Σι νεότερο ςτθ κεραπεία των ΙΦΝΕ ςιμερα. Αναςταςία Κουρίκου Γαςτρεντερολόγοσ Παν/κή Υπότροφοσ Β Παθολογικήσ Κλινικήσ Γ.Ν.Α.

Transcript

1 Σι νεότερο ςτθ κεραπεία των ΙΦΝΕ ςιμερα Αναςταςία Κουρίκου Γαςτρεντερολόγοσ Παν/κή Υπότροφοσ Β Παθολογικήσ Κλινικήσ Γ.Ν.Α. Ιπποκράτειο

2 Πεξίγξακκα νκηιίαο Δηζαγσγή-παζνγέλεηα θαη θπζηθή πνξεία ΙΦΝΔ Θεξαπεπηηθνί ζηόρνη-εμέιημε Σξέρνπζεο ζεξαπείεοαπνηειεζκαηηθόηεηα-πξνβιήκαηα Θεξαπεπηηθέο ζηξαηεγηθέο Νεόηεξα θάξκαθα

3 Ιδηνπαζήο θιεγκνλώδεο λόζνο εληέξνπ (ΙΦΝΔ) ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΣ θλεγμονή περιοριδόμενε ζηο βλεννογόνο ηοσ πατέος ενηέροσ Eληόπηζε: ζρεδόλ πάληα ην νξζό εθηείλεηαη πξνο ηα εγγύο ζε ζπλερή πξνζβνιή νξζίηηδα, νξζν-ζηγκνεηδίηηδα, (αξ.)θνιίηηδα, εθηεηακέλε θνιίηηδα, παλ-θνιίηηδα ± παιίλδξνκε εηιετηηδα ΝΟΣΟΣ CROHN διαηοιτωμαηική θλεγμονή ηοσ πεπηικού ζωλήνα Eληόπηζε: νπνηνδήπνηε ζεκείν Π

4 Παζνγέλεηα ηεο ΙΦΝΔ Neurath M et al. Nature Rev Immunol 2014

5 Βλάβη ζηο γαζηπενηεπικό Eξζλιξθ (κλινικι) τθσ Ν.Crohn παξέκβαζε Χειποςπγείο Σςπίγγιο/απόζηημα Σηένυζη Σηένυζη Φλεγμονώδηρ δπαζηηπιόηηηα (CDAI, CDEIS, CRP) Έναπξη ηηρ νόζος Ππο-κλινική Διάγνυζη Ππώιμη νόζορ Κλινική 5 Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:

6 Θεξαπεπηηθνί ζηόρνη ζηελ ΙΦΝΔ Δπαγσγή θαη δηαηήξεζε θιηληθήο ύθεζεο Πξόιεςε ησλ επηπινθώλ Βιελλνγνληθή επνύισζε ζτεηίδεηαι με θαιύηεξε πξόγλσζε κηθξόηεξε ζπρλόηεηα ππνηξνπήο κηθξόηεξε ζπρλόηεηα λνζειεηώλ θαη αλάγθεο ρεηξνπξγείνπ κηθξόηεξνο θίλδπλνο γηα Ca παρένο εληέξνπ ζηελ ΔΚ νη βιελλνγνληθέο βιάβεο πξνγλσζηηθόο δείθηεο κεηεγρεηξεηηθήο θιηληθήο ππνηξνπήο ζηε ΝC Bouguen G et al. CGH 2014, Rutgeerts P et al. Gastroenterology 1990, Neurath M, Travis S. Gut 2012, Yokoyama K et al. Gastroenterol Res Pract 2013, Wright R, Truelove SR. Am J Dig Dis. 1966, Rutgeerts P et al. Gut. 2005, Rubin Dt et al. Clin Gastroent Hepat 2013, Froslie KF et al. Gastroenterology 2007, Zahn A et al. Inflamm Bowel Dis. 2006, Casellas F,et al. Am J Gastroenterol. 2004, Colombel JF, et al. CGH 2014

