Ivana Stanković Klinika za plućne bolesti Knez Selo Klinički centar Niš

Ivana Stanković Klinika za plućne bolesti Knez Selo Klinički centar Niš

Teška astma Astma teška za kontrolu Astma teška za lečenje Refrakterna astma Steroid rezistentna astma Nestabilna astma Životno ugrožavajuća astma

Astma koja ostaje nekontrolisana uprkos primeni visokih doza IKP i/ili sistemskih kortikosteroida Eur Respir J 1999; 13:1198-208

Major kriterijumi Lečenje oralnim kortikosteroidima 50% vremena Visoke doze inhalacionih kortikosteroida ( 1200 µg beklometazona ili ekvivalenta) Minor kriterijumi Potreba za svakodnevnim lečenjem dugodelujućim beta-agonistima, teofilinom ili modifikatorima leukotriena Simptomi svakog dana i potreba za lekovima za otklanjanje tegoba Perzistenta opstrukcija (FEV1 < 80% ); dnevna varijabilnost PEF > 20% 1 hitnih pregleda zbog astme tokom prošle godine 3 kura oralnih kortikosteroida tokom prošle godine Brzo pogoršanja kada se doza oralnog ili inhalacionog kortikosteroida smanji 25% Skoro fatalna astma u prošlosti NAJMANJE 1 MAJOR I 2 ILI VIŠE MINOR KRITERIJUMA SU POTREBNI ZA DG REFRAKTERNE ASTME. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:2341-51

Postoje tri podgrupe bolesnika 1. NELEČENA TEŠKA ASTMA posebno težak problem u delovima sveta gde nije dostupna aktuelna terapija astme; 2. ASTMA REZISTENTNA NA TERAPIJU -Kontrola se postiže aktuelnom terapijom -Kontrola se ne može postići aktuelnom terapijom 3. ASTMA TEŠKA ZA LEČENJE (ali potencijalno moguć terapijski odgovor)

PROBLEMATIČNA ASTMA 1. Teška astma bolest sama po sebi nije teška slabo prihvatanje i lečenje čini teškom za kontrolu 2. Teška refrakterna astma - bolesnici trajno imaju losu kontrolu, česte egzacerbacije i pored prihvatljivog stepena komplijanse i intenzivnog lečenja komorbiditeta Ova definicija će verovatno biti osnov za buduće zajedničke definicije ATS/ERS.

Prevalenca teške astme je~ 10% Teška astma je udružena sa povećanim rizikom od hospitalizacija i smrti Kod dece, ali ne i kod odraslih osoba, povišen je nivo IgE Ženski pol, gojaznost i pušenje kao i slab odgovor na terapiju su češći u težoj astmi

2% 8% 20% 30% 40% Vrlo teška Teška Umerena Blaga Vrlo blaga 24% 30% 33% 10% 3% Procenat bolesnika Procenat troškova Boston Consulting Group, 1995

Zašto se u ovoj grupi astmatičara ne može postići zadovoljavajuća kontrola bolesti uz lekove kojima je to moguće u više od 90% ostalih bolesnika s astmom?

FAKTORI KOJI DOPRINOSE LOŠOJ KONTROLI BOLESTI Pogrešna Dg Neprepoznat triger Pridružene bolesti Kortikosteroid rezistentnos Loše pridržavanje Psihološki/ličnosti Socio-društveni Neadekvatno lečenje Loše partnerstvo pacijent / lekar

DIJAGNOSTIČKI PRISTUP Da li je dijagnoza ispravna ili postoji alternativna Dg Da li je tretman pacijenta adekvatan i tehnika ispravna Da li postoji kontinuirano izlaganje senzibilisanin agensima Da li postoje doprinoseći faktori (rinitis sinusitis, GERB)

>3% ĆELIJA U SPUTUMU >61% ĆELIJA U SPUTUMU <3% EOZINOFILA I <61% NEUTROFILA

Prevalenca 70-80% bolesnika koji nisu uzimali IKS 50% bolesnika na terapiji IKS Javlja se kod astme različitih težina Kod teške astme, perzistentna eozinofilija je udružena sa: zadebljanjem subepitelijalne bazalne membrane povećanjem TGFβ² osetljivošću na aspirin 1. Gibson Thorax 2002; 57: 178 2. Wenzel AMJRCCM 1999; 160: 1001

Dobar odgovor na terapiju kortikosteroidima Terapija inhibitorima TNF nema efikasnost (niži nivoi TNF nego u neutrofilnoj astmi)

