1 BIOLOŠKA TERAPIJA PSORIJAZE I Psorijaza je hronična, sistemska imunski posredovana inflamatorna bolest čije su promene na koži njena najvidljivija komponenta. Ona zahvata približno 1 3 % svetske populacije, zahvatajući podjednako oba pola. Psorijaza primarno zahvata kožu, opterećujući pacijente upaljenim, ponekad bolnim promenama, često sa osećajem svraba i pečenja, koje traju godinama. Prema kliničkoj formi psorijaza može da se klasifikuje kao Psoriasis vulgaris (plak tip psorijaza, PV), koja je najčešća i javlja se u oko 80 90% pacijenata, i kao druge, ređe forme ove bolesti: Psoriasis inversa(koja zahvata pregibe), Psoriasis erythrodermica (koju karakteriše izražena inflamatorna komponenta sa zahvaćenošću velikih površina kože), Psoriasis pustulosa ( sa razvojem grupisanih pustula uz ostale znake psorijaze) i Psoriasis guttata (akutna eruptivna forma, često kao posledica streptokoknih infekcija). Plak psorijaza se manifestuje eritemo- infiltrovanim plažama pokrivenim sedefastim skvamama, lokalizovanim pretežno na ekstenzornim površinama ekstremiteta (laktovi, kolena), ali i u sakralnoj regiji i u kapilicijumu. Psorijatične lezije su karakteristično lako uzdignute, simetrične, jasno ograničene, iregularnog ili ovalnog oblika, različitih dimenzija od nekoliko santimetara u dijametru do plaža koje pokrivaju velike površine kože. Boja lezija se često upoređuje sa bojom sirovog lososa (ružičasto narandžasta). Psorijatične plaže su uglavnom simetrične, pokrivene tankim, suvim, slab adherentnim, srebrno belim naslagama koje mogu biti različite debljine. Jedna od karakterističnih pojava kod psorijaze je tzv Kebnerov fenomen - pojava psorijatične lezije na mestu nespecifične povrede kože. Oboleli od psorijaze se često žale na izražen osećaj svraba, bola ili pečenja. U oko 50% obolelih od plak psorijaze postoje i psorijazno izmenjeni pojedini ili svi nokti. Iz nepoznatgih razloga češće su zahvaćeni nokti na rukama nego nokti na nogama. Promene na noktima
2 se manifestuju najčešće kao rupice na nokatnoj ploči (znak naprstka), oniholiza (odlubljivanje nokatne ploče od nokatnog ležaja), koja se manifestuje žućkastom prebojenošću nokatne ploče (znak uljne mrlje), trošna slobodna ivica nokta, zadebljanje nokatne ploče (subungvalna hiperkeratoza). Zahvatanje nokatnih ploča se javlja u skoro 90% obolelih od psorijatičnog artritisa. Ne postoje specifični laboratorijski markeri za dijagnozu psorijaze, i iskusan dermatolog može da dijagostikuje psorijazu najčešće na osnovu kliničke slike. U težim slučajevima biopsija promena sa histopatološkim pregledom omogućava postavljanje tačne dijagnoze. U histološkoj slici najčešće srećemo zadebljanje epiderma sa akantozom, parakeratozom, psorijaziformnom hiperplazijom sa elongacijom epidermalnih prečki, elongaciju i dilataciju krvnih sudova u dermu i formiranje Munroovih subkornealnih mikroabscesa i spongiformnih pustula Kogoj. Dijagnoza psorijaze obično ne predstavlja posebne teškoće, ali u pojedinim slučajevima treba u diferencijalnoj dijagnozi razmotriti i neke druge bolesti koje se mogu karakterisati eritemom i deskvamacijom, kao što su morbus Bowen, Mycosis fungoides, akutni i hronični ekcemi, gljivične infekcije kože, seboroični dermatitis i sl. U oko 40 70% slučajeva (prema različitim autorima) psorijaza se javlja kao familijarno oboljenje i tada se javlja najčešće u drugoj i trećoj dekadi života. Ova forma bolesti se naziva Psorijaza tip 1. Kod Psorijaza tip 2 bolesti na postoji porodična predispozicija, a najčešće se pojavljuje u petoj i šestoj dekadi. U oko 35% pacijenata bolest je umerena ili teška i zahteva sistemsku terapiju, a u oko 6 42% pacijenata postoji pridružena inflamatorna artropatija (Arthritis psoriatica), u zavisnosti od proučavane populacije. Oko 50% obolelih ima umeren ili izražen svrab. Obzirom na dužinu trajanja bolesti ( u skoro polovini svih slučajeva javlja se u ranoj mladosti) ), sa ciklusima pogoršavanja i potrebom za stalnom negom i lečenjem, oboleli od Psoriasis vulgaris imaju znatno poremećen kvalitet života a društvo u celini podnosi značajan finansijski teret, kada je reč o lečenju obolelih od ove bolesti. Iako nisu potpuno poznati razlozi za nastanak psorijaze, danas se smatra da je psorijaza posledica interakcije razlicitih gena, koji, potaknuti različitim faktorima iz spoljašnje sredine na neadekvatan
