Νεώτερα αντι-ισχαιµικά φάρµακα

Νεώτερα αντι-ισχαιµικά φάρµακα Γεώργιος Γιαννακούλας Νοσοκοµείο ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκη 1 Δεκεµβρίου 2012

Beta-blockers Stable Angina Current Pharmacotherapy Calcium channel blockers Nitrates Aspirin Statins? ACE inhibitors New therapies (ranolazine, nicorandil, ivabradine)

Nicorandil

Agonist Νικορανδίλη Δράση Νιτρώδους EXTRACELLULAR PLC + PLD PKC CYTOSOL mediates protection Νικορανδίλη Ελεύθερες Ρίζες Οξυγόνου TK unknown effector K ATP CHANNEL MITOCHONDRION

Lancet 2002;359:1269

CONCLUSION: Nicorandil is beneficial as treatment for angina pectoris

Ivabradine*

Τρόπος'δράσης' Αποκλειστική µείωση της Καρδιακής Συχνότητας Το'ρεύμα'f'στη'μεμβράνη' του'φλεβοκομβικού' κυττάρου.' ' Η'ιβαμπραδίνη' προσδένεται'ειδικά'στο' κανάλι'f'των' φλεβοκομβικών'κυττάρων,' και'αναστέλλει'εκλεκτικά'το' ρεύμα'i f ' 1.'Bois'P,'et'al.'Br'J'Pharmacol.'1996;118:1051c1057'2.'Bucchi'A,'et'al.'J'Gen'Physiol.'2002;120:1c13,'' 3'Thollon'C 'et'al 'Br'J'Pharmacol '1994;112:37 42'' Δυναμικό'ενέργειας'ενός' φλεβοκομβικού'κυττάρου:'μέσω' της'αναστολής'του'ρεύματος'i f','η' ιβαμπραδίνη'μειώνει'την'κλίση' της'καμπύλης'της'αυτόματης' Διαστολικής'Εκπόλωσης'(SDD),' μειώνοντας'αποκλειστικά'την' Καρδιακή'Συχνότητα.'

Primary endpoint: cardiovascular death, admission to hospital for acute myocardial infarction, admission to hospital for new onset or worsening heart failure

Ranolazine

Belardinelli L et al Eur Heart J 2004;6(suppl I):I3 I7 Παθοφυσιολογία της στηθάγχης: Δυσαναλογία προσφοράς - ζήτησης Ο 2 Chaitman BR. Circulation 2006;113:2462-2472

Όψιµο ρεύµα νατρίου: φυσιολογία - παθολογία

Μυοκαρδιακοί δίαυλοι ιόντων Na + Na + Phase 0 Excitability Cond. Velocity QRS 85 mv Μέγιστο I Na Όψιµο I Na

Belardinelli L et al Heart 2006; 92(Suppl IV): IV6 IV14 Διαυλοπάθεια Νατρίου Παθολογικές Καταστάσεις Επίκτητες Συγγενείς VG Ca 2+ Overload Aνεπαρκής αδρανοποίηση διαύλων N a Ενίσχυση όψιµου ρεύµατος I N a Na + i VG: voltage-gated

Παθοφυσιολογία στηθάγχης σε κυτταρικό επίπεδο Λυσιτρόπος Δράση Παραγωγής ενέργειας Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008;97:222-26 Maier LS Cardiol Clin 2008;26:603 14

Υπερφόρτιση Na + and Ca 2+ Αυξηµένη διαστολική τοιχωµατική τάση: Αυξάνει την κατανάλωση Ο 2 (MVO 2) Συµπιέζει τα µικρά ενδοτοιχωµατικά αγγεία Μειώνει την αιµατική ροή κυρίως στην υπενδοκάρδια στοιβάδα του µυοκαρδίου Επιδεινώνει την ισχαιµία και τη στηθάγχη

Η ισχαιµία προκαλεί ισχαιµία! ισχαιµία Αύξηση Μυοκαρδιακής Τάσης Ενεργοποίηση όψιµου ρεύµατος Na Υπερφόρτωση Ca 2+

