Kardiovaskulárny systém

Transcript

1 Kardiovaskulárny systém Regulácia krvného tlaku sympatikovým nervovým systémom Cievy a srdce. Sympatiková nervová stimulácia ciev a srdca zvyšuje krvný tlak. Periférna cievna rezistencia stúpa v dôsledku stimulácie arteriolárnej vazokonstrikcie a aktivácie renín-angiotenzín-aldosterónového systému a zvýšenej tvorby angiotenzínu II. Srdcový výdaj stúpa v dôsledku zosilnenia kontraktility myokardu a zvýšenia venózneho návratu. Zvýšenie venózneho návratu je spôsobené venokonstrikciou a zvýšením reabsorpcie sodíka v obličkách. Obličky. Sympatiková stimulácia obličiek zvyšuje reabsorpciu sodíka priamo aj nepriamo. Renálnou reakciou na zvýšenie krvného tlaku je zvýšené vylučovanie solí(tlaková natriuréza). Faktory, ktoré sa podieľajú na znížení vylučovania sodíka, ako je zvýšená renálna sympatiková nervová aktivita, zvyšujú hodnoty krvného tlaku potrebné k natriuretickej reakcii. Intrarenálna(ale nie intravenózna) infúzia noradrenalínu vyvoláva pretrvávajúce zvýšenie krvného tlaku a pozitívnu sodíkovú bilanciu. Podobne, renálna denervácia zvyšuje vylučovanie sodíka a vody v širokom rozsahu renálnych perfúznych tlakov a vyvoláva oneskorenie alebo úplne zabraňuje vzostupu krvného tlaku v animálnom modeli hypertenzie. Renálna sympatiková nervová aktivita teda zohráva úlohu v regulácii krvného tlaku a v patogenéze hypertenzie(young a Landsberg, 1998). Úloha katecholamínov pri poškodení kardiomyocytov vyvolanom pôsobením stresorov Poškodenie kardiomyocytov spôsobené katecholamínmi predstavuje multifaktoriálny proces, pričom existuje viacero hypotéz popisujúcich mechanizmy kardiotoxického pôsobenia vysokých plazmatických hladín katecholamínov. Počas pôsobenia stresorov, kedy sú plazmatické hladiny zvýšené, dochádza k oxidácii molekúl katecholamínov a tvorbe aminolutínov a kyslíkových radikálov. Oxidované formy katecholamínov môžu spôsobovať spazmus koronárnych artérií, arytmie a kardiálnu dysfunkciu v dôsledku zmien v presune vápnikových iónov medzi sarkolemou a sarkoplazmatickým retikulom, narušenie tvorby energie v mitochondriách a poškodenie kardiomyocytov. Výrazne zvýšené hladiny katecholamínov teda môžu poškodzovať kardiomyocyty prostredníctvom: indukcie funkčnej hypoxie a ischémie; 221

2 222 STRES A ADAPTÁCIA insuficiencie koronárneho riečiska; alterácií v metabolizme; zníženia hladín vysokoenergetických fosfátov; intracelulárneho preťaženia vápnikom; zmien v obsahu elektrolytov; oxidatívneho stresu. Aj keď uvedené zmeny predstavujú rozdielne patologické stavy, navzájom sa môžu ovplyvňovať, a tým pôsobiť ako komplexné entity. Zatiaľ čo v nízkych koncentráciách majú katecholamíny prospešný účinok na reguláciu funkcií srdca, a to prostredníctvom ich pozitívneho inotropného účinku, vysoké koncentrácie katecholamínov majú poškodzujúci účinok. Nadmerné uvoľnenie katecholamínov z endogénnych zásob alebo podanie vysokých dávok katecholamínov môžu viesť k deplécii energetických rezerv kardiomyocytov, a tým k biochemickým a štrukturálnym zmenám vedúcim k ich ireverzibilnému poškodeniu. K nadmernému zvýšeniu katecholamínov dochádza počas rôznych klinických stavov ako sú kongestívne zlyhanie srdca, infarkt myokardu, diabetická ketoacidóza, hypoxia alebo kardiopulmonálny bypass. Okrem toho sú plazmatické hladiny katecholamínov výrazne zvýšené počas rôznych ďalších stresových situácií. Vystavenie myokardu