7 Φάξκαθα ζηελ ΙΦΝΔ ΚΟΡΣΙΚΟΣΔΡΟΔΙΓΗ 5-ASA ΑΝΣΙΒΙΟΣΙΚΑ ΘΔΙΟΠΟΤΡΙΝΔ αδαζεηνπξίλε 6-ΜΡ ΜΔΘΟΣΡΔΞΑΣΗ ΚΤΚΛΟΠΟΡΙΝΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΣΔ Αnti-TNFa infliximab adalimumab Certοlizumab pegol golimumab Anti-adhesion ζεξαπείεο natalizumab vedolizumab

8 5-ΑSA ζηελ ΙΦΝΔ Δπίηεπμε-δηαηήξεζε ύθεζεο ήπηαο-κέηξηαο ΔΚ Υεκεηνπξνθύιαμε γηα θαξθίλν ηνπ παρένο εληέξνπ Άπαμ ρνξήγεζε θαιύηεξε ζπκκόξθσζε πλδπαζκόο από ηνπ ζηόκαηνο θαη ηνπηθήο ζεξαπείαο γηα θαιύηεξα απνηειέζκαηα Ford AC et al. AJG 2011;106:601-16, Velayios FS. AJG 2005;100: , Rubin DT et al.ibd 2009;15: , Ford AC et al. AJG 2012;107:167-76

9 Αηακειοπρίνθ ςτθν ΙΦΝΕ Ενδείξεισ Κορτικοεξαρτϊμενθ ι κορτικοανκεκτικι νόςο Ωσ κεραπεία ςυντιρθςθσ ςε αςκενείσ που εμφάνιςαν βαρειά ζξαρςθ ςτθ νόςο ε αςκενείσ που εμφάνιςαν τουλάχιςτον 2 υποτροπζσ ςε ζνα ζτοσ και χρειάςτθκαν ςτεροειδι Περιεδρικι νόςο Crohn Πρόλθψθ μετεγχειρθτικισ υποτροπισ ςε υψθλοφ κινδφνου αςκενείσ με ΝC ε ςυνδυαςμό με αντι-σνf ςε μζτρια προσ βαριά νόςο Διφοροφμενα αποτελζςματα ςχετικά με τθν αποτελεςματικότθτά τθσ κατά τθ χοριγθςι τθσ ςτθν πρϊιμθ νόςο Khan KJ et al. AJG 2011;106:630 42,Cosnes J et al.gastroenterology 2013;145: Pane s J et al. Gastroenterology 2013;145: Rogler G, Sandborn W. Gastroenterology 2013;145: Suares NC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: Oren R, et al. Gastroenterology 1996; 110: , Lakatos et al. Am J Gastroenter 2013:

10 Anti-TNFα Infliximab Adalimumab Certolizumab Pegol Golimumab VL VH No Fc CH 1 PEG IgG 1 IgG 1 PEG IgG 1 Chimeric monoclonal antibody (75% human IgG 1 isotype) Human recombinant antibody (100% human IgG 1 isotype) Humanized Fab fragment (95% human IgG 1 isotype) Human recombinant antibody (100% human IgG 1 isotype)

11 Γηαηήξεζε ηεο θιηληθήο ύθεζεο κε anti-tnf Μελέηη Ύθεζη ACCENT I (IFX, 5mg/kg) 39% TW 30 28% TW54 CHARM (Adalimumab, 40mg eow) 40% TW26 36% TW56 Ν.Crohn PRECISE-1 (Certolizumab pegol) GAIN (Adalimumab ζε απνηπρία IFX) 14% TW26 21% TW4 Μελέηη Ύθεζη Eπούλυζη βλεννογόνος ΑCT 1 (IFX, 5mg/kg) ACT 2 34% TW 54 26% TW30 45% TW54 Eιθώδεο Κνιίηηδα ULTRA 2 (Adalimumab, 40mg eow) PURSUIT (Golimumab 50mg/4w) 17% TW52 25% TW52 47% TW54 42% TW54 Sandborn W et al, NEJM 2006, Hanauer SB et al, Lancet 2002, Colombel JF et al, Gastro 2007, Schreiber S et al, Gut 2005, Rutgeerts P, et al. N Engl J Med. 2005, Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2012, Sandborn WJ etal. Gastroenterology 2014;146:96-109