Αναστολή του όψιµου ρεύµατος ιόντων νατρίου

ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ Ο πρώτος ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΣ αναστολέας του όψιµου ρεύµατος ιόντων Νατρίου (I Na ) στο µυοκάρδιο ΝΕΑ ΤΑΞΗ ΑΝΤΙΣΤΗΘΑΓΧΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ CH 3 OH H N N N O CH 3 O OCH 3

Εκλεκτική αναστολή του όψιµου ρεύµατος νατρίου (late I Na+ ) ρανολαζίνη 0 Sodium Current Late Ischemia 0 Sodium Current Late Peak Na + Na + Impaired Inactivation Αποτυχία Αδρανοποίησης των διαύλων Na + Peak Belardinelli L, et al. Eur Heart J Suppl 2006; (8 suppl A): A10-13 Belardinelli L, et al. Eur Heart J Suppl 2004; 6(suppl I): I3-7

Μελέτες µε τη ρανολαζίνη στη στεφανιαία νόσο

MARISA: Μonotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina

MARISA Σκοπός Σχεδιασµός µελέτης Πληθυσµός Θεραπεία Πρωτεύον καταληκτικό σηµείο Περίοδος θεραπείας Μonotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina Σχέση δόσης - ανταπόκρισης στη ρανολαζίνη στη διάρκειας της άσκησης Τυχαιοποιηµένη, διπλά-τυφλή, διασταυρούµενη, ελεγχόµενη µε placebo, 4 περιόδων Ν=191 ασθενείς µε 3µηνο ιστορικό στηθάγχης προσπάθειας που έχει ανταποκριθεί στις καθιερωµένες θεραπείες Ρανολαζίνη 500, 1.000 και 1.500mg δις ηµερησίως έναντι placebo Διάρκεια άσκησης στην ελάχιστη συγκέντρωση φαρµάκου (Trough) Μεσοδιαστήµατα 1 εβδοµάδας Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1375-82

MARISA: Αποτελεσµατικότητα Ελάχιστη συγκέντρωση (12 ώρες µετά τη χορήγηση) Μέγιστη συγκέντρωση (4 ώρες µετά τη χορήγηση) 560 ** *** *** *** *** *** N = 175 N = 175 Time, sec 520 480 440 ** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** 400 Exercise duration Time to angina Time to 1-mm ST depression Exercise duration Time to angina Time to 1-mm ST depression N = 175, All/Near Completers population; LS means ± SE. **p < 0.01 vs placebo; ***p < 0.001 vs. placebo Placebo 500 mg bid 1000 mg bid 1500 mg bid Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1375-82

Αντιστηθαγχική δράση της Ρανολαζίνης ανεξάρτητα από την Καρδιακή Συχνότητα και την Αρτηριακή Πίεση 100 A. Heart Rate 160 B. Arterial Blood Pressure Systolic Diastolic 80 140 120 Beats/min 60 40 20 mm Hg 100 80 60 40 20 0 Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4 0 Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4 Ranolazine Concentration (µm) Therapeutic Levels = 2 to 8 µm Ranolazine Concentration (µm)

MARISA: Συµπεράσµατα " Η MARISA είναι η πρώτη µελέτη δόσης-απάντησης που αποδεικνύει την αντιστηθαγχική αποτελεσµατικότητα της ρανολαζίνης. " Η αντιστηθαγχική-αντιισχαιµική δράση της ρανολαζίνης είναι ανεξάρτητη των µεταβολών της αρτηριακής πίεσης και της καρδιακής συχνότητας. " Η δόση των 1500 mg δις ηµερησίως συνοδεύεται από µη-αποδεκτές ανεπιθύµητες ενέργειες (οι εγκεκριµένες δοσολογίες στην Ευρώπη είναι 375, 500 και 750 mg x2) Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1375-82

H Ρανολαζίνη βελτιώνει την αιµάτωση του µυοκαρδίου στο σπινθηρογράφηµα Ηρεµία Κόπωση Baseline Peak HR = 142 bpm After RAN 1.000mg bid (3-4 wks) Peak HR = 142 bpm 25% 11% 56% µείωση στο έλλείµµα αιµάτωσης Μελέτη σε 20 ασθενείς µε ΣΝ και Στηθάγχη που λάµβαναν 1.000mg Ρανολαζίνης bid επιπροσθέτως στη συνήθη αγωγή Βελτίωση της αιµάτωσης του µυοκαρδίου και µείωση της βαρύτητας της ισχαιµίας στο 70% των ασθενών Αύξηση της διάρκειας της άσκησης στο Stress Test κατά 32 sec Βελτίωση της στηθάγχης στο 75% των ασθενών Venkataraman R et al JACC Cardiovascular imaging 2009;2:1301-9