chronicky vysokým hladinám katecholamínov môže viesť k jeho závažnému poškodeniu. Medzi typické patologické stavy vyvolané katecholamínmi patria hypertrofia srdca, nekrózy kontrahovaných pásov a zápalové reakcie, ktoré sú dôsledkom poškodenia kardiomyocytov katecholamínmi, myokarditídy vyvolanej katecholamínmi, infarktu myokardu alebo kardiomyopatie vyvolanej katecholamínmi. Nakoľko katecholamíny vykazujú veľké množstvo priamych a nepriamych účinkov na kardiovaskulárnu hemodynamiku a metabolizmus, je obtiažne určiť, či sú tieto účinky spôsobené priamo katecholamínmi, alebo nepriamo ich metabolitmi. Viacero skorých procesov, ako sú ultraštrukturálne, histologické, biochemické, elektrolytické a membránové zmeny, možno pozorovať už do 48 hodín po podaní katecholamínov. Ultraštrukturálne zmeny, ako sú dezorientácia a ruptúra myofilament, edematózne zmeny mitochondrií a abnormality v štruktúre bunkového jadra a cytoplazmy sú identické u experimentálnych zvierat, ktorým bol podaný adrenalín, noradrenalín alebo izoproterenol. Deplécia glykogénu a akumulácia lipidov boli výraznejšie v kardiomyocytoch, ktorých poškodenie bolo vyvolané podaním adrenalínu. Medzi histologické zmeny vyvolané podaním nadmerných dávok katecholamínov patria degenerácia a nekrózy vlákien myokardu, akumulácia imunitných(zápalových) buniek, intersticiálny edém, prítomnosť lipidových kvapôčiek a endokardiálne krvácanie. Biochemické nálezy pri kardiomyopatii vyvolanej katecholamínmi zahŕňajú zmeny hladín glykogénu, glukózy, mastných kyselín, cholesterolu a triacylglycerolov v plazme ako aj v tkanive myokardu. Dochádza k poklesu množstva ATP, kreatinínfosfátu a pomerov ATP/ADP a ATP/AMP. Pokles zásob vysokoenergetických fosfátov a energetického stavu myokardu je dôsledkom narušenia procesov tvorby energie. Zmeny elektrolytov sa líšia medzi plazmou a tkanivom myokardu.vmyokardedochádzakzvýšeniuobsahuna + aca 2+,zatiaľčohladiny elektrolytovvplazmesanemenia,ažnaca 2+,ktoréhokoncentrácieklesajú.Membránové zmeny, zahŕňajú zmeny týkajúce sa sarkolemy, sarkoplazmatického retikula

3 30. Kardiovaskulárny systém 223 a mitochondrií, sú spôsobené prevažne oxidačným stresom, ktorý vedie k alterácii aktivít enzýmov a transportných systémov a spôsobuje narušenie bunkovej homeostázy. Viaceré z uvedených zmien vykazujú bifázický priebeh, čo poukazuje na prítomnosť obranných, resp. adaptačných mechanizmov. Funkčná hypoxia a ischémia. Predpokladá sa, že relatívna funkčná hypoxia a ischémia sú priamym dôsledkom väzby katecholamínov na adrenoreceptory kardiomyocytov a koronárnych artérií. Podanie izoproterenolu v nízkych ako aj vo vysokých dávkach zvyšuje srdcovú frekvenciu, silu srdcových kontrakcií a následne srdcovú prácu, čo má za následok zvýšenie požiadaviek na prívod kyslíka do myokardu. Na druhej strane spazmus koronárnych artérií má za následok pokles koronárneho prietoku, ktorý môže súvisieť aj s poklesom aortálneho krvného tlaku a zvýšenou dilatáciou arteriovenóznych skratov. Uvedené faktory vedú k zvýšeným požiadavkám na prísun kyslíka, avšak zároveň k poklesu prívodu kyslíka, čím môže dôjsť k funkčnej hypoxii a/alebo ischémii. Metabolické zmeny. V rozvoji poškodenia srdca katecholamínmi zohrávajú významnú úlohu metabolické zmeny v kardiomyocytoch. Hlavné kardiotoxické metabolické účinky nadmerného pôsobenia katecholamínov sú sprostredkované mobilizáciou lipidov a