3 način aktivišu imuni sistem, bolešću. te tako možemo da psorijazu smatramo i najčešćom autoimunom Do danas je registrovano devet genetskih lokusa za psorijazu od kojih je najvažniji PSORS 1 na hromozomu 6p21. Takođe, nađen je polimorfizam gena za različite citokine (TNF-alfa, IL 12, IL 23 receptor) za koje se smatra da imaju važnu ulogu u psorijatičnom inflamatornom procesu. U prvoj pojavi bolesti, kao i u pogoršanjima, aktiviraju se specifične ćelije (tzv antigen prezentujuće ćelije) u epidermu i dermu. One produkuju određene citokine (TNF alfa i IL 23), koji sa svoje strane dovode do formiranja određenih podtipova T limfocita (uglavnom Th-1 i Th-17 ), koji produkuju brojne citokine ( IL-22, interferon gama, TNF beta, kao i IL-6, IL-17 ), koji, sa svoje strane aktiviraju epidermalne keratinocite. To dovodi do proliferacije keratinocita, ćelija koje sačinjavaju najpovršniji sloj kože, kao i do produkcije drugih citokina (TNF alfa, faktor rasta) koji indukuju zapaljenje kože sa ubrzanom proliferacijom i diferencijacijom keratinocita i stvaranjem novih krvnih sudova u koži. Faktori iz spoljašnje sredine uglavnom služe kao «okidači», koji iniciraju kliničku pojavu bolesti i mogu da budu veoma raznovrsni. Najčešći su fizički i emocionalni stres, povrede kože, bakterijske, virusne i gljivične infekcije kože, hormonski poremećaji, prekomeran unos alkohola, pušenje i dr. Odavno je poznato da je psorijaza, posebno teški klinički oblici, udružena sa mnogim bolestima sa kojima deli slične patogenetske faktore, ali različite ciljne organe. Ovo mogu da budu onesposobljavajuće i životno ugrožavajuće bolesti, kao što su, artritis, Kronova bolest, okluzivna vaskularna bolest, dijabet, depresija, neki tipovi maligniteta i druge hronične inflamatorne bolesti koje su mnogo ređe kod kontrola koje nemaju psorijazu. Takođe, psorijaza veoma mnogo remeti kvalitet života obolelih i uticaj ove bolesti može da se uporedi sateškim, životno ugrožavajućim bolestima kao što su kancer, artritis, hipertenzija, srčane bolesti, dijabet i dr. Iako veoma česta (samo u Evropi ima oko 20 miliona ljudi obolelih od psorijaze) i relativno jednostavna za dijagnostikovanje, psorijaza i danas predstavlja jednu od najizazovnijih bolesti kada je reč o lečenju i prognozi. Terapijske mogućnosti za tretman psorijaze su brojne i veoma raznovrsne, a zahvaljujući najnovijim saznanjima o imunopatogenezi psorijaze u terapijske protokole je uključeno nekoliko novih modaliteta, pre svega biološki lekovi i inhibitori fosfodiesteraze. Terapijski protokol treba da se određuje za svakog pacijenta procenjujući nekoliko parametara. Pre svega treba proceniti težinu kliničke slike psorijaze, koristeći neko od prihvaćenih oruđa za procenu težine, proceniti prisustvo eventualnih komorbiditeta koji mogu da prate osnovnu bolest, kao i poremećaj kvaliteta života oboleleg od psorijaze. Težina kliničke slike plak psorijaze se određuje na osnovu površine kože zahvaćene promenama, uzimajući u obzir i osobine samih lezija. Oruđa za procenu kliničke slike ima mnogo, ali se najčešće koristi tzv PASI skor (Psoriasis Area and Severity Index), koji je razvijen 1978 godine, sa ciljem da proceni efekat terapije na psorijatične lezije. Brojčano izražena zahvaćenost površine i karakteristike promena se unose u formulu i dobija konačni skor koji može da bude u rasponu od 0 72 i danas je prihvaćen kao standard za procenu efikasnosti primenjene antipsorijatične terapije.
