Aπό ηηο εγθξηηηθέο κειέηεο ζηελ θαζεκεξηλή πξαθηηθή. Πωο απαληάεη ν θιηληθόο επαηνιόγνο ζηελ αληηκεηώπηζε ηωλ αζζελώλ κε πξνρωξεκέλε λόζν

Transcript

1 Σξέρνπζεο πξνθιήζεηο ζηε ρνξήγεζε ζεξαπείαο κε αλαζηνιείο πξωηεάζεο ζε αζζελείο κε ΥΗC & γνλόηππν 1 Aπό ηηο εγθξηηηθέο κειέηεο ζηελ θαζεκεξηλή πξαθηηθή. Πωο απαληάεη ν θιηληθόο επαηνιόγνο ζηελ αληηκεηώπηζε ηωλ αζζελώλ κε πξνρωξεκέλε λόζν Γεώξγηνο Β. Παπαζενδωξίδεο Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας-Γαστρεντερολογίας Γηεπζπληήο Παλεπηζηεκηαθήο Γαζηξεληεξνινγηθήο Κιηληθήο Γ. Ν. Αζελώλ «Λαϊθό»

2 Γειώλω όηη έρω ζύγθξνπζε ζπκθεξόληωλ (conflict of interest) ύκβνπινο: Αbbvie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Roche Γηαιέμεηο: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Roche Υνξεγίεο: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Roche Kιηληθέο δνθηκέο: Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Novartis, Roche

3 Δμέιημε ΥHC αλάινγα κε ζνβαξόηεηα ίλωζεο HALT-C: 1050 αζζελείο ρωξίο SVR ζε Peg-IFNa/ribavirin F-UP: 6 έηε Δθβάζεηο: ξήμε αληηξξόπεζεο, HΚΚ Ishak scores 49.3% 37.8% 19.3% 16.1% 5.6% JE Everhart et al. Hepatology 2010;51:585-94

4 Κύπια ζημεία εγκπιηικών μελεηών με ηπιπλέρ θεπαπείερ ζσημάηων BOC/TPV

5 SVR ζε G1 αζζελείο κε BOC/TPV+PR Πξωηνζεξαπεπόκελνη Με αληαπνθξηζέληεο RR/PR RR/PR/NR F3-F4: 19% F3-F4: 48% SVR, % Γ=27% Γ=31% Γ=45% Γ=47% PR/BOC+PR PR/TPV+PR PR/BOC+PR PR/TPV+PR 1. Poordad F et al. NEJM 2011;364: Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364: Bacon BR et al. NEJM 2011;364: Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011;364:

6 SVR (%) SPRINT-2 (BOC): SVR αλάινγα κε ζνβαξόηεηα ίλωζεο Όρη, ειάρηζηε ή πεξηππιαία ίλωζε (F0 F2) Ρ<0.001 Ρ<0.001 Γεθπξνπνηόο ίλωζε ή θίξξωζε (F3/F4) Ρ=1.00 Ρ=0.31 * * ** PR48 BOC RGT BOC44/PR48 PR48 BOC RGT BOC44/PR48 n/n= 123/ / /313 9/24 14/34 22/42 Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364:

7 RESPOND-2: SVR κε ηξηπιή ζεξαπεία κε BOC ζε ζρέζε πξνεγνύκελε κε αληαπόθξηζε θαη ζνβαξόηεηα ίλωζεο 0/4 0/3 2/24 21/45 24/47 5/8 0/6 14/42 64/87 61/81 6/14 12/14 Bacon BR et al. ΝΔJM 2011; 364:

8 >50% SVR ζε αζζελείο κε θίξξωζε κε ζεξαπεία BOC/PR Αζζελείο από 5 κειέηεο θάζεο ΙΙΙ (SPRINT-2, RESPOND-2, PROVIDE, κειέηε κε BOC+PegIFNα2a, κειέηε δηαρείξηζεο αλαηκίαο) Aζζελείο, % PR 40 BOC/PR F0-2 F3 F4 Vierling et al, EASL 2013, #1430

9 SVR (%) ADVANCE (TPV): SVR αλάινγα κε ζνβαξόηεηα ίλωζεο Όρη, ειάρηζηε ή πεξηππιαία ίλωζε (F0 F2) P<0.001 Γεθπξνπνηόο ίλωζε (F3) P=0.006 Κίξξωζε (F4) P=0.037 PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR n/n= 140/ /290 18/52 33/52 8/21 15/21 Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:

