Νεω τερα δεδομε να για τους α μεσους αναστολει ςτουπαρα γοντα Xa στην κολπικη μαρμαρυγη

Νεω τερα δεδομε να για τους α μεσους αναστολει ςτουπαρα γοντα Xa στην κολπικη μαρμαρυγη Γεώργιος Σ. Γκουμάς MD, PhD, FESC Αν. Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής, Ευρωκλινική Αθηνών Πρόεδρος Ομάδας Εργασίας Πρόληψης και Επιδημιολογίας Ελληνικής Καρδιολογικής Εταιρείας

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Τα προηγούμενα δύο χρόνια έχω λάβει τιμητικές αμοιβές ως σύμβουλος ή ομιλητής από τις ακόλουθες φαρμακευτικές εταιρείες: MERCK, SANOFI, MENARINI, GALENICA, ASTRAZENECA, VIANEX, PFIZER, BAYER

New Oral Anticoagulants for the Management of Atrial Fibrillation Coagulation enzyme targets for the new oral anticoagulants.dti = direct thrombin inhibitor; TF = tissue factor.

ROCKET AF: Study design Atrial fibrillation Risk factors Stroke, TIA or systemic embolus OR CHF Hypertension Age 75 Diabetes At least 2 or 3 required* Rivaroxaban 20 mg once daily (15 mg once daily for CrCl 30 49 ml/min) Randomized double blind / double dummy Warfarin INR target: 2.5 (2.0 3.0 inclusive) Monthly monitoring Adherence to standard of care guidelines Primary endpoint: stroke or non CNS systemic embolism *Enrolment of patients without prior stroke, TIA or SE and only two factors capped at 10% Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891

ROCKET - AF Κύρια κριτήρια ένταξης/αποκλεισμού Κύρια κριτήρια ένταξης Ηλικία 18 ετών με τεκμηριωμένη ΚΜ και Κίνδυνος για μελλοντικό ΑΕΕ, περιλαμβανομένου του ιστορικού ΑΕΕ ή ΠΙΕ ή συστημικής εμβολής ή 2 από τα ακόλουθα: Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας 35% Υπέρταση Ηλικία 75 ετών Σακχαρώδης διαβήτης Κύρια κριτήρια αποκλεισμού Βαλβιδοπάθεια Παροδική AF η οποία προκαλείται από αναστρέψιμη διαταραχή Υψηλός αιμορραγικός κίνδυνος Προγραμματισμένη καρδιοανάταξη Patel et al. Rivaroxaban versus warfarin in non valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883 91, Supplementary appendix.

ROCKET - AF Τα κριτήρια αποκλεισμού-βαλβιδοπάθειες Αιμοδυναμικά σημαντική στένωση μιτροειδούς Προσθετική καρδιακή βαλβίδα (η διαδερμική βαλβιδοτομή ή η βαλβιδοπλαστική με η χωρίς προσθετικό δακτύλιο επιτρέπονται) Patel et al. Rivaroxaban versus warfarin in non valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883 91, Supplementary appendix.

ROCKET AF: χαρακτηριστικά ασθενών Χαρακτηριστικό Rivaroxaban (N=7,131) Warfarin (N=7,133) CHADS 2 score, διάμεσος ± SD 3,48 ± 0.94 3,46 ± 0.95 2, n (%) 925 (13,0) 934 (13,1) 3, n (%) 3.058 (42,9) 3.158 (44,3) 4, n (%) 2.092 (29,3) 1.999 (28,0) 5, n (%) 932 (13,1) 881 (12,4) 6, n (%) 123 (1,7) 159 (2,2) Συνυπάρχουσες καταστάσεις, n (%) Προηγούμενο εγκεφαλικό, ΠΙΕ ή συστημική εμβολή 3.916 (54,9) 3.895 (54,6) Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια 4.467 (62,6) 4.441 (62,3) Υπέρταση 6.436 (90,3) 6.474 (90,8) Σακχαρώδης διαβήτης 2.878 (40,4) 2.817 (39,5) Ιστορικό ΕΜ 1.182 (16,6) 1.286 (18,0) Περιφερική αγγειακή νόσος 401 (5,6) 438 (6,1) Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια 754 (10,6) 743 (10,4) CrCl, διάμεσος (25th, 75th), ml/min 67 (52, 88) 67 (52, 86) ITT πληθυσμός Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891