4 Na osnovu površine tela zahvaćene lezijama psorijaza se deli na blagu, kod koje je zahvaćenost površine tela do 3%, umerenu, gde je zahvaćenost površine tela od 3 10% i tešku, gde je zahvaćenost površine tela preko 10 %. Terapija psorijaze je raznovrsna i može biti lokalna (topikalna), fototerapija i sistemska terapija. Izbor terapije se vrši na osnovu težine kliničke slike, po principu «stepenika», gde se za blage oblike koristi uglavnom lokalna terapija, za umerene forme se koristi fototerapija, a za teške oblike (više od 10% površine tela), kod jako poremećenog kvaliteta života i ukoliko prethodne terapijske procedure ne daju efekat, koristi se sistemska terapija. Najviši «stepenik» u terapiji obolelih od psorijaze je korišćenje sistemske terapije i ono se primenjuje kod teških oblika (više od 10% zahvaćenosti površine), kada bolest ne može da se kontroliše lokalnom ili fototerapijom, kada znatno remeti kvalitet života obolelog, ili kada posle drugih terapija dolazi do vrlo brzih relapsa. II Najveći proboj u terapiji psorijaze zadnjih godina načinjen je uvođenjem bioloških lekova u terapiju kod pacijenata sa umerenom i teškom psorijazom. Biološki lekovi ili biologici su sve obimnija i vrlo raznovrsna grupa proizvoda koji se koriste u preventivi, dijagnostikovanju ili terapiji mnogih bolesti i njihova primena je svakim danom sve značajnija i sve prisutnija u svakodnevnoj praksi. Biologici se razlikuju od «klasičnih» preparata pre svega po tome što se laboratorijski generišu kroz biotehnološke procese. Izvori za njihovu proizvodnju su humanog ili animalnog porekla, ili mikroorganizmi. Sama ideja korišćenja biololoških preparata uopšte nije nova i mnogi (po definiciji) biološki lekovi, kao što su insulin, hormon rasta, vakcine, krv i krvni derivati se koriste već decenijama. Međutim, zadnjih desetak godina došlo je do naglog porasta u primeni biologika, što se objašnjava sa jedne strane boljim razumevanjem patogenetskih mehanizama pojedinih patoloških stanja, preciznijim genetskim informacijama o pojedinim činiocima i subcelularnim i molekularnim osnovama pojedinih učesnika kaskadnih procesa, a sa druge strane velikim napretkom u biotehnološkim proizvodnim procesima. Šta je to što pravi tako jasnu razliku između bioloških i klasičnih preparata koji se koriste savremenoj medicini? u Biološki preparati su građeni od šećera, proteina ili nukleinskih kiselina, najčešće kao kompleksne kombinacije ovih supstanci, ali mogu biti i živi entiteti, kao ćelije ili tkiva. Izvori za njihovu proizvodnju mogu a budu humanog ili mišijeg porekla, ćelijske kulture sisara, ptica, insekata ili biljaka, bakterije, gljivice ili transgenični produkti. Postoji mnogo tipova bioloških produkata koji se koriste u humanoj medicini i to su :
5 1. Krv i derivati krvi, 2. Terapijske i preventivne vakcine, 3. Ekstrakti alergena, 4. Proizvodi za ćelijsku i gensku terapiju, 5. Proteini, 6. Ksenotransplantacioni proizvodi, 7. Humana tkiva. Za razliku od uobičajenih lekova koji su obično male molekulske težine, poznate strukture i dobijeni organskom ili hemijskom sintezom, biološki lekovi su jako velike molekulske težine i dobijeni iz živih ćelija ili tkiva. To nosi sa sobom veliki rizik od kontaminacije, uz brojne kritične faze u proizvodnji, kojih nema pri sintezi lekova male molekulske težine. Takođe, njihova struktura često nije u potpunosti definisana ili poznata, tako da može da dođe do pojave heterogenih mešavina u različitim varijantama. Takvi produkti su veoma često imunogeni. Monoklonalno antitelo - približno 150 000 Da Aspirin 180 Da Zbog svega navedenog biološki produkti se proizvode u striktno kontrolisanim uslovima, da bi proizvod bio siguran, čist i efikasan i da bi se sprečila kontaminacija iz spoljašnje sredine. Obzirom na svoju strukturu i način dobijanja biološki produkti su najčešće osetljivi na svetlo, visoku temperaturu i potrese, što nameće potrebu za specijalnim uslovima čuvanja bioloških lekova, najčešće na niskoj temperaturi.