12 ΙΦΝΕ θεραπεία με ανηι-tnfa To μέγεθος ηοσ προβλήμαηος 40% ηων αζθενών με EK και 20-40% ηων αζθ. με ΝC δεν ανηαποκρίνονηαι ζηα ζτήμαηα επαγωγής Απώλεια ηης ανηαπόκριζης 30-40% ΕΚ 40% ΝC 10-13% ανά έηος Κλιμάκωζη ηης δόζης, αλλαγή anti-tnf επιηστία ζηο 40-60% Η αποηελεζμαηικόηηηα ηοσ 2 οσ ανηι-tnfa είναι ταμηλόηερη ηοσ 1 οσ Ford, Am J Gastro, 2011,Ben-Horin, Al Phar Ther, 2011 Danese, Al.Phar Ther 2011,Sandborn, Ann Int Med, 2007

13 Απώιεηα αληαπόθξηζεο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο κε anti-tnf «Φεπδήο» «Αιεζήο» Αδξαλνπνίεζε από anti-tnfa αληηζώκαηα Αλνζηαθό status ηνπ αζζελνύο Aπμεκέκε clearance anti-tnfa (?fast-slow metabolizers) Τςειά baseline επίπεδα IFX, ειαηησκέλα επίπεδα αιβνπκίλεο, πςειή baseline CRP,άξξελ θύιιν, πςειό BMI πγρνξεγνύκελα θάξκαθα ηα νπνία αιιειεπηδξνύλ κε ηνλ anti-tnfα παξάγνληα Καθή ζπκκόξθσζε Ordas I et al. Clin Phar Ther. 2012;91:635, Danese S, et al Alim Phar Therap 2011, Colombel JF, et al Gastroenterol 2006

14 Αζθάιεηα θαηά ηε ρνξήγεζε βηνινγηθώλ παξαγόλησλ Ανάλςζη δεδομένων από 10 trials CD ή UC (5RCT) 1713 αζθενείρ πος έλαβαν IFX IV 5 ή 10mg/kg (+/-AZA) VS 406 έλαβαν placebo(+/-aza) Δεν βπέθηκε να επηπεάζεηαι η επίπηωζη λοιμώξεων, η θνηηόηηηα ή νεοπλαζμάηων Lichtenstein G et al, Am J Gastroenterol 2012;107:

15 Θεξαπεπηηθέο ζηξαηεγηθέο ζηελ ΙΦΝΔ IMMS + TNF ανηαγυνιζηέρ IMMS + TNF ανηαγυνιζηέρ IMMS + TNF ανηαγυνιζηέρ Κοπηικοζηεποειδή + IMMS Κοπηικοζηεποειδή 5-ASA/ανηιβιοηικά Κοπηικοζηεποειδή+ IMMS Σςμβαηική step-up Επιηασςνόμενη step-up Τop-down Ordas I, et al. Gut 2011;60:

16 Προγνωςτικοί παράγοντεσ επικετικισ ςυμπεριφοράσ ςτθν πρϊιμθ νόςο ΝC Ηλικία < 40 ζτθ Περιεδρικι νόςοσ Πρϊιμθ ανάγκθ ςτεροειδϊν οβαρά ενδοςκοπικά ευριματα UC Νεαρι θλικία Εκτεταμζνθ κολίτιδα PSC Μθ καπνιςτισ Πρϊιμθ ανάγκθ ςτεροειδϊν IV ςτεροειδι Νοςθλεία 70-90% πιθανότητεσ δυςμενοφσ πρόγνωςησ ςε αςθενείσ που παρατηροφνται >2 δυςμενείσ παράγοντεσ 1. Beaugerie L, et al. Gastroenterology 2006;130: Loly C, et al. Scand J Gastroenterol 2008;43: Allez M, et al. Am J Gastroenterol 2002; 97:947 53