akumuláciou voľných mastných kyselín, ktoré spôsobujú v mitochondriách rozpojenie dráh zabezpečujúcich tvorbu energie. Konkrétne voľné mastné kyseliny majú schopnosť rozpájať oxidatívnu fosforyláciu, čo vedie k zvýšenej spotrebe kyslíka a poklesu zásob vysokoenergetických substrátov. Koncept katecholamínmi vyvolaného plytvania kyslíkom(oxygen-wasting effect), ktorý popísal v roku 1943 Raab, sa stále považuje za významný faktor podieľajúci sa na kardiotoxickom pôsobení vysokých koncentrácií katecholamínov. Preťaženie kardiomyocytov vápnikom. Pokles hladín vysokoenergetických fosfátov jespojenýso6-7-násobnýmvzostupomrýchlostivychytávaniaca 2+ advojnásobným celkovýmobsahomca 2+,čovediekpreťaženiukardiomyocytovvápnikom.VnútrobunkovépreťaženieiónmivápnikaspôsobujenadmernúaktiváciuCa 2+ závislýchatpáz, narušenie mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie a vznik elektrických a mechanických abnormalít kardiomyocytov. Oxidačný stres a autooxidácia katecholamínov. Na kardiotoxicite sa môže podieľať aj oxidačný stres, spôsobený nadmernými hladinami katecholamínov. Predpokladá sa, že autooxidácia katecholamínov predstavuje mechanizmus, prostredníctvom ktorého nadmerná stimulácia sympatikoadrenálneho systému spôsobuje oxidačné poškodenie. Zdá sa, že hemodynamické, a s tým súvisiace zmeny spôsobené nadmerným vyplavovaním katecholamínov pôsobia ako predisponujúci faktor pre nekrotické poškodenie srdca, obzvlášť v dôsledku toxických hladín ich oxidovaných foriem(adameova a spol., 2009).

4 224 STRES A ADAPTÁCIA Úloha glukokortikoidov pri poškodení kardiomyocytov vyvolanom pôsobením stresorov Inhibícia extraneuronálneho vychytávania noradrenalínu pôsobením glukokortikoidov predstavuje mechanizmus priamej interakcie medzi HPA osou a sympatikovým nervovým systémom. Zatiaľ čo glukokortikoidy majú iba malý význam v modulácii neuronálneho vychytávania katecholamínov počas fyziologických situácií, ich účinok na extraneuronálne vychytávanie je významný vtedy, keď neuronálny systém vychytávania je saturovaný v dôsledku dlhodobej stresovej reakcie. Pretože blokáda extraneuronálneho vychytávania noradrenalínu glukokortikoidmi je dávkovo závislá, zvýšenie plazmatických hladín glukokortikoidov v dôsledku pôsobenia stresorov predlžuje pôsobenie katecholamínov. Predpokladá sa, že tento účinok glukokortikoidov priamo determinuje množstvo cirkulujúcich katecholamínov a zvyšuje ich poškodzujúce účinky. Vplyv na signalizáciu sprostredkovanú β-adrenergickými receptormi. Účinok glukokortikoidov na denzitu β-receptorov predstavuje významný mechanizmus, ktorý v závislosti od receptorovej selektivity rôzne ovplyvňuje funkcie myokardu. Na jednej strane glukokortikoidmi sprostredkované zvýšenie celkovej populácie, väzobnej kapacityaafinity β 1 -adrenergickýchreceptorovmôžepodporovaťúčinkysympatikovejstimuláciemyokardu.okremtoho,zvýšenieväzbymedzi β 1 -adrenergickýmireceptormi a G-proteínmi vedie k zvýšenej syntéze camp po väzbe katecholamínov na ich receptory, čím dochádza k intenzifikácii ich účinkov. Na druhej strane, stimulácia transkripciegénovkódujúcich β 2 -adrenergickéreceptoryakoajzvýšenieobsahumrna pre β 2 -adrenergickéreceptoryazvýšenieichdenzityvyvolávajúopačnýúčinok.selektívnezvýšeniedenzity β 2 -adrenergickýchreceptorovvdôsledkuspriahnutiaajs G i proteínmipôsobípravdepodobneprotektívneprinadmernejstimuláciimyokardu