β-alkil nezasićeni aldehid 34 se može odvijati uz vrlo visoku enantioselektivnost (Shema 19). Najprije se odvija Michaelova adicija, zatim redukcija uz NaBH4 te laktonizacija pri čemu nastaje diastereomerno čist lakton 58 u vrlo visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost. 28

Shema 19. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija p- nitrofenilacetonitrila 57 s β-alkil nezasićenim aldehidom 34 32 4.2.7. 1-ACETILINDOLIN-3-ONI KAO SUPSTRATI Indoli kao strukturni motivi su široko rasprostranjeni u prirodi, naročito u biološki aktivnim prirodnim spojevima, te u farmaceutskim spojevima. Zbog elektronskih svojstava indola njegova selektivna funkcionalizacija na položaju C2 nije bila u potpunosti uspješna. 1 Xu i suradnici 33 razvili su metodu za ovakav sintetski izazov. Stereoselektivna Michaelova adicija 1-acetilindolin-3-ona 59 na nitrostirene 60 katalizirana je bifunkcionalnim tiourea tercijarnim aminom pri čemu je nastao željeni produkt 61 u visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost i diastereoselektivnost. Ovi optički aktivni spojevi se mogu reducirati u odgovarajuće alkohole što može biti praćeno eliminacijom pri čemu nastaje 2- funkcionalizirani indol 62 uz očuvanje enantioselektivnosti (Shema 20). 29

Shema 20. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija 1-acetilindolin-3-ona 59 i nitrostirena 60 33 5. STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA ADICIJA VINILNOG MICHAELOVOG DONORA NA VINILNI MICHAELOV AKCEPTOR Većina organokatalitičkih stereoselektivnih Michaelovih reakcija primjenjiva je za funkcionalizaciju elektron deficijentnih olefina samo na njihovom β-položaju dok se enantioselektivno formiranje ugljik-ugljik veze na γ-položaju olefina vrlo teško odvija. No, stereoselektivna Michaelova reakcija u između Michaelovih donora i Michaelovih akceptora koji u svojoj strukturi imaju vinilnu skupinu predstavlja učinkovitu strategiju za rješenje ovog sintetskog problema. 1 30

5.1.α,β-NEZASIĆENI γ-butenolidi Li i suradnici 34 su proveli prvu enantioselektivnu organokatalitčku direktnu Michaelovu adiciju γ-butenolida 63 na kalkone 64 (Shema 21). Reakcija je katalizirana soli vicinalnog primarnog diamina pri čemu nastaje kiralni γ-butenolid 65 uz vrlo visoki prinos, visoku enatioselektivnost i diastereoselektivnost. No, ovakvi rezultati dobiveni su samo kada su korišteni supstituirani γ-butenolidi i kalkoni. Upotrebom nesupstituiranih butenolida nije postignuta diastereoselektivnost, dok je enantioselektivnost bila vrlo niska. Shema 21. Stereoselektivna organokatalitčka Michaelova reakcija γ-butenolida 63 i kalkona 64 34 5.2.α,β-NEZASIĆENI γ-butirolaktami 5-supstituirani 3-pirolidin-2-oni su heterociklički spojevi sadržani u sintetski bioaktivnim molekulama i prirodnim produktima. Zhang i suradnici 35 su prvi opisali organokatalitičku konjugiranu adiciju na enone uz tiourea derivat cinchona alkaloida kao katalizator. U reakciji su korišteni različiti derivati kalkona 67 pri čemu su nastali sintetski korisni butirolaktami 68 uz visoku diastereoselektivnost i enantioselektivnost. No, kada je kao supstituent korištena alkilna skupina (npr.ch3 ili t-bu) nije došlo do reakcije (Shema 22). 31