6 Pošto se radi o velikim proteinskim molekulima, oni pored primarne imaju i sekundarnu, tercijarnu ili i kvaternernu strukturu, koje su najčešće esencijalne za efikasnost tog biologika, a čak i minimalne izmene ovih struktura mogu značajno da utiču na terapijski efekat datog biološkog leka, a često i na rok njegove upotrebe. Drugi važan aspekt bioloških lekova je njihova izražena sposobnost da izazivaju snažan imunski odgovor, zbog čega značajan broj pacijenata ne reaguje povoljno na terapiju biološkim lekovima ili terapijski odgovor slabi vremenom. Bitan činilac u upotrebi bioloških produkata jeste proces testiranja i evaluacija efikasnosti i bezbednosti preparata. Za razliku od standardnih lekova čiji se hemijski sastav može precizno kontrolisati, a efikasnost se može iskazati dozom, kod bioloških lekova se konzistencija, kvalitet i čistoća preparata mogu obezbediti i kontrolisati isključivo samim proizvodnim procesom koji mora da ostane potpuno isti tokom vremena, pa se zato često navodi da u stvari proizvod jeste proces. Procesi kontrole za biološke produkte se uspostavljaju za svaki proizvodni proces posebno i nisu primenjivi na proizvodne procese drugih proizvođača, te su uglavnom poslovna tajna. Stoga je vrlo teško, ako ne i nemoguće za drugog proizvođača da načini isti biološki produkt, a time se delimično objašnjava i jako visoka cena ovih preparata. Obzirom na sve veći broj bioloških produkata u upotrebi i još veći broj potencijalnih preparata koji su u procesu ispitivanja, uvedena je precizna nomenklatura da bi se izbegla konfuzija, obzirom da nije moguće koristiti klasični sistem generičkih imena. Kada je reč o monoklonalnim antitelima koristi se natavak mab (monoclonal antibody), koje se dalje karakteriše kao himerično (nastavak ximab), humanizovano (nastavvak zumab) ili humano (nastavak umab). Himerična monnoklonalna antitela su komponovana od delova mišijih antitela i konstantne regije humanog porekla, a ako je i deo varijabilne regije zamenjen humanom sekvencom antitela su humanizovana. Humana antitela nemaju sekvence drugih vrsta. Fuzioni proteini se završavaju nastavkom cept. Mišje antitelo Himerično Humanizovano Humano antitelo antitelo antitelo Svakodnevni napredak u istraživanju i razvoju kako novih produkata, tako i novih biotehnoloških procesa omogućava da se zahvaljujući boljem razumevanju bolesti na ćelijskom i molekularnom
7 nivou preciznije odrede terapijski ciljevi i bolje predvide efekti pojedinih bioloških lekova. Trenutno je u toku veliki broj ispitivanja različitih biologika (monoklonalna antitela, terapijske vakcine, antisens lekovi, stem ćelije, genska terapija), sa očekivanjima da revolucionizuju terapiju mnogih bolesti. III Prvi biološki lekovi za lečenje umerene i teške plak psorijaze registrovani su 2003. godine, Alefacept u januaru, a Efalizumab u oktobru (povučeni u međuvremenu) i od tada se broj biologika za tretman psorijaze (i psorijatičnog artritisa) stalno povećava. Opšta pravila proizvodnje i osnovne karakteristike bioloških lekova važe i za biološke preparate koji se koriste u terapiji psorijaze i psorijatičnog artritisa. Sa promenom gledišta o psorijazi kao posledici abnormalne proliferacije keratinocita, ka shvatanju da se radi o imunski