Glavne edndokrine žlezde PEPTIDNI HORMONI I SINTETSKI ANALOZI. Neurotransmiteri. Neuroaktivni peptidi. Sinteza hormona

Transcript

1 Amini Noradrenalin (norepinefrin) erotonin (5-HT) Histamin Dopamin (DA) Adrenalin (еpinefrin) Neurotransmiteri Acetilholin (ACh) Gama-aminobuterna kis. (GABA) Glicin Aminokiseline Glutamat Aspartat PEPTIDNI HRMNI I INTETKI ANALZI Neuroaktivni peptidi somatoliberin bradikinin gonadotropin prolaktin oslobadjajući hormon gastrin holecistokinin oksitocin LH enkefalin somatostatin beta endorfin sekretin Glavne edndokrine žlezde inteza hormona Hipotalamus Tireoidna žlezda Testisi Hipofiza Paratireoida Nadbubrežna žlezda Pankreas varijum Hipofiza (najvažnija žlezda sa unutrašnjim lučenjem) Štitna žlezda Paratireoidna žlezda (metabolizam kalcijuma-polipeptid) Pankreas (insulin, glukagon-polipeptid) Placenta (horionski gonadotropin-polipeptid) Folikuli i žuto telo (estradiol steroid, progesteron-steroid) Testisi (testosteron-steroid) Nadbubrežna žlezda (kortizol, aldosteron-steroidi, adrenalin-amin) gastrointestinalni hormoni: sekretin, gastrin, holecistokinin, supstanca P, VIP (vazoaktivni intestinalni peptid), GIP, motilin, neurotenzin, melatonin (N-acetil- 5-metoksitriptamin)... rce-natriuretski hormon Bubrezi-eritropoetin 1

2 Podela prema hemijskoj strukturi Hormoni peptidne ili proteinske strukture (hormoni hipotalamusa, hipofize, paratireoidee, pankreasa, bubrežni eritropoetin) teroidni (hormoni kore nadbubrega i polni hormoni) Derivati aminokiselina (nadbubrežna žlezda, tireoidni hormoni) Izlučivanje i inaktivacija hormona Posledica odredjenih metaboličkih procesa (antidiuretični hormon, insulin, aldosteron, adrenalin i noradrenalin) Mesečni ciklus (ženski polni hormoni) Dnevno lučenje (glukokortikoidi) Konstantno (tireoidni) Inaktivacija hormona: Uglavnom na mestu delovanja ili u glavnim metaboličkim organima (jetra, pluća, bubrezi). Neki hormoni djeluju na sve ili gotovo sve ćelije tela (hormon rasta), neki samo na pojedina tkiva, tzv. ciljna tkiva. Hormoni hipotalamusa Peptidni hormoni se sintetišu kao neaktivni polipeptidni prekursori. Aktivni hormon se deponuje u vezikulama u citoplazmi i izlučuje nakon primanja signala. Nekada: ekstrakcija iz hipofiza ljudskih leševa. Danas, sve više, tehnologija rekombinantne DNK: gen koji sadrži kod i instrukcije za biositnezu hormona ubaci se u bakeriju E. Coli. slobadjajući hormoni-liberini omatotropin oslobadjajući hormon (somatoliberin) Prolaktin oslobadjajući hormon (prolaktoliberin) Tireotropin oslobadjajući faktor (tireoliberin) Kortikotropin oslobadjajući hormon (kortikoliberin) Gonadotropin oslobadjajući hormon (gonadoliberin) Hipofiza omatotropin Prolaktin Tireotropin Kortikotropin Folikulostimulirajući i luteinizirajući hormon U hipotalamusu se nalaze vitalni centri koji kontrolišu osnovne životne funkcije: apetit, žeđ, regulacija telesne temperature, san i buđenje, kontrola dnevnog ritma, menstrualni ciklus, stres, fizičkog naprezanje i raspoloženje. 2