Shema 22.Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija kalkona 67 i spoja 66 35 5.3. STIRILIZOKSAZOLI Adamo i suradnici 36 su opisali upotrebu stirilizoksazola kao novih vinilnih elektrofilnih reagenasa, u Michaelovoj reakciji s mekim nukleofilima. Dvije godine kasnije Bernardi, Adamo i suradnici 37 su opisali primjenu stirilizoksazola 69 u stereoselektivnoj konjugiranoj adiciji s nitroalkenima. Upotrebom phase-transfer katalizatora odgovarajući Michaelovi adukti 71 sintetizirani su uz prinos od 73-95 % te uz ee 94-99%, nakon čega su su nastali adukti prevedeni u nitroestere 72 i aminokiseline 74 uz zadržavanje enantioselektivnosti (Shema 23). 32

Shema 23. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija stirilizoksazola 69 i nitroalkena 70 37 33

5.4. β-supstituirani DERIVATI CIKLOHEKSENONA Melchiorre i suradnici 38 su na temelju katalize dienaminima koju su opisali Jorgensen i suradnici 39 otkrili da soli kiralnog primarnog amina (A) mogu selektivno aktivirati γ-položaj nemodificiranog cikličkog α,β-nezasićenog ketona. Direktna Michaelova adicija β- supstituiranog cikloheksenona 75 na nitroalken 76 dala je Michaelov adukt 77 u visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost. No reakcija je ograničena na arilne-nitroalkene budući da alifatski nitro alkeni nisu reagirali u optimalnim reakcijskim uvjetima. Nukleofilna komponenta koja sadrži peteročlani prsten (npr.3-metil-2-ciklopenten-1-on) je bila inaktivna što upućuje na to da je geometrija cikličkog skeleta utjecala na selektivnost formiranja dienaminskog intermedijera. Ostali disupstituirani β,β-nitrostireni 78 i α,α-disupstituirani nitrostireni 81 se također mogu primijeniti u reakciji pri čemu nastaju spojevi 80 i 83 s kvaternim stereogenim centrom (Shema 24.) Shema 24. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija β-supstituiranog cikloheksenona 75 i nitroalkena 76 39 34

6. INTRAMOLEKULSKA ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA REAKCIJA Enantioselektivna intramolekulska Michaelova reakcija predstavlja važnu metodu za sintezu kiralnih i cikličkih ugljikovih skeleta koji su česti motivi u prirodnim produktima. List 40 i suradnici su 2004. opisali prvu organokatalitičku stereoselektivnu Michaelovu reakciju aldehida za sintezu kiralnih trans-disupstituiranih derivata ciklopentana i pirolidina. Unatoč tome što je ovakva metoda sintetski korisna u ovom području nije postignut veliki napredak. Cobb i suradnici 41 su uspješno iskoristili prethodno navedenu metodologiju 40 sintezu cikličkih γ-aminokiselina. Katalitička stereoselektivna intramolekulska Michaelova adicija nitronata na konjugirani ester je najprije provedena korištenjem bifunkcinalnog organskog katalizatora (tiourea s tercijarnim aminom). U ovakvoj reakciji se može koristiti veliki broj supstrata pri čemu nastaju disupstituirani cikloheksan derivati 85. Korištenjem ove metode mogu se dobiti i do 3 stereocentra u jednom koraku (Shema 25). za 35

Shema 25. Intramolekulska stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija spoja 84 41 36

7. ZAKLJUČAK Enantioselektivnom Michaelovom reakcijom 1,3-dikarbonila i α-supstituiranih β- nitroakrilata uz cinchona alkaloid tiourea katalizator dobiveni su odgovarajući produkti u visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost. Ovakva metoda se također može primijeniti i za sintezu derivata izoksazola koji imaju biološku i farmaceutsku primjenu, kao i za sintezu β-aminokiselina koje su glavni strukturni motivi β-peptida te također pokazuju određenu biološku aktivnost. 2 Na području organokatalitičke stereoselektivne Michaelove reakcije postignut je veliki napredak kombinacijom različitih Michaelovih donora i Michaelovi akceptora. Organokataliza je jedna od najučinkovitijih metoda za diversity oriented sintezu s najvećom primjenom u istraživanju i proizvodnji lijekova. 1 Organokatalitičke kaskadne Michaelove reakcije mogu se koristiti u sintezi kompleksnih prirodnih produkata te biološki aktivnih spojeva pri čemu se može izbjeći korištenje zaštitnih skupina što je jedna od bitnih prednosti ovakvih reakcija. 1 37