CARISA Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina

Chaitman BR et al JAMA 2004;291:309-16 CARISA Σκοπός Σχεδιασµός Πληθυσµός Θεραπεία Πρωτεύον καταληκτικό σηµείο: Παρακολούθηση Η αξιολόγηση των αντιστηθαγχικών επιδράσεων της ρανολαζίνης ως επιπρόσθετη θεραπεία στην καθιερωµένη αντιστηθαγχική αγωγή Τυχαιοποιηµένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο, παράλληλων οµάδων Ν=823 µε στηθάγχη / ισχαιµία Ρανολαζίνη PR 750mg ή 1000mg δις ηµερησίως ή Placebo Οι ασθενείς έλαβαν µία από τις ακόλουθες θεραπείες: Αµλοδιπίνη 5mg Ατενολόλη 50mg Διλτιαζέµη 180mg Υπογλώσσια νιτρώδη όταν κρίθηκε αναγκαίο Συνολική διάρκεια άσκησης στην ελάχιστη συγκέντρωση του φαρµάκου (Trough) 12 εβδοµάδες Σχεδιασµός

Increased Exercise Times with Ranolazine added to a Beta- or Calcium blocker Trough Peak Change from baseline, sec 150 100 * * * * *** * ** ** *** ** 50 Exercise duration Time to angina Time to 1-mm ST depression Exercise duration Time to angina Time to 1-mm ST depression N = 791, ITT/LOCF; LS mean ± SE. *p < 0.05; **p 0.01; ***p 0.001 vs placebo. Placebo 750 mg bid 1000 mg bid Chaitman BR et al JAMA 2004;291:309-16

Rousseau MF et al Am J Cardiol 2005;95(3):311-6 Αντι-ισχαιµική και Αντι-στηθαγχική δράση της Ρανολαζίνης: Σύγκριση µε Ατενολόλη N = 154 Διάρκεια άσκησης Rate-Pressure Product (mmhg min -1 ± SE) 40,000 30,000 20,000 10,000 * * ranolazine placebo atenolol (100mg) * * * * p <0.001 vs placebo p < 0.001 p = 0.006 p < 0.04 0 3 6 9 12 15 18 Minutes on treadmill Placebo Ranolazine IR 400 mg tid (1741 ± 1026 ng base/ml) Atenolol 100 mg qd

Chaitman BR et al JAMA 2004;291:309-16 CARISA Μείωση στη συχνότητα της στηθάγχης

Chaitman BR et al JAMA 2004;291:309-16 CARISA Μείωση στη χρήση νιτρογλυκερίνης

CARISA: Συµπεράσµατα " Η ρανολαζίνη προσφέρει επιπρόσθετη αντιστηθαγχικήαντιισχαιµική δράση της συµβατικής αγωγής (βαναστολέα, ανταγ. ασβεστίου, νιτρώδη). " Η αντιστηθαγχική-αντιισχαιµική δράση της ρανολαζίνης είναι ανεξάρτητη των µεταβολών της αρτηριακής πίεσης και της καρδιακής συχνότητας. " Οι δόσεις 750 και 1000 mg δις ηµερησίως έχουν την ίδια αποτελεσµατικότητα. Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1375-82