ROCKET AF: πληθυσμοί Rivaroxaban 7.131 Τυχαιοποίηση (n=14.264) Warfarin 7.133 50 20 103 Πληθυσμός ITT : 7.081 7.090 7.061 6.958 ασθενείς που περιελήφθησαν στην ανάλυση(n=14.171) Πληθυσμός ασφάλειας: όλοι οι ασθενείς ITT που έλαβαν 1 δόση φαρμάκου της μελέτης (n=14.143) Πληθυσμός κατά το πρωτόκολλο: όλοι οι ασθενείς ITT που δεν είχαν μείζονες προκαθορισμένες παραβάσεις του πρωτοκόλλου (n=13.962) 7.082 7.004 43 8 78 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891

Cumulative event rate (%) 6 5 4 3 2 1 ROCKET AF: primary efficacy endpoint Stroke or systemic embolism HR=0.79 (0.66, 0.96) p<0.001 (non inferiority) Warfarin Rivaroxaban 0 0 120 240 360 480 600 720 Days since randomization Number of subjects at risk Rivaroxaban 6,958 6,211 5,786 5,468 4,406 3,407 2,472 1,496 Warfarin 7,004 6,327 5,911 5,542 4,461 3,478 2,539 1,538 Per-protocol population as treated Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891 840

ROCKET AF: primary efficacy endpoint Stroke or systemic embolism Rivaroxaban (% per year) Warfarin (% per year) Non-inf. Per-protocol 1.7 2.2 <0.001 p-value Sup. Hazard ratio and 95% CIs Safety, as treated 1.7 2.2 0.02 ITT 2.1 2.4 <0.001 0.12 0.5 1 2 Favours rivaroxaban Favours warfarin Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891

ROCKET AF: Πρωτεύον σημείο αποτελεσματικότητας Εγκεφαλικό ή συστημική εμβολή Rivaroxaban (% το χρόνο) Βαρφαρίνη (% το χρόνο) Τιμή p Μη κατ. Αν. HR και 95% CIs Per Protocol 1.7 2.2 <0.001 Safety on treatment Intention to treat 1.7 2.2 0.02 2.1 2.4 <0.001 0.12 On treatment 1.7 2.2 0.02 Not Treated 4.7 4.3 0.58 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891 0.5 1 2 Υπέρ rivaroxaban Υπέρ βαρφαρίνης

ROCKET AF: Πρωτεύον σημείο αποτελεσματικότητας Rivaroxaban (N=7,061) βαρφαρίνη (N=7,082) Καταληκτικά σημεία n (% το χρόνο) n (% το χρόνο) HR (95% CI) HR και 95% CIs Πρωτεύον σημείο αποτελεσματικότητας 189 (1.7) 243 (2.2) 0.79 (0.65, 0.95)* Όλα τα εγκεφαλικά 184 (1.7) 221 (2.0) 0.85 (0.70,1.03) Αιμορραγικά εγκεφαλικά 29 (0.3) 50 (0.4) 0.59 (0.37,0.93)* Ισχαιμικά εγκεφαλικά 149 (1.3) 161 (1.4) 0.94 (0.75,1.17) Άγνωστης αιτίας ΑΕΕ 7 (0.1) 11 (0.1) 0.65 (0.25,1.67) ΣυστημικήεμβολήεκτόςΚΝΣ 5 (0.04) 22 (0.2) 0.23 (0.09, 0.61)* Ανάλυση στον πληθυσμό ασφάλειας υπό αγωγή *στατιστικά σημαντικό 0.2 0.5 1 2 5 Υπέρ rivaroxaban Υπέρ βαρφαρίνης Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891

ROCKET AF: συνολική θνησιμότητα Ανάλυση στον πληθυσμό ασφάλειας υπό αγωγή Καταληκτικά σημεία Rivaroxaban (N=7,061) n (% το χρόνο) Βαρφαρίνη (N=7,082) n (% το χρόνο) HR (95% CI) Αναλογία κινδύνων (HR) και 95% CI Συνολική θνησιμότητα 208 (1.9) 250 (2.2) 0.85 (0.70,1.02) Αγγειακός θάνατος* 170 (1.5) 193 (1.7) 0.89 (0.73, 1.10) Μη αγγειακός θάνατος 21 (0.2) 34 (0.3) 0.63 (0.36, 1.08) Άγνωστης αιτίας 17 (0.2) 23 (0.2) 0.75 (0.40, 1.41) * Όποιος θάνατος δεν είναι σαφώς μη αγγειακής αιτιολογίας. Για παράδειγμα, περιλαμβάνονται οι θάνατοι από αιμορραγία, από έμφραγμα μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, καρδιακή ανεπάρκεια και αρρυθμίες. 0.2 0.5 1 2 5 Υπέρ Υπέρ rivaroxaban βαρφαρ ίνης Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891