17 Μεηαλάζηεπζε Λεκθνθπηηάξσλ Μηα δηαδηθαζία πνιιαπιώλ ζηαδίσλ Kεληξηθό ξόιν ζηε θιεγκνλή ε κεηαλάζηεπζε (trafficking) ησλ ιεκθνθπηηάξσλ. Σα ιεκθνθύηηαξα πξνζδέλνληαη, θπινύλ, κεηά ζπιιακβάλνληαη θαη πεξλνύλ δηα κέζσ ηνπ επηζειίνπ ζηνλ ηόπν ηεο θιεγκνλήο von Andrian N Engl J Med. 2000

18 Θεξαπείεο έλαληη ζε κόξηα πξνζθόιιεζεο Vedolizumab κεραληζκόο δξάζεο εληεξνθειεθηηθόο Natalizumab Πνιπεζηηαθή ιεπθνεγθεθαινπάζεηα

19 GEMINI I - το vedolizumab ςτθν επαγωγι τθσ φφεςθσ ςτθν ελκϊδθ κολίτιδα εβδομάδα 6 ITT πληθυςμόσ επαγωγήσ (ΔMayo score 3 ή 30%) Feagan, NEJM, 2013

20 GEMINI I ηο vedolizumab ως θεραπεία ζσνηήρηζης ζηην ΕΚ 52 εβδομάδες Feagan, NEJM, 2013

21 GEMINI II: VEDOLIZUMAB ΣΗ ΝC Κλινικι Ύφεςθ και CDAI-100 Ανταπόκριςθ ςτισ 6 εβδομάδεσ Sandborn, NEJM, 2013

22 GEMINI II: το vedolizumab ςτθ διατιρθςθ τθσ φφεςθσ ςτθ ν. Crohn, 52 εβδομάδεσ Sandborn, NEJM, 2013

23 Ustekinumab ζηε NC Πλήπυρ ανθπώπινο IgG μονοκλυνικό ανηίζυμα IL 12 & IL 23 Ένδειξη: τυπίαζη Φάζη 2b μελέηη ΝC μη ανηαποκπιθένηερ ζε anti-tnf παπάγονηερ Sandborn WJ et al, N Engl J Med Oct 2012

24 Mongersen, an Oral SMAD7 Antisense Oligonucleotide, and Crohn s Disease τόχοσ το SMAD7 ςτον ειλεό και το κόλο, που είναι TGF-β1 αναςτολζασ TGF-β1:ανοςοκαταςταλτικι κυτταροκίνθ ΝC:ελαττωμζνθ δραςτθριότθτα TGF-β1, αυξθμζνα επίπεδα SMAD7 Day 15 Monteleone G et al. NEJM 2015;372:

25 Σι νεότερο ςτθν ΙΦΝΕ υμπεράςματα Οι ηπέσοςζερ θεπαπείερ είναι αποηελεζμαηικέρ αλλά όσι ζε όλοςρ. Νεόηεπα θάπμακα με διαθοπεηικό μησανιζμό δπάζηρ ίζυρ βοηθήζοςν. Κλινική επούλυζη+επούλυζη ηος βλεννογόνος ζηόσορ ζηην ΙΦΝΕ Παπέμβαζη ζηην ππώιμη νόζο, με πιο επιθεηική θεπαπεία (βιολογικό παπάγονηα/ ανοζοκαηαζηαληικά) ζε αςηούρ πος έσοςν δςζμενείρ ππογνυζηικούρ παπάγονηερ με ζηόσο ηην βεληίυζη ηηρ έκβαζηρ Θεπαπεία αποηελεζμαηική, αζθαλήρ, οικονομική, εξαηομικεςμένη