Ciljevi strukturnih modifikacija antibiotika:

Transcript

1 ATIBITII Definicija: Antibiotici su metaboliti mikroorganizama ili sintetski analozi tih metabolita koji u malim dozama inhibiraju rast i onemogućavaju preživljavanje bakterija bez ozbiljne toksičnosti po inficirani organizam.

2 iljevi strukturnih modifikacija antibiotika: Povećanje hemijske stabilnosti Proširenje antimikrobnog spektra Povećanje aktivnosti antibiotika Poboljšanje farmakokinetičkih osobina manjenje toksičnosti

3 β laktamski antibiotici: penicilini cefalosporini PEIILII

4 Laktam = ciklični amid β α β α 4 azetidinon tiazolidin

5 Penam A B 4 7-K--TIA-4-AZABIIKL[..0]EPTA (PRIMEJEA) 7-K-4 TIA--AZA-BIIKL [..0]EPTA (IUPA)

6 Penicilini su derivati penicilanske kiseline K-4-TIA-,-DIMETIL--AZA-BIIKL [..0] EPTA- -KARBKILA KIELIA,-DIMETIL-PEAM-α-KARBKA KIELIA

7 preciznije: penicilini su acil derivati 6-aminopenicilanske kiseline 6 6-APA 6-AMIPEIILAKA KIELIA [-(α,5α,6β)]-6-ami-,-dimetil-7-k-4-tia --AZABIIKL[..0]EPTA--KARBKILA KIELIA

8 Da li je 6-APA prirodni proizvod? Zašto i kako se grade polusintetski derivati 6-APA? tereohemija 6-APA: asimetrična centra apsolutne konfiguracije (), 5(R), 6(R)

9 6 6-APA L-ITEI L-VALI

10 Mehanizam dejstva penicilina R Lys Glu Ala Prodiru u unutrašnjost bakterijskećelije kroz kanale (porine) Vezuju se PVP (peptidil-transferaza) 6-APA je stereohemijski slična sa dipeptidom D-alanil-D-alaninom koji je zastupljen u strukturi peptidoglikana agrañeni kompleks β laktama i PVP-a (aciluje enzim!!!) dovodi do aktiviranja enzima autolizina Penicilini su BAKTERIIDI

11 (ne)stabilnost penicilina U kiseloj sredini U baznoj sredini a penicilinaze

12 R δ + δ + (ne)stabilnost penicilina u kiseloj sredini R AILPEALDIKA KIELIA + PEIILAMI

13 (ne)stabilnost u baznoj sredini i na penicilinaze R R δ + δ () R EZIM-nukleofil AILPEIILIKA KIELIA DEKARBKILAIJA IDRLITIČKE REAKIJE

14 PRIRDI PEIILII R 6 A B PŠTA FRMULA

15 acrtati strukturnu formulu na osnovu nomenklature: -(α, 5α, 6β)]-,-DIMETIL-7-K-6- [(FEILAETIL)AMI]-4-TIA-- AZABIIKL[..0]EPTA--KARBKILA KIELIA

16 PEIILI G PRIRDI PRIZVD [-(α, 5α, 6)]-,-DIMETIL-7-K-6-[(FEILAETIL) AMI]-4-TIA--AZABIIKL[..0]EPTA-- KARBKILA KIELIA tabilnost? Put primene? pektar dejstva? tabilnost vodenih rastvora? Biotransformacija? 6-APA, p-hidroksi penicilin G I peniciloinska kiselina

17 acrtati strukturnu formulu na osnovu nomenklature: [ -(α,5α,6β)]-,-dimetil-7- okso-6-[(fenoksiacetil)amino]-4- tia--azabiciklo[..0]heptan-- karboksilna kiselina

18 PEIILI V tabilnost? Put primene? pektar dejstva? tabilnost vodenih rastvora? Biotransformacija?

19 DEP PEIILII Depo penicilini su slabo rastvorne soli penicilina sa organskim bazama (benzatin i prokain) Primenjuju se isključivo i.m. U obliku mikrokristalnih suspenzija Zadržavaju se u tkivu na mestu primene i postepeno se oslobaña aktivni benzilpenicilin koji ulazi u sistemsku cirkulaciju

20 PRIRDI PEIILII DEP PEIILII ( L I ) R R = () PRKAI BEZILPEIILI () PRKAI FEKIMETILPEIILI 5 5 Iz koje soli je brze oslobadjanje benzilpenicilina?