3 omatotropin Hormoni koji inhibiraju oslobadjanje -statini Hormon inhibicije oslobadjanja somatotropina (somatostatin) Hipofiza omatotropin omatoliberin omatostatin TRH, LH-RH, CRH TH, FH, LH, ACTH ksitocin Vazopresin Prolaktin, Hormon inhibicije oslobadjanja melanotropina (melanostatin) Melanotropin Hormon inhibicije oslobadjanja prolaktina (prolaktozin) Prolaktin HRMNI HIPTALAMUA piroglu His ProNH 2 Tireotropin-releasing hormon (tireoliberin; TRH) 5 oksopro His Trp er Tyr Gly Leu Arg Pro GlyNH 2 LH-RH (gonadoliberin; luteinizirajući hormon-releasing hormon) TRH se hemijski označava kao 5-okso-L-prolil-L-histidil-L-prolinamid. H H - H 2 H N CH Dekapeptid, stimuliše sekreciju LH, FH. NH 2 L-glutaminska kiselina Piroglutaminska kiselina (5-okso prolin) m-periodično, const frekvenca; ž-frekvenca zavisi od menstrualnog ciklusa U terapiji muškog i ženskog hipogonadotropnog steriliteta (stimulator je ovulacije i spermatogeneze). t 1/2 je 4 min, razgradjuje se u jetri i bubrezima. 3

4 INTETKI ANALZI HRMNA HIPTALAMUA Agonisti gonadoliberina: intetska jedinjenja, mono- i di-supstituisani, supstitucija aminokiselina najčešće na položaju 6 i 10. vom supstitucijom se inhibira brza degradacija. Upotreba: Kod hormon zavisnih kancera (kancer prostate, dojke). Poremećaj u lučenju estrogena (menoragija, endometrioza...)-agonisti suprimiraju aktivnost ovarijuma i indukuju hipoestrogeno stanje. Koriste se intranazalno, parenteralno, kao implanti. 6 5 oksopro His Trp er Tyr Gly Leu Arg ProNHCH 2 CH 3 Fertirelin intetski nonapetid, razlikuje se od LH-RH hormona-ne sadrži terminalni glicinamid, a prolin je transformisan u N-etilprolinamid. U veterinarskoj medicini, stimulator gonada. 5 oksopro His Trp er Tyr D Leu Leu Arg ProNHCH 2 CH 3 Leuprolid intetski nonapeptid je parcijalni agonist. U terapiji se koristi kao hormonski antineoplastik, LH-RH agonist. tbu 5 oksopro His Trp er Tyr D er Leu Arg ProNHCH 2 CH 3 Buserelin 10 5 oksopro His Trp er Tyr D Trp Leu Arg Pro GlyNH 2 Antagonisti gonadoliberina: Abareliks, cetroreliks, ganireliks. intetski peptidi, višestruka supstitucija ak. Efekat nastaje brzo (za razliku od agonista), traje kratko (aktivnost endogenog FH i LH se uspostavlja posle 40 sati)-parent, 1x dn Ne postoje dugodelujući ni depo oblici. Triptorelin Triptorelin monosupstituisan, 6-D-triptofan. Peptidni agonist i analog LH- RH. Koristi se kao hormonski antineoplastik. Cetroreliks dekapeptid hormon zavisni kancer prostate i dojke Acetil-D-3-(2 -naftil)-alanin- D-4-hlorfenilalanin-D-3-(3 -piridil)- alanin -L-serin-Ltirozin-D-citrulin-L-leucin-L-arginin-L-prolin-D-alanin-amid 4

5 Hormon rasta Hipotalamus Tyr - Ala - Asp - Ala - Ile - Phe - Thr - Asn - er - Tyr - Arg - Lys - Val - Leu - Gly - Glu - Leu - er - Ala - Arg - Lys - Leu - Leu - Gln - Asp - Ile - Met - er - Arg - Glu - Gln - Gly - Glu - er - Asn - Gln - Glu - Arg - Gly - Ala - Arg - Ala - Arg - LeuNH2 ermorelin omatoliberin (omatorelin) omatostatin ktreotid omatoliberin: somatotropin oslobadjajući hormon (44 ak) (dobren 1997 za ispitivanje funkcije hipofize) Prednji režanj hipofize Hormon rasta (somatotropin) 1 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn er Tyr Arg Lys Val Leu Gly 29 NH 2 Arg er Met Ile Asp Gln Leu Leu Lys Arg Ala er Leu Gln ermorelin Povećanje hormona rasta povećava mišićnu masu (bodibilderi, atletičari). 7 Phe 6 Phe 5 Asn 1 Ala 8 Trp 9 Lys 10 Thr Phe 11 4 Lys 3 er 13 Cys Gly 2 Cys 14 Thr 12 omatostatin D-Phe D-Trp Phe Cys ktreotid Lys Thr Cys H N H CH 3 CH 2 H omatostatin tetradekapeptid. omatostatin inhibira lučenje hipofiznih hormona somatotropina, tireotropina, pankreasnih hormona: insulina i glukagona, GIT hormona: gastrina, pepsina i sekretina. Primena: krvarenja zbog čira, komplikacije koje nastaju operacijom pankreasa, hipersekretorni poremećaj GIT. ktreotid je oktapeptid ciklične strukture, strukturni je analog somatostatina. Aktivniji inhibitor hormona rasta od somatostatina, inhibira oslobadjanje glukagona, insulina. Ima duže poluvreme (oko 90 min u poredjenju sa 2-3 min somatostatina). labo se apsorbuje, koristi se sc. U lečenju akromegalije. 5