ERICA Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina

ERICA Σκοπός: Σχεδιασµός µελέτης: Πληθυσµός: Θεραπεία: Πρωτεύον καταληκτικό σηµείο: Περίοδος θεραπείας στη διπλά-τυφλή φάση: (LAN: Long Action Nitrates ) Η αξιολόγηση των αντιστηθαγχικών επιδράσεων της ρανολαζίνης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε 10mg αµλοδιπίνης ηµερησίως Τυχαιοποιηµένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόµενη µε placebo, µε δύο παράλληλες οµάδες N=565 µε στηθάγχη (>3 κρίσεις/εβδοµάδα) 1000mg ρανολαζίνη PR δις ηµερησίως ή placebo 10mg αµλοδιπίνη ηµερησίως 45% των ασθενών χρησιµοποίησαν LAN (µέση ηµερήσια δόση=45mg) Υπογλώσσια νιτρώδη χορηγήθηκαν όπου κρίθηκε αναγκαίο Συχνότητα της στηθάγχης έναντι placebo 6 εβδοµάδες Σχεδιασµός Stone P et al J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75

ERICA: Μείωση στη συχνότητα της στηθάγχης Stone P et al J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75

ERICA: Μείωση στη χρήση νιτρογλυκερίνης Stone P et al J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75

MERLIN-TIMI 36 Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes

Morrow D et al JAMA 2007;297:1775 83 MERLIN: Σχεδιασµός της µελέτης Ρανολαζίνη 1.000mg bid: Αρχικά ενδοφλεβίως & στη συνέχεια από του στόµατος UA: ασταθής στηθάγχη, NSTEMI: έµφραγµα του µυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του ST διαστήµατος, Sx symptoms: συµπτώµατα εµφράγµατος του µυοκαρδίου σε κατάσταση ηρεµίας, St-Dep: κατάσπαση του διαστήµατος ST 0.1mV, ctn: καρδιακή τροπονίνη, ένας δείκτης νέκρωσης, DM: σακχαρώδης διαβήτης, TRS: Κλίµακα επικινδυνότητας κατά ΤΙΜΙ

Primary Endpoint CV Death, MI, or Recurrent Ischaemia (% at 12M) 30 Placebo 23.5% (N=3,281) 20 Ranolazine 21.8% (N=3,279) 10 0 HR 0.92 (95% CI 0.83 to 1.02) P=0.11 0 180 360 540 Days from Randomization Morrow DA et al JAMA 2007;297:1775-83

Πρωτεύον καταληκτικό σηµείο (CV death, MI or Recurrent Ischemia) 30' Placebo*(n*=*1.776)' Ranolazine*(n*=*1.789)' i.v.*******1,000*mg*b.i.d.*p.o.* Ποσοστό*ασθενών*(%)* 29' 28' 27' 26' 25' 24' 29.4* 25.2* RR 14% P*=*0,017* 23' Ασθενείς*με*ιστορικό*στηθάγχης* Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516

Αποτελέσματα*στα*επιμέρους** καταληκτικά*σημεία* Ποσοστό*ασθενών*(%)* 25' 20' 15' 10' 5' RR 23% p=0.048* 8.1' 5.6' RR 22% p=0.005* 16.4' 12.5' RR 22% 21.1' p=0.002* 16.5' Placebo* (n*=*1.776)' Ranolazine* (n*=*1.789)' i.v.*****1,000*mg* b.i.d.*p.o.* 0* Επιδεινούμενη' Στηθάγχη' Νέα'αντιc' στηθαγχική' θεραπεία' Υποτροπιάζουσα' ισχαιμία' Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516

Επίπτωση Υπερκοιλιακών Αρρυθµιών Ασθενείς µε ιστορικό στηθάγχης Ποσοστό ασθενών (%) 52.5 50 47.5 45 42.5 40 1752 (53.5%) RR 19% P < 0,001 1413 (43.2%) Placebo (n = 1.776) Ranolazine (n = 1.789) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1510-1516

Επίπτωση Κολπικής Μαρµαρυγής Ασθενείς µε ιστορικό στηθάγχης Αριθµός ασθενών 70 62 55 75 (2.3%) RR 26% P = 0,08 55 (1.7%) 47 Placebo (n = 1.776) Ranolazine (n = 1.789) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1510-1516

Ranolazine is Effective in Women Women (n = 2291) vs men (n = 4269) Older, with higher rates of DM, HTN HF Prior angina ST BNP However, lower rates of Stenosis > 50% Troponin Greater burden of ischaemia on Holter monitoring and Seattle anginal questionnaire P < 0.001 for all comparisons 1 Year event rate (%) 30 25 20 15 10 5 0 RRR P-value 11.3 Outcomes in Women Placebo Ranolazine 11 CV Death or MI 3% 0.82 18.2 13 Recurrent Ischemia 29% 0.002 25.8 21.8 Primary EP 17% 0.03 Mega JL, et al. Circulation 2010