ROCKET-AF: Mortality Favours rivaroxaban Favours warfarin P value All cause mortality Vascular mortality Non vascular mortality Unknown cause mortality 0.073 0.152 0.289 0.350 0.094 0.611 0.370 0.195 Safety on treatment population Intention to treat population 0.5 1.0 1.5 Hazard ratio

ROCKET AF: bleeding analysis Rivaroxaban (N=7,111) Warfarin (N=7,125) Hazard ratio Parameter n (% per year) n (% per year) (95% CI) Principal safety 1,475 (14.9) 1,449 (14.5) 1.03 (0.96,1.11) endpoint Major bleeding 395 (3.6) 386 (3.4) 1.04 (0.90,1.20) Hazard ratio and 95% CIs Haemoglobin drop 305 (2.8) 254 (2.3) 1.22 (1.03,1.44)* ( 2 g/dl) Transfusion 183 (1.6) 149 (1.3) 1.25 (1.01,1.55)* Critical organ 91 (0.8) 133 (1.2) 0.69 (0.53,0.91)* bleeding Intracranial 55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47,0.93)* haemorrhage Fatal bleeding 27 (0.2) 55 (0.5) 0.50 (0.31,0.79)* Non-major clinically relevant bleeding 1,185 (11.8) 1,151 (11.4) 1.04 (0.96,1.13) Major bleeding from gastrointestinal site (upper, lower and rectal): rivaroxaban=224 events (3.2%); warfarin=154 events (2.2%); p<0.001* Safety population on treatment analysis; *Statistically significant 0.2 0.5 Favours 1 2 5 Favours rivaroxaban warfarin Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891

ROCKET AF: Primary Safety Outcomes Major >2 g/dl Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Rivaroxaban Event Rate or N (Rate) 3.60 2.77 1.65 0.82 0.24 Warfarin Event Rate or N (Rate) 3.45 2.26 1.32 1.18 0.48 HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) P- value 0.576 0.019 0.044 0.007 0.003 Intracranial Hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) 0.019 Intraparenchymal 37 (0.33) 56 (0.49) 0.67 (0.44, 1.02) 0.060 Intraventricular 2 (0.02) 4 (0.04) Subdural 14 (0.13) 27 (0.27) 0.53 (0.28, 1.00) 0.051 Subarachnoid 4 (0.04) 1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

ROCKET AF: major bleeding by site Site* Rivaroxaban (N=7,111) Warfarin (N=7,125) Major bleeding, n (%) 395 (5.6) 386 (5.4) Gastrointestinal (upper, lower, rectal) # 224 (3.2) 154 (2.2) Intracranial 55 (0.8) 84 (1.2) Intraparenchymal 37 (0.5) 56 (0.8) Non-traumatic 33 (0.5) 54 (1.8) Traumatic 4 (0.1) 2 (0.03) Intraventricular 2 (0.03) 4 (0.1) Subdural haematoma 12 (0.2) 22 (0.3) Subarachnoid 4 (0.1) 1 (0.01) Epidural haematoma 0 1 (0.01) Macroscopic haematuria 26 (0.4) 21 (0.3) Bleeding associated with non-cardiac surgery 19 (0.3) 26 (0.4) Intraocular/retinal 17 (0.2) 24 (0.3) Intraarticular 16 (0.2) 21 (0.3) Epistaxis 13 (0.2) 14 (0.2) *Site based on blinded adjudication. # Combined gastrointestinal bleed rate p<0.001; p<0.05 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891

ROCKET-AF: Key Secondary Efficacy Outcomes Rivaroxaban Warfarin Vascular Death, Stroke, Embolism Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value 3.11 3.63 0.86 (0.74, 0.99) 0.034 0.26 1.34 0.06 0.44 1.42 0.10 0.59 (0.37, 0.93) 0.94 (0.75, 1.17) 0.65 (0.25, 1.67) 0.024 0.581 0.366 Non-CNS Embolism 0.04 0.19 0.23 (0.09, 0.61) 0.003 Myocardial Infarction 0.91 1.12 0.81 (0.63, 1.06) 0.121 All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause 1.87 1.53 0.19 0.15 2.21 1.71 0.30 0.20 0.85 (0.70, 1.02) 0.89 (0.73, 1.10) 0.63 (0.36, 1.08) 0.75 (0.40, 1.41) 0.073 0.289 0.094 0.370 Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

ROCKET AF: πρωτεύον καταληκτικό σημείο βάσει του ελέγχου INR των κέντρων cttr Rivaroxaban (% per year) Βαρφαρίνη (% per year) HR (95% CI) HR και 95% CIs Καλύτερος έλεγχος INR 0.0 50.6% 1.8 2.5 0.70 (0.48, 1.03) 50.7 58.5% 1.9 2.2 0.89 (0.62, 1.29) 58.6 65.7% 1.9 2.1 0.89 (0.62, 1.28) 65.7 100.0% 1.3 1.8 0.74 (0.49, 1.12) * Τιμή p για αλληλεπίδραση= 0.74 Πληθυσμός ασφάλειας (N=7,061 [rivaroxaban], N=7,082 [βαρφαρίνη]) 0.5 1 2 Υπέρ rivaroxaban Υπέρ βαρφαρίνης Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891