posredovanom poremećaju, boljim poznavanjem strukture pojedinih učesnika kaskadnih procesa koji dovode do kliničkog ispoljavanja bolesti i napretkom u biotehnološkim procesima dobijeno je više bioloških lekova koji deluju na definisane (pato)fiziološke puteve koji regulišu ključne imunološke procese, kao što su aktivacija limfocita, interakcija sa antigen prezentujućim ćelijama, endotelijalnim ćelijama (adhezija i migracija) i produkcija i delovanje citokina i hemokina Svi biološki lekovi koji se koriste u terapiji psorijaze mogu grubo da se podele u tri grupe: a) monoklonalna antitela; b) fuzioni proteini ; c) rekombinantni citokini (faktori rasta) i interleukini. Ovi lekovi su indikovani za primenu kod pacijenata koji boluju od psorijaze sa PASI skorom 10 i/ili BSA 10, i DLQI 10, u slučaju neadekvatnog reagovanja ili kontraindikacija za standardnu sistemsku terapiju sa bar dva sistemska leka, uključujući ciklosporin, metotreksat, acitretin ili puva terapiju. Pošto modifikuju imuni odgovor, biološki lekovi su kontraindikovani kod pacijenata sa aktivnim infekcijama i pre njihovog uvođenja u terapiju mora da se uradi skrining na tuberkulozu i infekciju virusom hepatitisa. Najveći broj kliničara takođe traži grafiju pluća, pregled krvne slike i osnovne biohemijske analize, uključujući jetrine funkcionalne testove, pre uvođenja biologika Dejstvo biologika u trudnoći i dojenju nije poznato, a njihova upotreba u ovim slučajevima je moguća samo ako je to zaista neophodno. Najčešći sporedni efekti pri upotrebi biologika u psorijazi su respiratorne infekcije, simptomi slični gripu (malaksalost,bolovi u mišićima, groznica, gubitak apetita), kao i lokalne reakcije na mestu uboda. Neželjene reakcije su uglavnom blage i najčešće ne zahtevaju prekid terapije. Izuzetno retko se mogu javiti simptomi od strane centralnog nervnog sistema (multipla skleroza, epileptični napadi, upala očnog živca), hematološki poremećaji ili karcinomi.
8 Biološki preparati za psorijazu i/ili psorijazni artritis mogu da deluju preko tri mehanizma: blokirajući Tumor Necrosis Factor α (TNFα ), blokirajući interleukine 12 i 23 (IL 12/23) ili blokirajući interlukin 17A (IL 17A). IV TNF α, otkriven 1975. godine, je ćelijski signalni protein koji učestvuje u akutnoj fazi sistemskog inflamatornog odgovora organizma, i lokalno povećana koncentracija ovog citokina izaziva osnovne znake inflamacije: tumor, calor, dolor, rubor et functio laesa. Uglavnom ga produkuju aktivisani makrofagi, mada mogu da ga produkuju i CD4+ lifociti, NK ćelije, neutrofili, mastociti, eozinofili i dr. Primarna uloga TNF alfa je regulacija imunskih procesa, i kao endogeni pirogen, on izaziva groznicu, ćelijsku apoptozu, inflamaciju, povećanu vaskularnu permeabilnost, pojačanu koagulabilnost krvi, uz inhibiciju tumorogeneze i virusne replikacije, kao i dejstvo kod bakterijskih, gljivičnih i parazitarnih infekcija. Sekretovan u visokoj koncentraciji učestvuje u nastanku sepse. TNF alfa se primarno sintetiše kao transmembranski protein u obliku trimera, od koga pod dejstvom metaloproteinaznih enzima nastaje solubilna forma ovog citokina. TNF alfa ima dva receptora za koja se vezuje. TNFR1 se nalazi na skoro svim tkivima i može da veže i transmembranski i solubilni