Ranolazine for Angina with Non-obstructive CAD in Women Pilot randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial 20 women with angina, no obstructive CAD, and 10% ischemic myocardium Ranolazine 1000 mg bid or placebo for 4 weeks separated by a 2-week washout The Seattle Angina Questionnaire and CMR were evaluated after each treatment SAQ scores on ranolazine versus placebo Mehta PK, et al. JACC Cardiovasc Imaging 2011;4:514-22a

Ranolazine Significantly Reduced HbA1c in Patients With Diabetes and CAD Mean Change From Baseline in HbA1c (%) Absolute Reduction in HbA1c From Baseline to Week 12* -0.02% Placebo (n = 37) -0.50% 0.48% reduction* p = 0.008 Ranolazine 750 mg b.i.d. (n = 47) *At baseline, mean HbA1c was 7.9% in patients receiving ranolazine and 7.5% in patients receiving placebo. Timmis AD, et al. Eur Heart J 2006;27:42-48

MERLIN-TIMI 36: Effect of Ranolazine on HbA 1c in Patients with Diabetes A. Worsening Hyperglycemia 1 B. Failure to Achieve HbA1c < 7% 2 P < 0.001, RR 0.63 % Placebo Ranolazine P <0.001, RR 0.80 Percent (%) % 1. KM Cumulative Incidence of 1% i HbA1 t 12 th 2 At 4 months

Τελευταίες Μελέτες Ποιο το µέλλον;

Am Heart J 2012;163:1019 23 Pretreatment with ranolazine 1,000 mg twice daily for 7 days significantly reduced procedural myocardial injury (CK-MB, CTnI) in elective PCI.

AF in 26.5% pts. with amiodarone vs. 17.5% with ranolazine (p=0.035). Νo difference in the incidence of adverse events. Am J Cardiol 2011;108:673-676

Am J Cardiol 2012;110:673-677 Amiodarone alone 65% success for conversion Ranolazine + amiodarone: 88% success AND faster (9.8 vs. 14.6 hours) Equally safe therapies

Investigated if ranolazine improves diastolic function in patients with HFpEF. Inclusion criteria: EF 45%, E/E >15 or NT-proBNP>220 pg/ml, LVEDP 18 mmhg. Patients received i.v. ranolazine (n=12) or placebo (n=8) during catheterization and for 24 h, followed by oral treatment with ranolazine 1000 mg twice daily or placebo for 14 days. Results: After 30 min of infusion LVEDP, PCWP, and mean PAP decreased significantly in the ranolazine group but not in the placebo group. After 14 days of treatment, during cardiopulmonary exercise test the VE/VCO 2 slope decreased in the ranolazine group. Conclusions: The results of this exploratory, proof-of-concept study revealed improvement with ranolazine in some important measures of diastolic function

The initial combination of BB and CCB is generally supported by good evidence of symptomatic benefit. Ranolazine added to either BB offers consistently significant gains, while LAN and trimetazidine may also be effective, although the evidence for these is somewhat more heterogeneous. Ivabradine, although associated with an improvement in ETT, has failed to demonstrate clinical benefits, there are no data for nicorandil in this role Presentation Abstract AHA Los Angeles 2012

Ρανολαζίνη: Γενικές αρχές στη χρήση

Ενδείξεις χορήγησης ρανολαζίνης Ως συµπληρωµατική θεραπεία για τον ασθενή µε χρόνια σταθερή στηθάγχη, όταν η συµπτωµατολογία δεν ελέγχεται µε ή δεν είναι δυνατή η ανοχή της αντιστηθαγχικής αγωγής πρώτης γραµµής (β-αναστολέα ή/και ανταγωνιστής ασβεστίου)