6 HRMNI HIPFIZE I INTETKI ANALZI Morfološki i funkcionalno u hipofizi su diferencirana dva segmenta: adenohipofiza (prednji deo hipofize): Adenokortikotropni hormon (ACTH)-stimuliše rad nadbubrežne žlezde; Luteinizirajući (LH) stimuliše lučenje polnih hormona: kod žene progesterona, a kod muškarca testosterona; neurohipofiza (zadnji deo hipofize): Za razliku od prednjeg režnja, zadnji režanj hipofize je pod direktnom kontrolom hipotalamusa putem nervnih vlakana, bez posredstva hormona! Antidiuretični hormon (vazopresin) stimuliše reapsorpciju vode iz primarnog urina čime se smanjuje izlučivanje ukupnog urina; ksitocin pojačava kontrakcije materice prilikom porođaja i naviranje mleka. Folikulostimulirajući (FH) stimuliše razvoj folikula jajnika i lučenje estrogena; kod muškarca uslovljava spermatogenezu; Tireotropni (TH) -stimuliše lučenje štitne žlezde; omatotropin-hormon rasta, koji reguliše rast i razvoj organizma; Prolaktin-izaziva lučenje mleka kod žena Deluju na specifične žlezde: Tireotropin Kortikotropin Gonadotropin (FH, LH) Hormoni koji deluju na ciljana tkiva: omatotropin Melanotropin Prolaktin ACTH Kortikotropin (ACTH) učestvuje u regulaciji biosinteze steroidnih hormona kore nadbubrega (glukokortikoida), stimulacijom biosinteze pregnenolona iz holesterola. nižava holesterol i askorbinsku kiselinu u korteksu. Povećava lipolizu aktivacijom adenilat ciklaze. N-terminalni deo je aktivan (20-24 ak, može se sintetisati). Adenokortikotropni hormon (ACTH), 39 ak Pro opiomelanokortin (PMC)-prekursor ACTH, β-endorfina i melanotropina. Prve 24 ak značajne za dejstvo i iste su kod različitih životinjskih vrsta. Cirkadijalni ritam, t 1/2 oko 15 min, retko se koristi u terapiji. Daje se samo parenteralno (u obliku injekcionog rastvora koji ima ph vrednost od 3 do 7), poluvreme je 15 min. Intramuskularne injekcije prečišćenog ACTH u rastvoru delimično hidrolizovanog želatina imaju depo dejstvo. Produženo dejstvo ima i kortikotropin cink-hidroksid suspenzija koja se daje dva do tri puta u toku sedmice. 6

7 intetski analozi ACTH Adisonova bolest-hronična insuficijencija srži nadbubrega. omatotropin -adenohipofizni hormon rasta (191 ak. Mr ). er Tyr er Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Pro Tyr Val Lys Val Pro Arg Arg Lys Kosintropin (24 ak) Lys Val Gly Gly Tyr er Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys Arg ArgNH 2 Giraktid 1-glicin-18-L-argininamid-α(1-18)kortikotropin 18 aminokiselina identičnih, koje su prisutne i u primarnoj strukturi ACTH, pri čemu je prva aminokiselina serin iz ACTH zamenjen glicinom. o Rast kostiju po dužini (longitudinalni). o timuliše biosintezu proteina. o Podstiče mobilizaciju masnih kiselina iz masnog tkiva (povećava lipolizu). o Povećava nivo glukoze u krvi povećanjem glukoneogeneze. o Podstiče rast mišića o Kontraindikacije: dijabetes, maligne bolesti. o Doping? (2000 g, analiza krvi a ne urina); Eliksir? omatrem je biosintetski humani hormon rasta koji za razliku od humanog somatotropina, ima imunogene osobine. Daje se intramuskularno (nedostatak prirodnog hormona rasta). Prolaktin (PRL)-198 aminokiselinskih ostataka (Mm oko ), sličan hormonu rasta. Proliferacija i diferencijacija tkiva mlečne žlezde u trudnoći, inhibira oslobađanje gonadotropnih hormona. am prolaktin se ne koristi u praksi. Bromokriptin Bromokriptin se upotrebljava za smanjenje sekrecije prolaktina kod galakotreje (spontano isticanje mleka iz grudi), tumora hipofize i dr. Derivat ergokriptina (alkaloida ražene glavnice). D2 dopaminski agonista. Inhibira oslobadjanje prolaktina stimulacijom dopaminskih receptora u hipofizi. Koristi se i u terapiji Parkinsonove bolesti. 7