katecholamínmi.okremtohosazdá,žeúčinokglukokortikoidovna β 2 -adrenergické receptory je spojený s ich antiapoptotickými účinkami. Vplyv na enzýmy zapojené v metabolizme katecholamínov. Dôsledkom pôsobenia glukokortikoidov je zvýšenie aktivity enzýmov katalyzujúcich biosyntézu katecholamínov počas stresových situácií. Okrem toho bol pozorovaný pokles v hladinách enzýmov degradujúcich katecholamíny. Vplyv na receptory pre inozitol 1,4,5-trifosfát. Ďalší mechanizmus zabezpečujúci interakcie medzi glukokortikoidmi a katecholamínmi počas stresových situácií zahŕňa ichpôsobenienaip 3 receptory.promótorováoblasťip 3 receptorovtypu1obsahuje úsek odpovedajúci na glukokortikoidy(gre), a preto môžu glukokortikoidy ovplyvňovať génovú expresiu týchto receptorov(adameova a spol., 2009). Hypertenzia Zvýšená aktivita sympatikového nervového systému pravdepodobne zohráva významnú úlohu v patogenéze hypertenzie. Prvotné údaje o plazmatických hladinách katecholamínov u hypertenzívnych jedincov boli v súlade s predstavou, že sympatiková aktivita je u mladých hypertonikov zvýšená, a že uvoľňovanie noradrenalínu z obličiek a srdca

5 30. Kardiovaskulárny systém 225 je zvýšené u pacientov s hypertenziou starších ako 40 rokov. Podobne, aj sympatiková aktivita v kostrových svaloch je zvýšená u mladých jedincov s hraničnou hypertenziou. Títo pacienti majú tiež zvýšenú srdcovú frekvenciu a srdcový výdaj, čo poukazuje na hyperkinetickú cirkuláciu. Ako títo jedinci starnú, dochádza u nich k zmenám v hemodynamických parametroch súvisiacich s hypertenziou, medzi ktoré patrí znížený srdcový výdaj a vysoká periférna rezistencia. U starších pacientov s hypertenziou nemusí byť sympatiková aktivita trvale zvýšená. Netlmená úroveň sympatikovej aktivity u starších hypertenzívnych jedincov aj napriek zvýšenému krvnému tlaku naznačuje, že sympatikový nervový systém zohráva permisívnu úlohu v udržiavaní hypertenzie. Znížená srdcová parasympatiková aktivita alebo zvýšená sekrécia katecholamínov z drene nadobličiek pri hypertenzii sa môžu taktiež podieľať na udržiavaní zvýšených hodnôt krvného tlaku, aj keď dôkazy poukazujúce na úlohu týchto faktorov v patogenéze hypertenzie sú obmedzené. Zdá sa, že sympatiková aktivita je zvýšená u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou a znížená u jedincov s primárnym hyperaldosteronizmom. Na zvýšenej kardiorenálnej sympatikovej nervovej aktivite pozorovanej u mladých jedincov s hraničnou hypertenziou sa môžu podieľať rôznorodé faktory. Pretože vyšetrenie sympatikovej nervovej aktivity preukázalo intrafamiliárnu koreláciu, zdá sa, že na zvýšenej sympatikovej nervovej aktivite sa podieľajú genetické a vývinové faktory. Vzostup telesnej hmotnosti a obezita sa tiež dávajú do súvisu so zvýšeným krvným tlakom. Pretože je sympatiková nervová aktivita u niektorých obéznych jedincov zvýšená, samotná telesná hmotnosť alebo zloženie telesných tkanív môžu predstavovať významný faktor. Na druhej strane sa môžu podieľať na zvýšení sympatikovej nervovej aktivácii faktory súvisiace s obezitou, ako je inzulínová rezistencia, obštrukčné spánkové apnoe a sedavý spôsob života. Zloženie stravy, ktoré zvyšuje krvný tlak a sympatikovú nervovú aktivitu zahŕňa makronutrienty(zvýšený obsah lipidov a sacharidov a obmedzený podiel proteínov), minerály(zvýšený obsah sodíka a zníženie množstva draslíka) a alkohol. Okrem toho každodenné pôsobenie stresorov a reakcie