ROCKET-AF study

Η δημοσίευση

ROCKET AF: Primary endpoint among patients with CrCl 30 49 ml/min Cumulative event rate (%) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI): 0.84 (0.57, 1.23) 0 120 240 360 480 600 720 840 Days since randomization No. at risk: Rivaroxaban 1,434 1,226 1,103 1,027 806 621 442 275 Warfarin 1,439 1,261 1,140 1,052 832 656 455 272 Event rates are % per year Based on Protocol Compliant on Treatment Population Fox KA et al. Eur Heart J 2011; 32 (19): 2387 2394

ROCKET AF: Primary endpoint in patients with CrCl 30 49 ml/min and in all Αθροιστικό ποσοστό συμβάντων (%) 6 5 4 3 2 1 0 0 120 240 360 480 600 720 Ημέρες από την τυχαιοποίηση * Σε ασθενείς με CrCl 30-49 ml/min: HR 0.84 (95% CI: 0.57-1.23) ** HR 0.79 (95% CI: 0.66-0.96) p<0.001 (μη κατωτερότητα) 840 Βαρφαρίνη, νεφρική δυσλειτουργία*,1 Rivaroxaban νεφρική δυσλειτουργία*,1 Βαρφαρίνη συνολικά**,2 Rivaroxaban συνολικά**,2 Στον πληθυσμό κατά το πρωτόκολλο υπό αγωγή 1 Fox KA et al. Eur Heart J 2011; 32 (19): 2387-2394; 2 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891

ROCKET AF: bleeding in patients with CrCl 30 49 ml/min CrCl 30 49 ml/min CrCl 50 ml/min Major bleeding (% per year) Rivaroxaban 15 mg (N=1,474) Warfarin (N=1,476) Rivaroxaban 20 mg (N=5,637) Warfarin (N=5,640) Gastrointestinal (upper, lower, and rectal)* 2.88 1.77 1.79 1.12 Intracranial haemorrhage # 0.71 0.88 0.44 0.71 Macroscopic haematuria 0.05 0.18 0.28 0.19 Bleeding associated with non-cardiac surgery 0.24 0.42 0.15 0.19 Intra-articular 0.00 0.23 0.18 0.17 Epistaxis 0.19 0.09 0.10 0.13 *p=0.02 (rivaroxaban vs warfarin in CrCl 30 49 ml/min); p=0.0002 (rivaroxaban vs warfarin in CrCl 50 ml/min) # p=0.02 (rivaroxaban vs warfarin in CrCl 50 ml/min) Fox KA et al. Eur Heart J 2011; 32 (19): 2387 2394

ROCKET AF: transitioning to open-label VKA To maintain study blind Started VKA at expected maintenance dose No overlap with blinded study drug No INRs for 3 days Heparin bridging therapy allowed but infrequently used Impact Imbalance in anticoagulation between treatment groups

ROCKET AF: transitioning to open-label VKA R First dose of study drug Last dose of study drug Transition to open-label VKA Followup Rivaroxaban Stop rivaroxaban Suboptimal anticoagulation Start warfarin Warfarin Continue with warfarin Double-blind treatment period Post-treatment observation period R=randomization Study duration

ROCKET AF: Events after unblinding and transition to open label therapy 22 Events up to Day 30 6 Events up to Day 30 Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883 91

ROCKET AF κύρια καταληκτικά σημεία στο τέλος της μελέτης σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη κύρια καταληκτικά σημεία κατά την παρακολούθηση: 22 (ασθενείς που πριν ελάμβαναν rivaroxaban) έναντι 7 (ασθενείς που πριν ελάμβαναν βαρφαρίνη), p=0,008 Διάμεση διάρκεια ημερών ως την επίτευξη INR 2 3 μετά την τελευταία δόση του φαρμάκου της μελέτης : 13 ημέρες (σε αυτούς που πριν ελάμβαναν rivaroxaban) Κύρια καταληκτικά σημεία εντός 60 ημερών μετά την τελευταία δόση του φαρμάκου της μελέτης σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν την αγωγή με το φάρμακο της μελέτης Συχνότητα Ημέρες ως το συμβάν Τα συμβάματα που συνέβησαν στο τέλος της μελέτης πιθανώς να σχετίζονται με αυξημένη δυσκολία στην επίτευξη της μετάβασης από την τυφλή ερευνητική θεραπεία στη χρήση ανοικτής χορήγησης ενός ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ Patel MR et al, 2011. 29