8 Tireotropin Tireotropin (TH), glikoproteinski hormon (28 000) koji luči prednji režanj hipofize. TRH-stimuliše, somatostatin-inhibira Dva polipeptidna lanca: α- (identičan sa alfa lancem humanog horionskog gonadotropina, FH, LH) i β-jedinstven za TH. aharidi: glukozamin, galaktozamin, manozu i fukozu Uloga: mogućava preuzimanje joda iz krvi u tiroideu. ksidaciju jodida u jod, transformaciju dijodtirozina u trijodtironin. Povečava aktivnost enzima koji oslodadjaju T3 it4 iz tireoglobulina. Nema terapijski značaj, u dijagnostici hipertireoidizma. Tiroidni hormoni hipotalamus hipofiza tiroidea feed back feed back duga inibicija kratka inibicija i Gonadotropni hormoni Glikoproteini, Mr do , sastoje se iz dve subjedinice (α i β). Regulišu seksualne funkcije kod muškaraca i žena. Preparati gonadotropina se primenjuju parenteralno. Koriste se za lečenje neplodnosti uzrokovane izostajanjem ovulacije koja je rezultat hipopituitarizma ili je posledica terapije klomifenom. U hipofizi-fh, LH i placenti-humani horionski gonadotropni (hcg). FH-glikoprotein (Mr ), strukturno sličan LH, TH, i hcg, alfa subjedinica LH, FH, TH i hcg su identične (92 ak), beta se sastoji od 118 ak. Glikozidni deo čini fukoza, galaktoza, manoza, galaktozamin, glukozamin i sijalinska kis-odgovorna za biološko poluvreme (3-4 h). timuliše sazrevanje folikula kod žena i spermatogenezu kod muškaraca. LH-glikoprotein, strukturno sličan FH, beta subjedinica sadrži 141 ak (beta subjedinica hcg sadrži dodatnih 24 ak). timuliše sintezu estrogena (zajedno sa FH), stvaranje žutog tela, otpočinje ovulaciju, započinje sintezu i oslobadjanje testosterona iz Leydigovih intersticijalnih ćelija. T 1/2 =20 min Humani horionski gonadotropin (hcg) Glikoprotein, 244 ak (Mr oko ), alfa subjedinica (ista kao kod FH, LH, TH) i beta (jedinstvena). T 1/2 =20 min tvara se tokom trudnoće, fiziološki efekat sličan LH (održavanje žutog tela i sekrecija progesterona). Velike količine se izoluju iz urina trudnih žena (hcg) i žena u postmenopauzi (humani menopauzalni gonadotropin, hmg) Danas se dobija biotehnološki. Rano otkrivanje trudnoće (dokazivanje prisustva hcg u urina), zasniva se na reakciji Ag-At. Neke vrste tumora proizvode velike količine hcg-tumor marker. Zbog sličnosti u strukturi sa LH može da indukuje ovulaciju i spermatogenezu (lečenje steriliteta). 8

9 Melanotropin (melanocitni stimulirajući hormon; MH) se luči iz srednjeg lobusa hipofize i učestvuje u regulaciji pigmentacije kože (sinteza i oslobadjanje melanina). Derivati FH hormona dobijeni rekombinantnom DNK tehnologijom: folitropin-alfa, koji predstavlja rekombinantni FH hormon, folitropin-beta je takođe rekombinantni FH hormon, menotropini su humani menopauzalni gonadotropini, FH i LH, u tretmanu steriliteta (višestruka trudnoća). Urofolitropin je prečišćeni ekstrakt humanog postmenopauzalnog hormona izolovanog iz urina žena. Deluje stimulativno na gonade i koristi se u lečenju nekih oblika funkcionalnog steriliteta. Pojačano se sintetiše u trudnoći i kod Adisonove bolesti (visok nivo ACTH). Pripada grupi melanokortina (zajedno sa ACTH, α-mh, β-mh i γ MH; ovi peptidi nastaju cepanjem prekursora pro-opiomelanokortina, PMC). MH: α-mh: Ac-er-Tyr-er-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val β-mh: (humani):ala-glu-lys-lys-asp-glu-gly-pro-tyr-arg-met-glu-his-phe- Arg-Trp-Gly-er-Pro-Pro-Lys-Asp γ-mh: Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly Alfa-MH je najznačajniji melanokortin za pigmentaciju. LIPKRTINI (endorfini, dinorfini, enkefalini) endorfin Endogeni opioidi, definišu se i kao ligandi opioidnih receptora CN-a. Učestvuju u regulaciji percepcije bola i formiranju praga bola. U opioidne ligande spadaju i opijatni lekovi (opijum i morfin) kao prirodni proizvodi. Znatne količine dva pentapeptida, poznata kao metioninenkefalin (metenkefalin) i leucin-enkefalin (leu-enkefalin) su identifikovani na određenim nervnim završecima u CN-u i hipofizi. Metenkefalin ima opioidnu aktivnost sličnu morfinu. 9