TNF, dok se TNFR2 nalazi uglavnom na ćelijama imunskog sistema i vezuje samo membranski TNF alfa. Podaci o dejstvima TNF alfa uglavnom su dobijeni ispitivanjem aktivacije R1 receptora, dok su posledice aktivecije R2 receptora znatno slabije poznate. Nađeno je da disregulacija TNF alfa učestvuje u patogenezi mnogih bolesti, kao što su različiti karcinomi, Alchajmerova bolest, inflamatorne bolesti creva, psorijaza i druge. U psorijazi i psorijaznom artritisu nađena je visoka koncentracija TNF alfa u koži i zglobovima, koji učestvuje u inflamatornim procesima i oštećenju ovih tkiva. FDA je trenutno registrovala pet bioloških lekova koji deluju kao antagonisti TNF alfa za lečenje psorijaze i/ili psorijaznog artritisa. To su Etanercept, Adalimumab, Infliksimab, Cetrolizumab pegol i Golimumab. Etanercept je fuziuoni protein građen od ekstracelularnog domena humanog TNF receptora fuzionisanog sa Fc delom humanog IgG. Infliksimab je mišje/humano himerično monoklonalno IgG antitelo, a Adalimumab je prvo humano monoklonalno antitelo, Cetrolizumab je rekombinantno humanizovano monoklonalno antitelo, konjugovano sa polietilen glikolom, a Golimumab humano monoklonalno antitelo. Poslednja dva preparata su registrovana za psorijazni artritis, ali ne i za psorijazu. V Interleukin 23, član familije Interleukina 12, je heterodimerni citokin sastavljen od Il12p40 podjedinice, koja je zajednička sa Interleukinom 12 i specifične podjedinice p19. Uglavnom ga sekretuju aktivisani makrofagi i dendritične ćelije, lokalizovane u perifernim tkivima (koža, intestinalna mukoza i pluća. Dejstva su mu slična efektima Interleukina 12, ali se danas smatra dominantnim činiocem u kontroli inflamacije u perifernim tkivima, koji povezuje reakcije urođenog i stečenog imuniteta. Oba citokina
9 su odgovorna za produkciju Interferona gama, zaduženog za intracelularne patogene i celularni imuni odgovor. Nađene su povišene koncentracije ovog citokina u brojnim autoimunskim bolestima kao što su psorijaza, inflamatorna bolest creva, reumatoidni artritis, multipla skleroza. Ustekinumab je humano monoklonalno antitelo, koje se vezuje za p40 podjedinicu, koja je zajednička i za Il 12 i Il 23, blokirajući njihovo vezivanje za ćelijski receptor i pokazalo je odličan rezultat pri primeni kod obolelih sa plak psorijazom i psorijaznim artritisom. VI Jedan od mehanizama po kojima se Interleukin 23 razlikuje od Il 12 je njegovo svojstvo da omogućava proliferaciju i maturaciju subpopulacije CD 4+ memorijskih T limfocita koji sekretuju Interleukin 17 Th 17 limfocita. Pored ove subpopulacije limfocita Il 17 sintetišu i neutrofili, mastociti i neke druge subpopulacije limfocita. Interleukin 17A je član porodice Interleukina 17( Il17B, Il 17C, Il 17D, Il 17 E, i Il 17F), slične proteinske strukture, i ima značajnu ulogu u daljoj produkciji hemokina i citokina koji učestvuju u inflamatornom procesu, kao i alergijskim reakcijama. Secukinumab je humano monoklonalno antitelo koje neutrališe Il 17A, a registrovano je za primenu kod obolelih od psorijaze i psorijaznog artritisa. Pored registrovanih, u ovom trenutku je veliki broj bioloških lekova u procesu ispitivanja, sa perspektivom da se jednom koriste i kod psorijaze i drugih dermatoloških oboljenja.