Cumulative event rate (%) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ROCKET AF primary efficacy endpoint on and off treatment Events during blinded treatment (on treatment) HR=0.79 (0.66 0.96) p=0.02 (superiority) Warfarin Days since randomization Rivaroxaban 0 120 240 360 480 600 720 840 Cumulative event rate (%) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Events after early discontinuation (off treatment) HR=1.10 (0.79 1.52) p=0.58 (superiority) Previously treated with rivaroxaban Previously treated with warfarin 0 120 240 360 480 600 720 840 Days since treatment discontinuation Number of subjects at risk Riva. 7,081 6,309 5,874 5,543 4,394 3,354 2,372 1,392 2,088 1,270 986 775 543 364 211 101 Warf. 7,090 6,397 5,976 5,602 4,432 3,401 2,408 1,407 1,962 1,193 880 681 470 326 196 96 ITT population; ITT on and off treatment: post hoc analyses Primary efficacy endpoint: stroke or systemic embolism Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891 30

ROCKET AF: υποανάλυση δευτερογενούς πρόληψης

ROCKET AF:Υποανάλυση δευτερογενούς πρόληψης: πρωτεύον καταληκτικό σημείο (ITT) Καμπύλη Kaplan Meier η οποία δείχνει το χρόνο ως το πρωτεύον σημείο έκβασης (αγγειακό εγκεφαλικό ή συστημική εμβολή) Αθροιστικό ποσοστό συμβάντων (%) ΙΤΤ 7 6 5 4 3 2 1 0 0 Hankey G et al. Lancet Neurol 2012; 11: 315 22 6 12 18 24 Μήνες από την τυχαιοποίηση Ιστορικό ΑΕΕ/ΠΙΕ, βαρφαρίνη Ιστορικό ΑΕΕ/ΠΙΕ, rivaroxaban Χωρίς Ιστορικό ΑΕΕ/ΠΙΕ, βαρφαρίνη Χωρίς Ιστορικό ΑΕΕ/ΠΙΕ, rivaroxaban 30

AVERROES: apixaban έναντι ασπιρίνης τυχαιοποιημένη, φάσης ΙΙΙ, διπλά τυφλή, διπλά εικονική μελέτη ανωτερότητας μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή+ 1 παράγοντα κινδύνου για εγκεφαλικό ΚΑΙ έχει δειχθεί ότι είναι ή αναμένεται να είναι ακατάλληλοι για ΑΒΚ N=5.599 R Apixaban 5 mg bid (94%) Apixaban 2.5 mg bid* (6%) ASA 81 324 mg od Πρωτεύουσα αποτελεσματικότητα: σύνθετο εγκεφαλικού (ισχαιμικό ή αιμορραγικό) ήσυστημικήεμβολή Τέλος θεραπείας παρακολούθηση *ασθενείς με 2 από τα ακόλουθα: ηλικία 80, βάρος 60 kg, κρεατινίνη ορού 1.5 mg/dl Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806 817

AVERROES: Αποτελεσματικότητα Αποτελεσματικότητα : εγκεφαλικό ή συστημική εμβολή Apixaban n (%/y) ASA n (%/y) HR 95% CI Τιμή p 51 (1.6%) 113 (3.7%) 0.45 0.32 0.62 <0.001 εγκεφαλικό 49 (1.6%) 105 (3.4%) 0.46 0.33 0.65 <0.001 ισχαιμικό εγκεφαλικό 35 (1.1%) 93 (3.0%) 0.37 0.25 0.55 <0.001 αιμορραγικό εγκεφαλικό 6 (0.2%) 9 (0.3%) 0.67 0.24 1.88 0.45 απροσδιόριστο 9 (0.3%) 4 (0.1%) 2.24 0.69 7.27 0.18 συστημική εμβολή 2 (0.1%) 13 (0.4%) 0.15 0.03 0.68 0.01 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806 817