10 Endogeni opioidi N Glu Tyr Met β -Lipotropin TyrLeu Glu C Met-Enkefalin α-endorfin γ -Endorfin β -Endorfin 61 Tyr Gly Gly Phe Met Thr er Glu Lys er Gln Thr Pro Leu Val 91 H Glu Gly Lys Lys Tyr Ala Asn Lys Ile Ile Ala Asn Lys Phe Humani β-endorfin (31 ak) Endorfini (α-, β- i γ-endorfin) su izolovani iz srednjeg režnja hipofize i sadrže identičnu sekvencu aminokiselina metenkefalina. Najduži peptid β-endorfin je od 20 do 50 puta aktivniji od opioidne aktivnosti morfina. lično morfinu, i endogeni opioidi dovode do razvoja tolerancije i zavisnosti. Pored opioidne aktivnosti, endorfini i enkefalini ispoljavaju i druge fiziološke aktivnosti, kao što su inhibicija lučenja dopamina u CN-u i inhibicija lučenja acetilholina u neuromišićnim sinapsama. Thr Leu Dinorfini Enkefalini Dinorfini su opioidni peptidi, nastaju iz prekursora prodinorfina. Nastaju u različitim delovima mozga. Dinorfin A, dinorfin B-svaki 32 ak. Vezuju se primarno za κ opioidne receptore, u manjoj meri za µ, δ, NMDA i bradikininske receptore puta aktivniji analgetik od morfina. Uloga u stavaranju zavisnosti od kokaina, ispituje se mogućnost korišćenja u lečenju depresije. timulans je apetita, učestvuje u regulaciji telesne temperature. Tyr Met-enkefalin: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Leu-enkefalin: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu specifični endorfini, 1975, pentapeptidi. 10

11 Poremećaj prednjeg režnja hipofize: manjeno izlučivanje hormona (tumori, upale, trauma) -akutno: nedostatak ACTH, smanjeno izlučivanje antidiuretičnog hormona-diabetes insipidus (prekomerno lučenje urina u kome nema šećera) -hronično (adenom hipofize ili ishemijska nekroza): kod dece zaostatak u rastu i intelektualnom razvoju; kod žena amenoreja (izostanak mesečnog ciklusa); kod muškaraca atrofija testisa, impotencija; hipotireoidizam u kasnijoj fazi Nedostatak hormona rasta Patuljast rast, gigantizam, akromegalija (neproporcionalan rast). Neurohipofiza, zadnji režanj hipofize ksitocin i vazopresin, dobijaju se i sintetskim putem, razlikuju se samo u dve ak. Vazopresin 3 Ile 2 Tyr 4 Gln Asn Cys 6 Cys Pro Phe Arg 8 Leu 9 Gly NH 2 ksitocin ksitocin: izaziva kontrakcije materice i laktaciju (kontrakcija glatkih mišića oko mlečne žlezde dojke). Vazopresin: antidiuretični hormon. AR Glicil Antidiuretični hormon (ADH), Vazopresin 1 3 Phe 2 Tyr Cys 1 4 Gln Asn 5 6 Cys 7 Pro 8 Arg 9 Gly NH 2 AR: 1-dezaminooksitocin-povećava se aktivnost (i oksitocina i vazopresina oko 2x). ksitocin 1-glicil-oksitocin-jačina dejstva oksitocina se smanjuje, ali se povećava dužina dejstva zbog postepenog oslobađanja hormona dejstvom peptidaza. Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 Nonapeptid. ignal za lučenje su smanjenje volumena krvne plazme (hipovolemija) i povećanje osmolalnosti krvne plazme (koja stvara osećaj žedji). U bubregu povećava reapsorpciju vode (u distalnim tubulama i nefronima), koncentriše i smanjuje volumen urina. Izaziva konstrikciju arteriola. Učestvuje u regulisanju krvnog pritiska, temperature i procesima pamćenja. Brzo se eliminiše, poluvreme eliminacije od 10 minuta, kratko dejstvo. 11