21 PLUITETKI PEIILII Razlozi za sintezu polusintetskih penicilina: Veća stabilnost u kiseloj sredini omogućena per os primena leka Veća stabilnost prema penicilinazi Proširenje antimikrobnog spektra ka G- bakterijama, anaerobima i rezistentim sojevima

22 Polusintetski penicilini su acil derivati 6-APA ŠEMA PLUITEZE Acilovanje 6-APA odgovarajućim acil halogenidima Rl R 6-APA

23 PEIILII TABILI U KIELJ REDII PER- 6 R R = R = R = FEKIMETILPEIILI-PEIILI V FEETIILI ( K so) PRPIILI

24 K

25 PEIILII TABILI A PEIILIAZU ETABILI U + REDII PARETERALI PEIILII 6 K, a METIILI Uloga metoksi grupa?

26 PEIILII TABILI A PEIILIAZU TABILI U + REDII (IZKAZL PEIILII) X 4 6 Y 5 X Y KAILI KLKAILI l DIKLKAILI l l FLUKLKAILI F l BR

27 KAILI [-(α, 5α, 6β)]-,-dimetil-6-[[5-metil--fenil-4izoksazolil) karbonil]amino]-7-okso-4-tia--azabiciklo[..0]heptan-- karboksilna kiselina

28 PEIILII PRŠIREG PEKTRA DEJTVA TABILI U + REDII R 6 + AMPIILI AMKIILI EPIILI

29 AMPIILI - nomenklatura * [-[α, 5α, 6β (*)]-6-[aminofenilacetilamino] -,- dimetil-7-okso-4-tia-- azabiciklo- [,,0]-heptan--karbonska kiselina -6 [D -(-)-α aminofenilacetamido]penicilanska kiselina -D -(-)-α aminobenzilpenicilin -(6R)-6- (α-d-fenilglicilamino)penicilanska kiselina Biotransformacija?

30 α AMPIILI AMKIILI. + R PIVALILKIMETAL. pivampiciln

31 PEIILII ŠIREG PEKTRA DEJTVA ETABILI U + REDII I A β-laktamaze dekarboksilacija α * 6 KARBEIILI a +, K + α * 6 KARFEILI (FEIL ETAR)

32 UREID PEIILII AILUREID PEIILII ŠIREG PEKTRA - PARETERALI α * 6 AZLILI K +, a + [ -[α,5 α,6β( *)]]-,-Dimetil-7-okso-6-[[[[(- okso--imidazolidinil)karbonil]amino]fenil acetil]amino]-4-tia--azabicklo[..0]heptan-- karboksilna kiselina

33 α * 6 MEZLILI [ -[α,5 α,6β( *)]]-,-Dimetil-6-[[[[[-(metilsulfonil)- -okso--imidazolidinil]karbonil]amino]fenilacetil]amino]-7- okso-4-tia--azabiciklo[..0]heptan--karboksilna kiselina

34 α * 6 PIPERAILI UR kombinuje se sa tazobaktamom 4 [ -[α,5, α, 6β( *)]]-6-[[[[(4-Etil-,-diokso- -piperazinil)karbonil]amino]fenilacetil]amino]-,-dimetil-7-okso-4-tia-- azabiciklo[..0]heptan--karboksilna kiselina

35 IIBITRI β LAKTAMAZE 6 - a + Klavulanska kiselina ulbaktam Tazobaktam

36 EFALPRII vi cefalosporini u strukturi sadrže cefem EFEM- EFEM- (IUPA) (hemical Abstract) 8-K-5-TIA--AZABIIKL[4..0]KTE- (IUPA) 8-K--TIA-5-AZABIIKL [4..0]KTE- (A) koji heterociklusi su prisutni u strukturi cefema?

37 vi cefalosporini su derivati cefalosporanske kiseline Da li su cefalosporini stabilniji od penicilina?

38 Prirodni cefalosporini su derivati 7-aminocefalosporanske kiseline 7-AA a položaju kod prirodnih cefalosporina je uvek estar Ime estra? omenklatura 7-AA -[(acetiloksi)metil]-7-amino-8-okso-5-tia-- azabiciklo[4..0]okt--en--karboksilna kiselina 7-amino--(hidroksimetil)-8-okso-5-tia-- azabiciklo[4..0]okt--en--karboksilne kiseline acetatni estar

39 EFALPRI Koji enzimi sve mogu da razgrade molekul cefalosporina? 6 α AMIDAZE β-laktamaze ETERAZE, +, -

40 esteraze Reakcijom predstaviti nestabilnost estra na položaju - Lakton inaktivan metabolit