AVERROES: ασφάλεια Έκβαση Apixaban n (%/y) ASA n (%/y) HR 95% CI Τιμή p σοβαρή αιμορραγία* 44 (1.4%) 39 (1.2%) 1.13 0.74 1.75 0.57 Ενδοκρανιακή 11 (0.4%) 13 (0.4%) 0.85 0.38 1.90 0.69 Υποσκληρίδια # 4 (0.1%) 2 (0.1%) Άλλη ενδοκρανιακή # 1 (<0.1%) 2 (0.1%) Εξωκρανιακή ή αταξινόμητη 33 (1.1%) 27 (0.9%) 1.23 0.74 2.05 0.42 Γαστρεντερική 12 (0.4%) 14 (0.4%) 0.86 0.40 1.86 0.71 Εκτός γαστρεντερικού 20 (0.6%) 13 (0.4%) 1.55 0.77 3.12 0.22 Θανάσιμη 4 (0.1%) 6 (0.2%) 0.67 0.19 2.37 0.53 Μη μείζων κλινικά 96 (3.1%) 84 (2.7%) 1.15 0.86 1.54 0.35 αξιολογήσιμη Μικρή 188 (6.3%) 153 (5.0%) 1.24 1.00 1.53 0.05 *πρωτεύον σημείο ασφάλειας στον πληθυσμό ITT. # πολύ λίγα συμβάντα για στατιστική ανάλυση. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806 817

Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation The ARISTOTLE Trial

ARISTOTLE: Study design Inclusion risk factors Age 75 years Prior stroke, TIA, or SE HF or LVEF 40% Diabetes mellitus Hypertension Randomized double blind, double dummy (n = 18,201) Major exclusion criteria Mechanical prosthetic valve Severe renal insufficiency Need for aspirin plus thienopyridine Apixaban 5 mg oral twice daily (2.5 mg BID in selected patients) Warfarin (target INR 2 3) 2 Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device Primary outcome: stroke or systemic embolism Hierarchical testing: non inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death

ARISTOTLE: χαρακτηριστικά ασθενών Apixaban (n=9,120) βαρφαρίνη (n=9,081) Μέση ηλικία 70 years 70 years Γυναίκες 35.5 35.0 υπέρταση 87.3% 87.6% σακχαρώδης διαβήτης 25.0% 24.9% Προηγηθέν εγκεφαλικό ή TIA ή συστημική εμβολή 19.2% 19.7% Καρδιακή ανεπάρκεια 35.5% 35.4% Τιμή CHADS2 (μέση ± SD) 2.1±1.1 2.1±1.1 Ιστορικό εμφράγματος 14.5% 13.9% Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981 992

ARISTOTLE: μέση βαθμολογία CHADS 2 Apixaban (N=9,120) Βαρφαρίνη (N=9,081) βαθμολογία CHADS 2 μέση τιμή 2.1±1.1 2.1±1.1 1 (%) 34.0 34.0 2 (%) 35.8 35.8 3 (%) 30.2 30.2 Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981 992

ARISTOTLE Study: Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism P (non-inferiority)<0.001 21% RRR Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.66 0.95); P (superiority)=0.011 No. at Risk Apixaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754 Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768

Outcome ARISTOTLE Study: Efficacy Outcomes Apixaban (N=9120) Event Rate (%/yr) Warfarin (N=9081) Event Rate (%/yr) HR (95% CI) P Value Stroke or systemic embolism* 1.27 1.60 0.79 (0.66, 0.95) 0.011 Stroke 1.19 1.51 0.79 (0.65, 0.95) 0.012 Ischemic or uncertain 0.97 1.05 0.92 (0.74, 1.13) 0.42 Hemorrhagic 0.24 0.47 0.51 (0.35, 0.75) <0.001 Systemic embolism (SE) 0.09 0.10 0.87 (0.44, 1.75) 0.70 All cause death* 3.52 3.94 0.89 (0.80, 0.998) 0.047 Stroke, SE, or all cause death 4.49 5.04 0.89 (0.81, 0.98) 0.019 Myocardial infarction 0.53 0.61 0.88 (0.66, 1.17) 0.37 * Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error

ARISTOTLE Study: Efficacy Outcomes Outcome Apixaban (N=9120) Event Rate (%/yr) Warfarin (N=9081) Event Rate (%/yr) HR (95% CI) P Value Stroke or systemic embolism 1.27 1.60 0.79 (0.66, 0.95) 0.011 Stroke 1.19 1.51 0.79 (0.65, 0.95) 0.012 Ischemic or uncertain 0.97 1.05 0.92 (0.74, 1.13) 0.42 Hemorrhagic 0.24 0.47 0.51 (0.35, 0.75) <0.001 Systemic embolism (SE) 0.09 0.10 0.87 (0.44, 1.75) 0.70 All cause death* 3.52 3.94 0.89 (0.80, 0.998) 0.047 Stroke, SE, or all cause death 4.49 5.04 0.89 (0.81, 0.98) 0.019 Myocardial infarction 0.53 0.61 0.88 (0.66, 1.17) 0.37