12 intetski analozi vazopresina za lečenje diabetesa insipidusa - patološkog nedostatka prirodnog ADH. intranazalno, im, iv-spazam koronarnih arterija!!! Tyr Cys Phe Gln Asn Cys rnitin vazopresin Tyr 2 Cys 1 Pro rn GlyNH 2 Phe Gln Lipresin je 8-L-lizinvazopresin (svinjski vazopresin) Arginin vazopresin (antiduiretik, vazopresor i hemostatik) Felipresin je 2-(L-fenilalanin)-8-L-lizin-vazopresin (10x akt vazopresor od lipresina) Dezmopresin je 1-deamino-8-D-arginin vazopresin (t 1/2 75 min) Asn Cys 8 Pro Arg GlyNH 2 ksitocin 3 Ile 2 Tyr 4 Gln Asn Cys 6 Cys Pro 8 Leu 9 Gly NH 2 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 ksitocin vrši kontrakciju uterusa i stimuliše laktaciju (alternativa ergometrinu i metilergometrinu, ali je skup). Za izazivanje ranog porodjaja zbog različitih indikacija. Kod carskog reza za oslobadjanje placente. Brzo se razgradjuje nakon per os primene, daje se intranazalno, parenteralno. Zbog strukturne sličnosti sa ADH, može u bubregu smanjiti izlučivanje tečnosti. intetski analozi oksitocina H 3 C HN Karbetocin 3 Ile 4 Asn Gln Cys Pro Leu GlyNH 2 N H CH Ile Thr Asn Cys Pro rn GlyNH 2 Karbetocin se hemijski označava kao 1-butanska kiselina-2-(-metil-ltirozin)-1-karbaoksitocin. Analog oksitocina, slično delovanje, izaziva kontrakcije uterusa. Kod postporodjajne hemoragije i krvarenja. Atosiban (1-(3-merkaptopropanoinske kiseline)-2-(-etil-d-tirozin)-4-l-treonin-8- L-ornitinoksitocin) intetski derivat, hormonski antagonist oksitocina. U terapiji se koristi kao tokolitik. 12

13 Pankreas HRMNI PANKREAA Langerhansove ćelije (ostrvca): Alfa ćelije glukagon (15-20% svih ćelija) Beta ćelije-insulin, amilin (65-80%) Delta ćelije-somatostatin (3-10%) PP ćelije-pankreasni polipeptid (3-5%) Egzokrini-digestivni enzimi: tripsin, himotripsin, pankreasna lipaza, amilaza Endokrini: hormoni (α, β, δ, PP) 1 His er Gln Gly Thr Phe Thr er Asp Tyr er Lys Tyr Leu Asp er Arg Glukagon 29 Thr Asn Met Leu Trp Gln Val Phe Asp Gln Ala Arg α-ćelije Langerhansovih ostrvaca pankreasa. Izolovan je i kao prateća nečistoća amorfnog insulina koji sadrži i do 4 % glukagona. Primarna struktura životinjskog i humanog glukagona je identična. Glukagon je hiperglikemični hormon koji reguliše proces mobilizacije glukoze iz jetre (glukoneogenezu). Terapijski se koristi kod predoziranja insulina ili predoziranja peroralnih antihiperglikemika kada dolazi do hipoglikemije. omatostatin, pored biosinteze u hipotalamusu, stvara se i u pankreasu. Inhibira lučenje hormona rasta somatotropina, tireotropina, insulina, glukagona, deluje na gastričnu mukozu i vaskularnu muskulaturu. GATRINTETINALNI HRMNI 5 5-okso-Pro Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala Tyr Gly Trp Met Asp PheNH 2 Gastrin (17 ak); G ćel. N (CH 3 ) 3 C C β-ala Trp Met Asp PheNH 2 ulfatni estar uslov Nekoliko akt j-nja. Mali gastrin: GI i GII (sulfatni estar) Deluje direktno na parijetalne ćelije-sekrecija HCl; jači od histamina timulacija sekrecije pankreasnih enzima, Kontrakcija glatke muskulature GIT, ekrecija vode i elektrolita od strane želuca i pankreasa, Apsorpcija vode i elektrolita iz intestinuma, ekrecija insulina, glukagona i somatostatina. Pentagastrin Polusintetski pentapeptid, stimulator gastrične sekrecije (sekretagog). Koristi se kao dijagnostičko sredstvo u ispitivanju funkcije gastrične sekrecije, daje se sc. 1 His-er-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-er-Glu-Leu-er-Arg-Leu-Arg 27 Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Leu-Arg-Gln-Leu-Arg-Ala-er-Asp ekretin; ćel. U duodenumu (reguliše ph sadržaja) i jejunumu, stimuliše egzokrinu sekreciju pankreasa, učestvuje u regulaciji sekrecije insulina i glukagona. Lys Ala Pro er Gly Arg Met er Ile Val Lys Asn Leu Gln Asn Leu Asp H 2 NPhe Asp Met Trp Gly Met Tyr Asp Arg Asp er Ile Arg His er Pro lično gastrinu 3 H Holecistokinin-pankreozimin (CCK-33 hormon) Intestinalni hormon, dvostruko dejstvo. 13