41 apisati reakciju koja predstavlja nestabilnost cefalosporina prema nukleofilima R R δ 7 δ u - R 7

42 Dakle, cefalosporini su nestabilni na: amidaze esteraze β laktamaze

43 PŠTA TRUKTURA R 7. - TABILT PREMA β-laktamazi - ŠIRI ATIMIKRBI PEKTAR - PER- PRIMEA R - RERPIJA FARMAKKIETIKA - DITRIBUIJA - METABLIZAM TABILT - TABILT β-laktama I DEJTV º, º, º, 4º generacija

44 a osnovu nomenklature, nacrtati strukturnu formulu - [6R-[6α, 7β (R*)]-7-[(aminofenilacetil)amino]--metil- 8-okso-5-tia--azabiciklo [4,,0]-okta--en-- karbonska kiselina * EFALEKI apisati nomenklaturu datog jedinjenja kao derivata cefalosporanske kiseline 7(D -α- aminofenilacetamido) dezacetoksicefalosporanska kiselina apisati nomenklaturu datog jedinjenja kao derivata cefema 7(D -- amino--fenilacetamido)--metil- - cefem-4-karbonska kiselina

45 * * tabilnost? Put primene? pektar dejstva?

46 PER- EFALPRII R R R R EFALEKI EFADRKIL EFRADI

47 EFRADI [6 R- [6α,7β( R* )]]-7-[(amino-,4-cikloheksadien-- ilacetil)amino]--metil-8-okso-5-tia--azabiciklo[4..0]okt-- en--karboksilna keselina

48 l iji je derivat? Metabolicka stabilnost? tabilnost na β laktamazu? Antimikrobni spektar? EFALR ( GEERAIJA) 5 4 l [6 R -[6α,7β (R*) ]]-7-[(Aminofenil acetil)amino]--hloro-8-okso-- azabiciklo[4..0]okt--en--karboksilna kiselina LRAKARBEF 5 AALG EFALRA =

49 Izomerija? Z izomer je aktivniji!!!! EFPRZIL -PRPEIL EFATRIZI Antimikrobni spektar??? -,,-TRIAZL-4-ILTIMETIL

50 IJEKII EFALPRII Zasto se daju injekciono??? Ili su nestabilni u kiseloj sredini ili im je bioraspoloživost neadekvatna PRMEE A 7 R oli R = EFALTI ( GEERAIJA) (6 R-trans )--[(acetiloksi)metil]-8-okso-7-[(-tienilacetil)amino]-5-tia-- azabiciklo[4..0]okt--en--karboksilna kiselina

51 PRMEE A I 7 EFAMADL ( GEERAIJA) AFAT (ETAR A ) [6 R- [6α,7β( R* )]]-7-[(hidroksi fenil acetil)amino]--[[(-metil- - tetrazol-5-il)tio]metil]-8-okso-5-tia- -azabiciklo[4..0]okt--en-- karboksilna kiselina Kombinuju se sa klavulanskom kiselinom EFAZLI ( GEERAIJA) 6 R-trans )-[[(5-metil-,,4- tiadiazol--il)tio]metil]-8-okso-7-[( - tetrazol--ilacetil)amino]-5-tia-- azabiciklo[4..0]okt--en-- karboksilna kiselina

52 EFPERAZ ( GEERAIJA) 7 5 4

53 IJEKII KIIMI EFALPRII α EFURKIM 7 IJEKII I PER 7 [6 R- [6α,7β( Z )]]--[[(aminokarbon il)oksi]metil]-7-[[-furanil(metoksi imino)acetil]amino]-8-okso-5-tia-- azabiciklo[4..0]okt--en--karboksilna kiselina Izomerija? tabilnost na cefalosporinaze? Poluvreme eliminacije? Biotransformacija? EFURKIM AKETIL PRDRUG

54 EFTRIAK - LGAEF 5 4 -AMITIAZL Vezivanje za proteine plazme laba resorpcija Lako prodiru u G- EFIPIM (4 GEERAIJA) 5 4 EFPIRM 4 Malo bolja resorpcija od cefipima

55 KIIMI EFALPRII PER- Zašto na položaju metoksimetil grupa? Zbog čega se gradi estar? EFPDKIM PRKETIL ( GEERAIJA) EZIMI EFPDKIM

56 EFIKIM noviji EFTIBUTE Per os zamena za Longaceph

57 7α-UPTITUIAI EFALPRII 7α-METKI EFALPRII α-amiadipil 7 EFAMII EFAMIII EFKITI ( GEERAIJA)