ARISTOTLE Study: Bleeding Outcomes Outcome Apixaban (N=9088) Event Rate (%/yr) Warfarin (N=9052) Event Rate (%/yr) HR (95% CI) P Value Primary safety outcome: ISTH major bleeding 2.13 3.09 0.69 (0.60, 0.80) <0.001 Intracranial 0.33 0.80 0.42 (0.30, 0.58) <0.001 Gastrointestinal 0.76 0.86 0.89 (0.70, 1.15) 0.37 Major or clinically relevant non major bleeding 4.07 6.01 0.68 (0.61, 0.75) <0.001 GUSTO severe bleeding 0.52 1.13 0.46 (0.35, 0.60) <0.001 TIMI major bleeding 0.96 1.69 0.57 (0.46, 0.70) <0.001 Any bleeding 18.1 25.8 0.71 (0.68, 0.75) <0.001

Aristotle Study: Major Bleeding ISTH definition 31% RRR Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.60 0.80); P<0.001 No. at Risk Apixaban 9088 8103 7564 5365 3048 1515 Warfarin 9052 7910 7335 5196 2956 1491

Outcome ARISTOTLE Study: Efficacy Outcomes Apixaban (N=9120) Event Rate (%/yr) Warfarin (N=9081) Event Rate (%/yr) HR (95% CI) P Value Stroke or systemic embolism* 1.27 1.60 0.79 (0.66, 0.95) 0.011 Stroke 1.19 1.51 0.79 (0.65, 0.95) 0.012 Ischemic or uncertain 0.97 1.05 0.92 (0.74, 1.13) 0.42 Hemorrhagic 0.24 0.47 0.51 (0.35, 0.75) <0.001 Systemic embolism (SE) 0.09 0.10 0.87 (0.44, 1.75) 0.70 All cause death* 3.52 3.94 0.89 (0.80, 0.998) 0.047 Stroke, SE, or all cause death 4.49 5.04 0.89 (0.81, 0.98) 0.019 Myocardial infarction 0.53 0.61 0.88 (0.66, 1.17) 0.37 * Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error

Stroke and Systemic Embolism (primary outcome) in Relation to Centers TTR Apixaban Warfarin Center TTR (%) E Rate/100 person yrs E Rate/100 person yrs HR (95% CI) Adjusted interaction < 58.0 70 1.75 88 2.28 0.77 (0.56, 1.06) 0.29 58.0 65.7 54 1.30 68 1.61 0.80 (0.56, 1.15) 65.7 72.2 51 1.21 65 1.55 0.79 (0.54, 1.13) > 72.2 36 0.83 44 1.02 0.81 (0.52, 1.26) Wallentin L. European Society of Cardiology Congress, Paris, France, 28 August 2011. Available at: http://www.escardio.org/congresses/esc-2011/congress-reports/documents/28-8-ctu/aristotle-presenter-wallentin-slides.pdf

Center TTR ARISTOTLE: Bleeding in Relation to Centers TTR E Apixaban Rate/100 person yrs E Warfarin Rate/100 person yrs HR (95% CI) Adjusted Interaction P Major bleeding 0.10 < 58.0 64 1.75 115 3.34 0.53 (0.39, 0.72) 58.0 65.7 61 1.60 102 2.68 0.60 (0.43, 0.82) 65.7 72.2 103 2.68 109 2.89 0.93 (0.71, 1.21) > 72.2 98 2.49 136 3.46 0.72 (0.55, 0.93) Major and clinically relevant bleeding 0.005 < 58.0 115 3.19 207 6.13 0.53 (0.42, 0.66) 58.0 65.7 125 3.32 195 5.24 0.64 (0.51, 0.80) 65.7 72.2 179 4.75 220 5.99 0.79 (0.65, 0.97) > 72.2 191 4.96 255 6.68 0.74 (0.62, 0.90)

ARISTOTLE: αποτελέσματα στην ανάλυση υποομάδων για τη δευτερογενή πρόληψη: πρωτεύον σημείο αποτελεσματικότητας Εκατοστιαία επίπτωση πρωτεύον σημείο αποτελεσματικότητας 10 8 6 4 2 0 0 6 12 18 24 Μήνες Easton JD et al. Lancet Neurol 2012; 11: 503 11 Βαρφαρίνη / ιστορικό ΑΕΕ Apixaban / ιστορικό ΑΕΕ Βαρφαρίνη / χωρίς ιστορικό ΑΕΕ Apixaban / χωρίς ιστορικό ΑΕΕ ιστορικό αγωγή εγκεφαλικού Apixaban ναι 1694 1604 1547 1066 560 263 βαρφαρίνη ναι 1742 1643 1564 1092 554 263 Apixaban όχι 7426 7122 6893 4985 2904 1491 βαρφαρίνη όχι 7339 6977 6737 4880 2851 1505 30