14 1 Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg 22 H Gln Gly Lys Asn Arg Glu Lys Glu Gln Met Motilin Razlikuje se strukturno od drugih hormona. intetiše se u duodenumu i jejunumu. Kontrola sekrecije motilina nije dovoljno poznata. Vezuje se za motilinske receptore, stimuliše gastričnu aktivnost. CCK ekretin Motilin Gastrin Insulin Glukagon Amilin PP Iz gastrointestinalnog trakta su izolovani i drugi biološki aktivni peptidi, kao što su: gastrični inhibitorni peptidi, vazoaktivni intestinalni peptidi i neurotenzin. PEPTIDNI HRMNI U HMETAZI KALCIJUMA Homeostaza kalcijuma je esencijalna za kontrolu rasta i remodelovanje kostiju, proces koagulacije krvi, neuromišićnu ekscitabilnost, mišićne kontrakcije, metabolizam glikogena i ATP-a, sekreciju neurotransmitera, hormona i aktivnosti enzima. H 2 N 1 Cys Gly Asn Pro 32 Ala Gly Val Gly Leu Gly Thr Tyr Thr Gln 8 Met Asp 7 Cys Phe er Thr Asn Lys Leu Ile Ala Thr Gln Pro Phe Thr Phe His Kalcitonin Biosinteza: u parafolikularnim C-ćelijama tireoidne žlezde, u vidu prekursora polipeptida prokalcitonina. Kalcitonin se luči kao odgovor na povećanu koncentraciju kalcijuma u serumu. Ima efekte suprotne paratireoidnom hormonu. stimuliše urinarnu ekskreciju kalcijuma i fosfata, inhibira aktivnost osteoklasta inhibira intestinalnu apsorpciju kalcijuma. U terapiji postmenopauzalne osteoporoze, hiperkalcijemije u malignitetu i Pagetove bolesti kostiju. intetski kalcitonin lososa, ima 50 puta veću aktivnost (zbog većeg afiniteta za receptore) i duže biološko poluvreme eliminacije. Im i sc injekcije, intranazalnog spreja, rektalnih supozitorija. Analgetsko dejstvo (30-50 x jači od morfina, stimuliše oslobadjanje endogenih opioida). 14

15 Paratireoidni hormon Teriparatid intetiše se u paratireoidnoj žlezdi. Polipeptid od 84 ak, luči se u stanjima hipokalcijemije. U kostima povećava broj zrelih osteoklasta koji razgradjuju vezivno tkivo i oslobadjaju minerale. timuliše biosintezu i oslobadjanje vitamina D. Fragment (34 ak) paratiroidnog hormona (84 ak) Endogeni PTH reguliše metabolizam kalcijuma i fosfata u kostima i bubrezima Dnevna injekcija stimuliše povećanje gustine kostiju. Terapija osteoporoze steoporoza indukovana lekovima: steoporoza-smanjenje gustine kostiju, mikroarhitektura je narušena. Indikacije: postmenopauzalna osteoporoza, frakture, sekundarne osteoporoze (kortikosteroidi), Pagetova bolest (posledica virusa), metastaze kancera na kostima i druge bolesti praćene resorpcijom kostiju Kontraindikacije: Trudnoća, bolest bubrega, osteomalacija, deficit vitamina D teroidi-prednizon Barbiturati-verovatno ubrzavaju metabolizam vitamina D L-tiroksin Lekovi koji izazivaju hipogonadizam: inhibitori aromataza, metotreksat, agonisti gonadoliberina Antikoagulansi: heparin smanjuje gustinu kostiju, varfarin i drugi kumarini Inhibitori protonske pumpe: smanjuju aciditet i interferiraju sa apsorpcijom kalcijuma Tiazolidindioni (antidijabetici): roziglitazon Hronična terapija litijumom 15