10 SVR (%) REALIZE: TPV+PR ζε κε αληαπνθξηζέληεο αζζελείο - SVR αλάινγα κε βαζκό ίλωζεο Τπνηξνπηάζαληεο Μεξηθώο αληαπνθξηζέληεο Με αληαπνθξηζέληεο Pooled T12/PR48 Pbo/PR n/n= ηάδην 0 145/ 167 Όσι-πςλαία ίνωζη 13 12/ 53/ 2/ 48/ 36/ 3/ 10/ 11/ 1/ 1/18 1/ 24/ 16/ / /9 Γεθςποποιόρ ίνωζη 7 Κίππωζη 18 Όσι-πςλαία ίνωζη 0 Γεθςποποιόρ ίνωζη 20 Κίππωζη 6 Όσι-πςλαία ίνωζη 0 Γεθςποποιόρ ίνωζη / 50 1/ 10 Κίππωζη Pol S et al. Hepatology 2011; 54 (Suppl. S1): Abstr. 31

11 Πξνθιήζεηο ζηε ρξήζε ηωλ αλαζηνιέωλ HCV πξωηεάζεο Με ηθαλνπνηεηηθέο αληαπνθξίζεηο ζε πνιύ δύζθνινπο αζζελείο (θηξξωηηθνί κε αληαπνθξηζέληεο ζε πξνεγνύκελε ζεξαπεία) Νένη, πην πνιύπινθνη αιγόξηζκνη ζεξαπείαο Αλάγθε γηα άκεζα απνηειέζκαηα HCV RNA νξνύ κε επαίζζεηεο (10 ΙU/mL) πνζνηηθέο κεζόδνπο Νέεο παξελέξγεηεο (BOC: αλαηκία, TPV: αλαηκία, εμάλζεκα) Νέεο θαξκαθεπηηθέο αιιειεπηδξάζεηο Γπζθνιίεο ζπκκόξθωζεο Κόζηνο Βέιηηζηε ρξήζε λέωλ ζρεκάηωλ

12 Κύπια ζημεία μελεηών κλινικήρ ππάξηρ με ηπιπλέρ θεπαπείερ ζσημάηων BOC/TPV

13 Triple therapy in treatment-experienced patients with HCVcirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) - NCT ε 497/674 αζζελείο ππό ζρήκαηα BOC/TPV γηα 16 εβδ. νβαξέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο: 40% Θάλαηνο/ζνβαξή ινίκωμε/ξήμε αληηξξόπεζεο: 6.4% Δξπζξνπνηεηίλε: 51% Μεηάγγηζε αίκαηνο: 12% C Hezode et al. J Hepatol 2013;59:434-41

14 Αζθάιεηα ζρεκάηωλ TPV/BOC ζε θίξξωζε: Κίλδπλνο SAEs/Θαλάηνπ SAEs/Θάλαηνο PLT> /mm 3 PLT /mm 3 Aιβνπκίλε 3,5 g/dl 3,4% (10/298) 4,3% (3/69) Aιβνπκίλε <3,5 g/dl 7,1% (2/28) 44,1% (15/34) Cupic cohort. C Hezode et al. J Hepatol 2013;59:434-41

15 ΑΑSLD 2013 Mειέηεο θιηληθήο πξάμεο κε ηξηπιή ζεξαπεία κε BOC/TPV 1) C Hezode et al, Abstr CUPIC (France) οβαπή αναιμία ζςσνόηεπα ζε αζθενείρ >65 εηών (19% vs 8%, p=0.002) 2) LI Backus et al, Abstr (USA) 791 US βεηεπάνοι, SVR - ΒΟC: 46%, TPV: 49% (NS) 3, 4) NH Afdhal et al, Abstr & SC Gordon et al, Abstr HCV TARGET (USA) 2200 αζθενείρ Ανάλςζη ζε 970 & 928 αζθενείρ με θεπαπεία 26 εβδ. Αζθενείρ πιο δύζκολοι απ όηι ζηιρ μελέηερ: κιπζοί ζε 1/3 ηων κιππωηικών, MELD>10: 12% Μη-κιππωηικοί vs κιππωηικοί -διακοπέρ θεπαπείαρ: 23% vs 28% - διακοπέρ λόγω ΑΔs: 13% vs 7.5% (σαμηλά PLT, σαμηλή αλβοςμίνη) - SVR ζε ππωηοθεπαπ.: 73% vs 47%, ζε επαναθεπαπ.: 54% vs 49% Ρήξη ανηιππόπηζηρ ζε 12% ηων κιππωηικών, 24% λοιμώξειρ (DRESS ζε 2 αζθενείρ με TPV) Παπόμοια % αναιμίαρ (Hb<8.5g/dl- BOC: 15%, TPV: 20%) 5) JL Calleja et al, Abstr (Spain) 187 επαναθεπαπ. αζθενείρ με ζοβαπή ίνωζη/κίππωζη ςπό ζσήμαηα BOC SVR: 39%, ζοβαπέρ ΑΔs: 35% 6) J Petersen et al, Abstr (Germany) 152 αζθενείρ ςσνά AΔs ζε ηλικιωμένοςρ και/ή πποσωπημένη κίππωζη (PLT < , αλβοςμίνη <3.9 g/dl) 7) G Le Folgoc et al, Abstr.1895 (France) 174 αζθενείρ (F3-F4: 100), Σποποποίηζη δόζηρ PR: 62% SVR με ή σωπίρ ηποποποίηζη δόζηρ PR BOC: 65% ή 47%, TPV: 49% ή 21%)