8.POPIS LITERATURE 1.Y.Zhang, W.Wang, Catal.Sci.Tecnol. 2 (2012) 42-53. 2. H.-H.Chang, K.-T.Chu, M.-H.Chiang, J.-L.Han, Tetrahedron 73 (2017) 727-734. 3.HH.Lu, FG. Zhang, XG. Meng,SW. Duan, WJ Xiao, Org Lett. 11 (2009) 3946-3949 4. FG. Zhang, QQ. Yang. J. Xuan,HH. Lu, SW. Duan, JR. Chen, WJ. Xiao, Org Lett.12 (2010) 5636-5639 5. G. Bencivenni, P. Galzerano, A. Mazzanti, G. Bartoli, P. Melchiorre, Proc Natl Acad Sci U. S. A, 107 (2010) 20642-20647 6. Y. Zhong, SX. Ma, ZQ. Xu, M. Chang, R. Wang, RSC Adv. 4 (2014) 49930-49933. 7. LA Chen, XJ Tang, JW Xi, WC Xu, L. Gong,E. Meggers, Angew Chem. 125 (2013) 14271-14275 8. JQ Weng, QM Deng, L. Wu, K. Xu,H. Wu, RR Liu, JR Gao, YX Jia, Org Lett.16(2014), 776-779. 9. K. Mori, M. Wakazawa, T. Akiyama, Chem Sci. 5 (2014), 1799-1803. 10. Y. Takemoto, Org Biomol Chem. 3 (2005) 4299-4306 11. S. Chen, Q. Lou, Y. Ding, S. Zhang, W. Hu, J. Zhao, Adv Synth Catal. 357 (2015) 2437-2441. 12. E.M.O.Yeboah, S.O.Yeboah, G.S.Singh, Tetrahedron 67 (2011) 1725-1762 13. G. D. H Dijkstra., R.M. Kellogg, H. Wynberg, J.S. Svendsen, I. Marko, K.B.J. Sharpless, Am. Chem. Soc. 111 (1998) 8069-8076 14. C.S. Cucinotta, M. Kosa, P. Melchiorre, A. Cavalli, F. L. Gervasio, Chem.dEur. J. 15 (2009) 7913-7921. 15. G. Bartoli, M. Bosco, A. Carlone, A. Cavalli, M. Locatelli, A. Mazzanti, P. Ricca,L. Sambri, P. Melchiorre, Angew. Chem.Int.Ed, 45 (2006) 4966-4970. 16.J. Wang, W.Duan, L.Zu, W. Wang, Org. Lett. 7 (2005) 4713-4716. 17.T. Marcelli, J.H.van Maarseveen, H. Hiemstra, Angew. Chem., Int. Ed. 45 (2006) 7496-7504. 18. S. J. Connon, Chem.dEur. J. 12 (2006) 12 5418-5427. 19. S.-S. Jew, H.G. Park, Chem. Commun. (2009) 7090-7103. 38