16 Antiresorptivno delovanje Pomažu obnavljanju kostiju ERM N CH3 N CH3 ERM, bisfosfonati, kalcitonin Ca Vit D Teriparatid H C H H 4' 3' 1' 2' 1 H3C Raloksifen Tamoksifen (Z) Imaju dejstvo agonista (kosti i kardiovaskularni sistem), dok u drugim imaju dejstvo antagonista (dojke i uterus). Ne povećavaju rizik od kancera dojke i endometrijuma, kao što je to slučaj kod terapije estrogenima. Bifosfonati Inhibiraju proliferaciju, smanjuju aktivnost i poluvreme života osteoklasta kao i broj mesta gde dolazi do resorpcije. H H R P 1 H P P P C P R P H 2 Pirofosfatni anjon Bisfosfonatni anjon Bifosfonati koji ne sadrže N: etidronat, klodronat, tiludronat. Bifosfonati koji sadrže N: alendronat, neridronat, pamidronat, risedronat, zalidronat) Najaktivniji bifosfonati sadrže tercijarni amin kao deo aromatične strukture (zoledronat). Precizan mehanizam dejstva još nije utvrdjen. ralne bifosfonate ne treba koristiti: kod pacijenata sa oboljenjem ezofagusa, ležećih pacijenata (koji ne mogu da stoje 1h) Mala bioraspoloživost, na prazan stomak! 16

17 (II generacija) Etidronat Klodronat Zaustavlja resorpciju ali i kalcifikiciju, koristi se kratko vreme (npr dve nedelje svaka 3 meseca). Kod duže upotrebe-osteomalacija. Helatizirajući agens. Alendronat 1000 x akt od etidronata, ne utiče na mineralizaciju kostiju. lpadronat Neridronat Tiludronat Per os, sa velikim količinam vode. Bisfosfonati kod kojih je R2 amino supstituent (alendronat i neridronat) aktivniji su od onih bez amino grupe. Kalcijum (III generacija) steoporoza: 1500 do 2000 mg/dn Pre menopauze 1000 mg/dn Posle menopauze: 1500 mg/dn Hrana Jaja Mleko Ca u mg/ 100 g ir 790 Pirinač 10 Zašto suplementi? Riba Račići Risedronat x aktivniji od etidronata Zoledronat Najnovija generacija analoga u R2 sadrži heterociklični bočni lanac koji za centralni ugljenikov atom može da bude vezan različitim vezama, pri čemu aktivnost opada redom NH>CH 2 >>. Intestinalna apsorpcija kalcijuma nije efikasna. Unos kalcijuma je često neadekvatan. Izloženost suncu je ograničena (posebno u slučaju rada u zatvorenom prostoru) 17

18 Kalcijum fosfat (25% Ca) Kalcijum karbonat (40% Ca) Kalcijum laktat (13% Ca) Kalcijum hlorid (27% Ca) Kalcijum glukonat (9% Ca) Kalcijum bionat (6.5% Ca) Kalcijum citrat Kalcijum poreklom iz školjki Kalcijum poreklom iz algi Fosfat koristi se kod hipofosfatemije, može delovati kao laksativ, samo 25% Ca Karbonat 40% Ca bioraspoloživo, apsorbuje se u kiseloj sredini, izaziva gastričnu iritaciju Upotreba: mg dnevno u više podeljenih doza. Citrat bolja apsorpcija, manja gastrična iritacija, nije potrebna kisela sredina za apsorpciju Kalcijum poreklom iz školjki, Kalcijum poreklom iz algi-dobra apsorpcija, nezavisno od ph Posle jela: da bi se iskoristila kisela sredina želuca, smanjila gastrična iritacija i stvaranje komleksa. Ne daju se sa čajem da bi se sprečila interakcija sa taninima, niti sa Fe. Vitamin D Esencijalan za apsorpciju kalcijuma iz GIT i deponovanje u kostima. Zdrave osobe: holekalciferol, sunčeva svetlost. Brzo delovanje: aktivni metaboliti Dugo delovanje: parenteralno vit. D Rizik od hiperkalcijemije 18