jedinca na ne sa tiež podieľajú na aktivácii sympatikového systému v počiatočných štádiách vývinu hypertenzie(young a Landsberg, 1998). Infarkt myokardu Infarkt myokardu vzniká často v dôsledku ruptúry nestabilného aterosklerotického plaku a následnej tvorby trombu, čo vedie k oklúzii koronárnej cievy. Na vzniku infarktu sa môže podieľať aj spazmus koronárnej cievy a to ako následok tvorby trombu, alebo bez prítomnosti trombu. Uvedené faktory sú ovplyvňované aj sympatikoadrenálnym systémom. Zvýšená sympatikoadrenálna aktivita a uvoľnenie katecholamínov vedú k aktivácii celého spektra kompenzačných mechanizmov, ktoré majú adaptačný charakter. Avšak táto aktivácia môže viesť aj k ruptúre plaku a následnej ischemizácii myokardu. V dôsledku aktivácie sympatikoadrenálneho systému dochádza k zvýšeniu srdcovej frekvencie a kontraktility komôr, zvýšeniu cievnej rezistencie a krvného tlaku. Tieto faktory zvyšujú nároky myokardu na dodávku kyslíka a môžu zvýšiť šmykový stres, ktorým pôsobí cirkulujúca krv na aterosklerotický plak, čím môže dôjsť až k jeho ruptúre. Stimulácia α-adrenergických receptorov v artériách vyvoláva vazokonstrikciu koronárnych artérií(spazmus epikardiálnych koronárnych artérií, čo má za následok pokles dodávky kyslíka pre myokard) a vazokonstrikciu systémových artérií(zvýšenie dodatočnej zá-

6 226 STRES A ADAPTÁCIA Obrázok 36. Schematické znázornenie zmeny tvaru ľavej komory pri Tako-tsubo kardiomyopatii (upravené podľa Winslow, 2010). ťaže spojené s ďalším zvýšením nárokov myokardu na dodávku kyslíka). Katecholamíny môžu poškodzovať myocyty aj priamo. Okrem toho katecholamíny zvyšujú agregáciu trombocytov, čím sa podieľajú na tvorbe trombu. Sympatiková nervová stimulácia taktiež ovplyvňuje elektrické vlastnosti myokardu, čo môže viesť až k vzniku arytmií. Medzi faktory, ktoré pôsobia stimulačne na sympatikoadrenálny systém a vedú k zvýšenému uvoľneniu katecholamínov(čím sa môžu podieľať na vzniku akútneho infarktu myokardu) patria čas vstávania, pondelok, zimné obdobie, fyzická záťaž, emočné rozrušenie, rozčúlenie, nadmerný príjem potravy, nedostatok spánku, užívanie drogy (kokaín, marihuana) a sexuálne aktivity. Vznik infarktu myokardu sa dáva do súvislosti aj s pôsobením ďalších stresorov, medzi ktoré patria prírodné katastrofy, ako sú napríklad zemetrasenie a výrazné zmeny počasia(kloner, 2006; Bhattacharyya a Steptoe, 2007). Tako-tsubo kardiomyopatia Zvýšené plazmatické hladiny katecholamínov predstavujú významný faktor, podieľajúci sa na etiopatogenéze kardiomyopatie vyvolanej stresom, označovanej aj ako syndróm zlomeného srdca alebo Tako-tsubo kardiomyopatia(obr. 36). Aj keď presný mechanizmus vzniku tejto kardiomyopatie nie je známy, viaceré nálezy poukazujú na to, že nadmerný emočný alebo fyzický stres predstavujú etiologický faktor. Okrem toho bolo preukázané, že tento stresom vyvolaný syndróm vykazuje príznaky a symptómy podobné tým, ktoré sú charakteristické pre akútny koronárny syndróm, pričom dochádzakzmenámvpohybochsvalovinyvoblastiapexuastrednejčastikomoryatoaj napriek neprítomnosti obštrukčnej koronárnej choroby srdca. Kardiomyopatia je charakterizovaná náhlym začiatkom bolesti podobnej anginóznym bolestiam na hrudníku alebo prítomnosťou dyspnoe, mierne zvýšenými kardiálnymi biomarkermi a dynamickými zmenami na EKG. Častejšie je diagnostikovaná u žien(adameova a spol., 2009; Sharkeyaspol.,2010).