16 ΑΑSLD 2013 Mειέηεο θιηληθήο πξάμεο κε ηξηπιή ζεξαπεία κε BOC/TPV 8-11) P Buggish et al, Abstr. 1914, 1954, 1966 (Germany); V Isakov et al, Abstr (Russia) 180 & 159 ππωηοθεπαπ. & 95 επαναθεπαπεςόμ. αζθενείρ ςπό ζσήμαηα BOC Δλπιδοθόπερ ππώιμερ ιολογικέρ ανηαποκπίζειρ 12) AR Loucks et al, Abstr (USA) 830 αζθενείρ ςπό ζσήμαηα BOC ή TPV RVR ~42% και με ηοςρ 2 αναζηολείρ, Γιακοπή λόγω μη-ανοσήρ/αδ: 21% BOC vs 17% TPV 13) Α Moreno et al, Abstr (Spain) 94 αζθενείρ F3/F4 (F4: 81) HCV RNA(-): 81%, ιολογική διαθςγή: 25% 14) B Maasoumy et al, Abstr (Germany, Poland) 86 αζθενείρ (επαναθεπαπ.: 73%, F3/F4: 86%) Αλβοςμίνη<4 g/dl & PLT> /mm 3 : κακή αναλογία κινδύνος/οθέλοςρ 15) P Davitkov et al, Αbstr (USΑ) 50 αζθενείρ (F3/F4: 26%), Γιακοπέρ και/ή ΑΔ : 40% με TPV vs 8% με ΒOC 16) M Guivarch et al. Abstr (France) 125 επαναθεπαπ. αζθενείρ ςπό ζσήμαηα ΒΟC ή TPV Παπόμοια ζςσνόηηηα ζοβαπών ΑΔs (51%) 17) LE Ayres et al. Abstr (USA) 110 αζθενείρ (ζοβαπή ίνωζη/κίππωζη: 54% SVR: 57% για ήπια-μέηπια ίνωζη vs 36% για ζοβαπή ίνωζη/κίππωζη

17 Διιεληθή εκπεηξία κε ζρήκαηα Boceprevir N= 25 Μέζε ειηθία: 52 έηε Gen 1a/1b: 35/65% Κηξξωηηθνί: 42% πλλνζεξόηεηα: 38% NR/PR/RR: 19/19/19% Άγλωζηε πξνεγνύκ. αληαπόθξηζε: 42% Μαλωιαθόπνπινο θαη ζπλ., Παλειιήλην Ηπαηνινγηθό πλέδξην 2013 discont. due to futility rule: 8 discont. due to AEs: 3 (12%) breakthrou gh: 2 relapsers: 3 n=9 SVR: 36%

18 Ρόινο lead-in ζεξαπείαο 4-εβδ. κε Peg-IFNα+RBV ζε αζζελείο κε πξνρωξεκέλε λόζν

19 εκαζία ηεο θάζεο lead-in (4 εβδ. PR) ζε αζζελείο κε πξνρωξεκέλε λόζν (F3-4) ππό BOC/PR Naive Πηωρή αληαπόθξηζε Πηώζε HCV RNA <1 log Πξνεγνύκελε απνηπρία Καιή αληαπόθξηζε Πηώζε HCV RNA 1 log Bruno S et al. J Hepatol 2012

20 SVR αλάινγα κε αληαπόθξηζε ηελ εβδ. 4 ζε ηξηπιή ζεξαπεία κε BΟC/PR Πηώζε HCV RNA ηελ εβδ. 4 1 log 10 <1 log 10 SVR, % αζζελείο F0-2 F3 F4 Vierling et al, EASL 2013, #1430