Stable Angina NICE Guidelines β-blocker or calcium antagonist Depending on comorbidity, contraindications and patient preference Change to alternative If treatment unsuccessful or not tolerated Combine β-blocker or calcium antagonist If treatment unsuccessful Monotherapy with: A long-acting nitrate or Ivabradine or Nicorandil or Ranolazine If treatment unsuccessful Choice depends on comorbidities, contraindications, patient preference and drug costs Combination of β-blocker or calcium antagonist with: A long-acting nitrate or Ivabradine or Nicorandil or Ranolazine When β-blocker or calcium antagonist not tolerated or combination unsuccessful Choice reasons as above NICE Guidance GL 126 July 2011 Add third anti-anginal Symptoms not controlled and awaiting revasc, or revasc not considered appropriate or acceptable

Food for discussion

COURAGE Trial New stents? New drugs? Weintraub WS, et al. N Eng J Med 2008;359:677-87

Many thanks giannak@med.auth.gr

Έναρξη - Τιτλοποίηση Δόσης Η συνιστώµενη αρχική δόση της Ρανολαζίνης, είναι 375mg δις ηµερησίως. Μετά από 2-4 εβδοµάδες, η δόση θα µπορούσε να τιτλοποιηθεί στα 500mg δις ηµερησίως, και σύµφωνα µε την ανταπόκριση του ασθενούς, να τιτλοποιηθεί περαιτέρω στη µέγιστη συνιστώµενη δόση των 750mg δις ηµερησίως. 375mg 500mg 750mg

Αντενδείξεις " Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε έκδοχα. " Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (ΡΣΔ <30 ml/min). " Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. " Συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του κυτοχρώµατος CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης, κλαριθροµυκίνη, τελιθροµυκίνη). " Συγχορήγηση αντιαρρυθµικών τάξης Ιa (π.χ. κινιδίνη) ή τάξης ΙΙΙ (π.χ. δοφετιλίδη, σοταλόλη) εκτός αµιωδαρόνης. " Ταυτόχρονη χορήγηση µε χυµό του γκρέιπφρουτ.

Ασφάλεια και Ανεκτικότητα Πιο συχνά αναφερόµενα ανεπιθύµητα συµβάµατα: Δυσκοιλιότητα Ναυτία Ζάλη ( < 10%) Δεν παρατηρήθηκε οργανοτοξικότητα Καµία ένδειξη για σοβαρά ανεπιθύµητα συµβάντα (π.χ. Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος) Ασφάλεια

Ρανολαζίνη Ασφαλής? ΝΑΙ Αποτελεσµατική? ΝΑΙ Τεκµηριωµένη µε µελέτες? ΝΑΙ Cost effective?

N = 4545 patients with chronic stable angina Phelps, et al. Clin Therapeut 2012; 34(6): 1395-1407

6 months post treatment Phelps, et al. Clin Therapeut 2012; 34(6): 1395-1407

Impact'of'Ranolazine' Hospitalizawon'and'Healthcare'Costs'' Retrospective case-control study based on a national health insurance database Follow-up 6 months Ranolazine (n = 881), nitrates (n = 1788), BB/CCB (n = 1876) Ranolazine vs BB/ CCB or nitrates O R 95% CI Revascularisation 0.42 0.33-0.55 Hospitalisation 0.60 0.46-0.77 Healthcare costs Ranolazine BB/CCB Nitrates $13,961 $17,612 $18,166 - +21% +23% Event rates, % 35 30 25 20 15 10 5 0 8.3 Ranolazine BB/CCB Nitrates * p <0.01 vs BB/CCB and nitrates * 14.1 11.9 * 2 4 6.5 27.4 Phelps CE, et al. ACC 2010 33.8 33.2 PCI CABG Hospitalisation *

Συµπεράσµατα

Συµπεράσµατα (1 από 2) " Η Ρανολαζίνη είναι ο πρώτος εκλεκτικός αναστολέας του όψιµου ρεύµατος I Na, και, µε ένα νέο και συµπληρωµατικό µηχανισµό δράσης, αποτελεί µια σηµαντική προσθήκη στη διαθέσιµη αντιστηθαγχική θεραπεία. " Η Ρανολαζίνη είναι καλώς ανεκτή, καθώς δεν επηρεάζει την καρδιακή συχνότητα και την αρτηριακή πίεση.