ARISTOTLE: transitioning to open-label VKA Patient A Day 1 (Final Treatment visit) Day 2 Day 3 Day 4 Warfarin Apixaban placebo Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC Patient B Warfarin placebo Apixaban Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC Blinded Apixaban Open-label VKA / SOC

ARISTOTLE: Events after unblinding and transition to open label therapy ARISTOTLE Investigators. European Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 685 686

Edoxaban: ENGAGE AF-TIMI 48 Τυχαιοποιημένη, φάσης III, διπλά τυφλή μελέτη μη κατωτερότηταςαναμενόμενη διάμεση παρακολούθηση: 24 μήνες Τεκμηριωμένη ΚΜ εντός του έτους Edoxaban 30 mg od* και Μέτριος προς υψηλός κίνδυνος για εγκεφαλικό (CHADS 2 2) Διαστρωμάτωση βάσει 1. CHADS 2 και 2. Αναμενόμενη έκθεση στο φάρμακο N= 20,500 R Edoxaban 60 mg od* βαρφαρίνη target INR range 2 3 *η δόση είναι μισή σε όποιο από τα κάτωθι: CrCl 30 50 ml/min Βάρος 60 kg Συγχορήγηση βεραπαμίλης ή κινιδίνης Τέλος θεραπέιας Πρωτεύον σημείο αποτελέσματος: σύνθετο εγκεφαλικού ή συστημικής εμβολής Πρωτεύον σημείο ασφάλειας: τροποποιημένα κριτήρια σοβαρής αιμορραγίας κατά ISTH* *κάθε μονάδα αίματος που μεταγγίζεται μετράται ως μείωση 1 g/dl της αιμοσφαιρίνης Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160:635 641

Comparison of the pharmacological characteristics of newer OAC Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Target Thrombin Factor Xa Factor Xa Factor Xa Oral bioavailability 6.5% 80 100%* ~66% 50% Plasma protein binding 34 35% 92 95% 87% 40 59% Dosing (for SPAF indication) Fixed, twice daily Fixed, once daily Fixed, twice daily Fixed, once daily Prodrug Yes No No No Half-life (h) 12 14 5 9 (young healthy) 11 13 (elderly) 8 13 9 11 T max (h) ~6 2 4 1 3 1 2 Routine coagulation monitoring No No No No

NOAC therapy in patients with renal impairment NOAC are partially cleared via the renal route but not all rely on this route to the same extent Excreted unchanged Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran etexilate Via kidney ~33%* ~25% # 35% ~80% Potentially managed via dose adjustment Contraindicated in patients with severe renal impairment *Additional 33% cleared renally after metabolic degradation to inactive drug

From Vitamin K antagonist to the new OAC As the new OAC act very quickly, one wants to make sure that he does not get maximal effect of both drugs at the same time Rivaroxaban for AF if INR<3.0 (SmPC) Can immediately be initiated once the INR is lower than 2.0 If the INR is 2.0 2.5, NOACs can be started immediately or (better) the next day. For INR >2.5, the actual INR value and the half-life of the VKA need to be taken into account to estimate the time when the INR value will likely drop to below this threshold value: acenocoumarol t 1/2 8 14 h warfarin t 1/2 36 42 h At that time, a new INR measurement can be scheduled

From the new OAC to Vitamin K antagonists Start VKA and continue together until INR>2 measured 24h after last administration of NOAC The NOAC and the VKA should be administered concomitantly until the INR is in a range that is considered appropriate As FXa inhibitors may have an additional impact on the INR, influencing the measurement while on combined treatment during the overlap phase, it is important (1)that the INR be measured just before the next intake of the NOAC during concomitant administration, and (2) be re-tested 24 h after the last dose of the FXa inhibitors

Interpretation of coagulation assays in patients treated with different NOACs

NOACs in renal dysfunction: Approved European labels and dosing in chronic kidney disease

Last intake of drug before elective surgical intervention

Possible measures to take in case of bleeding under FXa inhibitors (apixaban, edoxaban, rivaroxaban)

PRT4445 is a modified version of human Factor Xa designed to sequester direct inhibitors (apixaban, betrixaban, rivaroxaban, edoxaban), thereby allowing native Factor Xa to restore hemostasis PRT4445 has the potential to act as a universal antidote for the class of direct Factor Xa inhibitors Andexanet alfa reversed the effects of one such agent, apixaban by >90% within two minutes of an initial IV bolus and maintained that level throughout a two-hour infusion Portola Pharmaceuticals. Portola Pharmaceuticals announces first phase 2 results demonstrating extended duration infusion with andexanet alfa (PRT4445*) provides prolonged reversal of anticoagulation activity of factor Xa inhibitor Eliquis [press release]. October 14, 2013