21 SVR (%) REALIZE (telaprevir): SVR αλάινγα κε VR ζε εβδ. 4 θαη πξνεγνύκελε αληαπόθξηζε <1 log 10 HCV RNA κείωζε κεηά 4-εβδ. Peg-IFN/RBV lead-in πεξίνδν 1 log 10 HCV RNA κείωζε κεηά 4-εβδ. Peg-IFN/RBV lead-in πεξίνδν P=0.001 Τπνηξνπηάζαληεο Μεξηθώο αληαπνθξηζέληεο Με αληαπνθξηζέληεο Τπνηξνπηάζαληεο Μεξηθώο αληαπνθξηζέληεο Με αληαπνθξηζέληεο n/n = 8/13 10/18 6/41 106/113 16/27 15/28 Foster GR et al. J Hepatol 2011; 54 (Suppl.): S3.

22 Θεξαπεία γηα G1 αζζελείο κε κεδεληθή αληαπόθξηζε θαη θίξξωζε ζηελ επνρή ηωλ PIs HCV RNA πηώζε <1 log PR lead-in HCV RNA πηώζε 1 log Γηαθνπή ζεξαπείαο TPV + PR PR Δάλ >1,000 IU/mL Δάλ >1,000 IU/mL Γηαθνπή ζεξαπείαο Δάλ αληρλεύζηκν BOC + PR HCV RNA Δβδ PR: Peg-IFNa+RBV Δάλ 100 IU/mL Γηαθνπή ζεξαπείαο Δάλ αληρλεύζηκν ΚΔ.ΔΛ.Π.ΝΟ. 2013

23 CUPIC: Αλεμάξηεηνη πξνγλωζηηθνί παξάγνληεο γηα Hb <8 g/dl ή κεηάγγηζε Xακειή αξρηθή Hb ( 12/13 g/dl για Γ/Α) OR 5.30 (95% CI ), p= Ηιηθία 65 εηώλ OR 3.04 (95% CI ), p= Όρη lead-in θάζε OR 2.25 (95% CI ), p=0.018 Γπλαηθείν θύιν OR 2.19 (95% CI ), p=0.024 C Hezode et al. J Hepatol 2013;59:434-41

24 Aπό ηηο εγθξηηηθέο κειέηεο ζηελ θαζεκεξηλή πξαθηηθή. Πωο απαληάεη ν θιηληθόο επαηνιόγνο ζηελ αληηκεηώπηζε ηωλ αζζελώλ κε πξνρωξεκέλε λόζν - πκπεξάζκαηα Oη αζζελείο κε πξνρωξεκέλε επαηηθή λόζν ρξεηάδνληαη άκεζε ζεξαπεπηηθή παξέκβαζε Σα ηξηπιά ζρήκαηα κε BOC/TPV απνηεινύλ ζήκεξα ζηελ Διιάδα ηε ζεξαπεία εθινγήο γηα αζζελείο κε πξνρωξεκέλε επαηηθή λόζν & G1, γηαηί απμάλνπλ ζεκαληηθά ηελ πηζαλόηεηα SVR Η έλαξμε ζεξαπείαο κε ηξηπιό ζρήκα κε BOC/TPV απαηηεί γλώζε θαη εκπεηξία ζηε ρξήζε απηώλ ηωλ ζρεκάηωλ Σξηπιό ζρήκα (& γεληθά ζρήκα κε Peg-IFNα) πξέπεη λα απνθεύγεηαη ζε αζζελείο κε PLT < /mm 3 θαη αιβνπκίλε <3.5 g/dl

25 Aπό ηηο εγθξηηηθέο κειέηεο ζηελ θαζεκεξηλή πξαθηηθή. Πωο απαληάεη ν θιηληθόο επαηνιόγνο ζηελ αληηκεηώπηζε ηωλ αζζελώλ κε πξνρωξεκέλε λόζν - πκπεξάζκαηα H lead-in ζεξαπεία 4-εβδ. κε Peg-IFNα+RBV είλαη ηδηαίηεξα ρξήζηκε ζηνπο αζζελείο κε πξνρωξεκέλε επαηηθή λόζν, αθνύ Δπεξεάδεη ηελ απόθαζε γηα ζπλέρηζε ζεξαπείαο ζε δύζθνινπο αζζελείο Πξνζθέξεη θαιύηεξε εθηίκεζε ηεο αλνρήο θαη αζθάιεηαο ηεο ηξηπιήο ζεξαπείαο

26 EYXAΡΙΣΩ ΠΟΛΤ!