Συµπεράσµατα (2 από 2) " Η ρανολαζίνη βελτιώνει την ικανότητα προς άσκηση και ελαττώνει σηµαντικά τα στηθαγχικά επεισόδια και την ανάγκη για νιτρώδη, είτε ως µονοθεραπεία είτε επιπρόσθετα της συµβατικής θεραπείας µε β-bl/cca. " Αναµένεται µε ιδιαίτερο ενδιαφέρον ο µελλοντικός ρόλος της στην αρρυθµιολογία και στην καρδιακή ανεπάρκεια.

Effect of Ranolazine on QTc interval in LQT3 LQT3 due to KPQ mutation leading to increased SCN5A activation of Late Na current [Ranolazine] ( ng /ml) 3000 2000 1000 On Ranolazine, IV Off 45 mg/hr 90 mg/hr Therefore Ranolazine inhibits the Late Sodium Current - 10 Change in QTc (msec) - 20-30 - 40-50 * * * * * * p < 0.05 p < 0.01 p < 0.001 p < 0.0001 repeated measures ANOVA Values are mean 0 4 8 12 16 20 24 ± SE from 5 patients QTc (Fridericia) change from baseline Time (hrs) Moss A, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:1289-93 ΔQTc vs. [RAN] plasma r = 0.7 ± 0.22 slope = 24.1 msec/1,000 ng/ml (P = 0.008)

Effect of Ranolazine on QTc interval in LQT3 Moss A, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:1289-93

Baseline BNP and Clinical Outcomes Results CV Death, MI, or Recurrent Ischemia (%) 35 30 BNP >80 pg/ml (n = 1935) 26.4% 25 20 15 10 5 0 P < 0.001 BNP 80 pg/ml (n = 2608) 20.4% 0 180 360 540 Days from Randomization Morrow et al JACC 10

Baseline BNP and Effect of Ranolazine on Primary Endpoint CV Death, MI, or Recurrent Ischemia (%) 30 Results BNP POS Placebo 25 20 p = 0.009 BNP POS Ranolazine BNP NEG 15 10 5 0 P-interaction = 0.05 0 180 360 Days from Randomization *KM cumulative incidence (%) at 12 months Morrow et al JACC 2010 23; 55:1189

EFFECTS OF RANOLAZINE ON LV DIASTOLIC FUNCTION 125 Moss AJ et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:1289 100 75 50 25 0 BL Ran BL Ran ISOVOLUMIC RELAXATION (msec) p < 0 05 MITRAL E-WAVE VEL. (cm/s) p < 0 05

Dose Titration The recommended initial dose of Ranexa is 375 mg twice daily After 2 4 weeks, the dose should be titrated to 500 mg twice daily and, according to the patient s response, further titrated to a recommended maximum dose of 750 mg twice daily 375mg 500mg 750mg If a patient experiences treatment-related adverse events (e.g. dizziness, nausea, or constipation), down titration of Ranexa to 500 mg or 375 mg twice daily may be required. If symptoms do not resolve after dose reduction, treatment should be discontinued Ranexa Summary of Product Characteristics, July 2008

Pharmacology Ranolazine is rapidly metabolized in the liver, primarily through the cytochrome P-450 3A enzyme (CYP3A) pathway, and in the intestine More than 70% of the drug is excreted in the urine Careful dosage adjustments in elderly BW< 60 kg mild-to-moderate renal insufficiency mild hepatic impairment In NYHA functional class III IV

Drug Interactions potent CYP3A inhibitors ketoconazole contraindicated moderate CYP3A inhibitors diltiazem and verapamil should be used with caution Macrolide antibiotics and grapefruit juice -all of which inhibit CYP3A to varying degrees-should be used with caution Ranolazine increases the concentration of serum digoxin and verapamil

Summary Sodium Current 0 Late I Na Peak INa Ranolazine is a selective late sodium channel blocker, which improves myocardial blood flow and electrical stability Ranolazine is an effective anti-anginal agent which has no effect on systemic haemodynamic function (PR and BP) Ranolazine improves exercise tolerance, and can be used in combination with beta blockers and calcium channel antagonists Ranolazine may have additional antiarrhythmic and anti-diabetic properties