20. V. Ramachandran, S. Madhi, L. Blanb-Berry, M.V.R. Reddy, M.J. O Donnell, J. Am. Chem. Soc. 127 (2005), 13450-13451. 21.M.Ashfaq, R.Tabassum, M.Mahboob Ahmad, N.A.Hassan, H.Oku, G.rivera, Med.Chem 5 (2015) 295-309 22. MP Sibi, K. Itoh K, J. Am Chem Soc 129 (2007) 8064-8065. 23. YK Chen, M. Yoshida, DW MacMillan, J Am Chem Soc 128 (2006) 9328-9329 24. J. Vesely, I. Ibrahem, R. Rios, GL Zhao, Y. Xu, A. Córdova, Tetrahedron Lett 48 (2007) 2193-2198. 25. L. Zhu, S. Y. Yu, Y. Wang, D. W. Ma, Angew. Chem., Int. Ed., 49 (2010) 4656-4660. 26. P. Galzerano, G. Bencivenni, F. Pesciaioli, A. Mazzanti,B. Giannichi, L. Sambri, G. Bartoli, P. Melchiorre, Chem. Eur.J.,15 (2009) 7846-7849. 27. X. Li, Z. G. Xi, S. Z. Luo, J. P. Cheng, Adv. Synth. Catal.,352 (2010) 1097-1101. 28. X. Li, S. S. Hu, Z. G. Xi, L. Zhang, S. Z. Luo, J. P. Cheng,J. Org. Chem., 75 (2010) 8697-8700. 29. M. Nielsen, C. B. Jacobsen, M. W. Paixa o, N. Holub, K. A. Jřrgensen, J. Am. Chem. Soc., 131 (2009) 10581-10586. 30. S. Cabrera, E. Reyes, J. Alema n, A. Milelli, S. Kobbelgaard andk. A. Jřrgensen, J. Am. Chem. Soc., 130 (2008) 12031-12037. 31. J. Alema n, A. Milelli, S. Cabrera, E. Reyes and K. A. Jřrgensen,Chem. Eur. J., 14 (2008), 10958-10966 32. M. B. Cid, S. Duce, S. Morales, E. Rodrigo, J. L. G. Ruano, Org. Lett., 12 (2010) 3586-3589. 33. Y. Z. Liu, R. L. Cheng and P. F. Xu, J. Org. Chem., 76 (2011) 2884-2887. 34. J. F. Wang, C. Qi, Z. M. Ge, T. M. Cheng, R. T. Li, Chem. Commun., 46 (2010) 2124-2126. 35. Y. Zhang, Y. L. Shao, H. S. Xu, W. Wang, J. Org. Chem.,76 (2011) 1472-1474. 36. Adamo, V. R. Konda, Org. Lett., 9 (2007) 303 37. A. Baschieri, L. Bernardi, A. Ricci, S. Suresh, M. F. A. Adamo, Angew. Chem., Int. Ed.,48 (2009) 48, 9342-9506. 38. G. Bencivenni, P. Galzerano, A. Mazzanti, G. Bartoli, P. Melchiorre, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 107 (2010) 20642-20647. 39. S. Bertelsen, M.Marigo, S. Brandes, P. Dine r, K. A. Jřrgensen,, J. Am. Chem. Soc.128, (2006) 12973-12980 40. M. T. Hechavarria Fonseca, B. List, Angew. Chem., Int. Ed., 43 (2004) 3958-3960. 39

41. W. J. Nodes, D. R. Nutt, A. M. Chippindale, A. J. A. Cobb, J. Am. Chem. Soc., 131 (2009) 16016-16017. 40

9.POPIS KRATICA Ac- acetat Ar- aril Bn- benzil Boc- tert butiloksikarbonil Cbz-karboksibenzil CD-cirkularni dikroizam CIP pravilo- Cahn Ingold Prelog pravilo DABCO- 1,4- diazabiciklo [2.2.2.] oktan DCC- N, N'- dicikloheksilkarbodiimid DIBAL-H- diizobutil aluminij hidrid DCM- diklormetan dr- diastereoselektivnost EDC- N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimid ee- enantiomerni višak Et-etil HOBT- hidroksibenzotriazol m-meta Me-metil NMR-nuklearna magnetska rezonancija OMe-metoksi p- para Ph- fenil p-tsoh- para toluensulfonska kiselina TBAI TBS- tert-butildimetilsilil eter tbu- tert-butil TFA THF-tetrahidrofuran TMS- tetrametilsilan Ts-tozil 41