Sputum eozinofilija je marker dobrog odgovora na terapiju kortikosteroidima Perzistentna sputum eozinofilija u pacijenata na terapiji oralnim kortikosteroidima ukazuje na aktivnost bolesti i zavisnost astme od IL 5

Odsustvo eozinofila i neutrofila u sputumu Normalni nivoi proteolitičkih enzima MMP-9 i NE u sputumu Poremećaj na nivou epitela disajnih puteva ili u glatkoj muskulaturi u odsustvu inflamacije Fiksna opstrukcija, alteracija matriksa

Prevalenca i kliničke karakteristike nisu dovoljno definisane Odsustvo eozinofilije u disajnim putevima (indukovani sputum, BAL), povećan broj neutrofila Normalna debljina subepitelijalne BM Berry MA et al. Thorax 2007; Mar 13

Sputum neutrofilija: indikator je agresivne astme povezane sa višim stepenom remodelovanja disajnih puteva progresivnije ograničenje protoka vazduha Berry MA et al. Thorax 2007; Mar 13

slab odgovor na inhalacione kortikosteroide možda bolji odgovor na lečenje makrolidima TNF-inhibitore? Bronhijalnu termoplastiku? Tıotropıum? Berry MA et al. Thorax 2007; Mar 13

Uloga neutrofila u patofiziologiji astme je nejasna ali je sputum neutrofilija marker za astmu rezistentnu na steroidnu terapiju

Fiksirana opstrukcija dis.puteva Zavisnost od oralnih steroida Česte teške egzacerbacije adapted from ten Brinke, thesis 2002

Poseban astma fenotip Tačan mehanizam nepoznat Eksperimentalni dokazi ukazuju na ulogu TH17 ćelija kao medijatora u steroid rezistentnoj inflamaciji Izostajanje kliničkog odgovora i poboljšanja FEV1 nakon kratkog kursa visoke doze OKS (7-14 dana/40mg ili više) Dijagnoza je potkrepljena ako nema poboljšanja FEV1 za najmanje 15%

Niska privlačnost između GK i GR Niska privlačnost između kompleksa GK-GKR i GRE Visoka ekspresija GR-β Poremećena aktivnost HDAC usled oksidativnog i nitrativnog stresa Teška inflamacija Bolesnici s astmom pušači Latentne infekcije adenovirusom

PSIHIPATOLOGIJA PONAVLJANE REPIRATORNE INFEKCIJE GASTROEZOFAGEALNI REFLUKS TEŠKA BOLEST SINUSA SLEEP APNEA * Prilagođeno godinama starosti, polu i trajanju astme ** nezavisne povezanosti ten Brinke A et al. Eur Respir J 2005; 26:812-8

Kasni početak ( nakon 12.god) Eozinofilna inflamacija Česta udruženost sa nazalnom polipozom, rino sinusitisom i alergijom na aspirin Inflamacija malih disajnih puteva

INFLAMATORNI FENOTIP PREDVIDJA ODGOVOR NA KORTIKOSTEROIDE

Smanjiti simptome Ostvariti najbolju plućnu funkciju Sprečiti egzacerbacije astme Postignuto najboljom terapijskom ravnotežom Edukovati bolesnike za saradnju i pratnerstvo Izbeći opadanje plućne funkcije

Visoke doze inhalacionih kortikosteroida (>1200 mcg dnevno beklometazona (ili ekvivalent) kombinovan sa LABA Modifikatori leukotriena Anti IgE terapija Sistemski kortikosteroidi

Pre uvodjenja oralnih kortikosteroida, treba upotrebiti najviše doze ICS-a. Vrlo visoke doze inhalacijskih kortiokosteroida znače do: 2.000 μg beklometazona 1.280 μg ciklezonida 1.600 μg budezonida 1.000 μg flutikazona Najviše primenjivane doze ICS-a u kliničkoj praksi u teškoj astmi bile su 3.200 μg budezonida i 2.000 μg flutikazona, podeljeno u 4 dnevne doze PAKHALE S et al. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med 2011;5:37-47.

Održati kontrolu astme i sprečiti ireverzibilni gubitak funkcije pluća Praćeno je teškim neželjenim efektima: osteoporoza istanjena koža dijabetes hipertenzija katarakta miopatija Uložiti napor da se doza smanji na najnižu moguću

U kombinaciji sa IKS, tiotropium poboljšava simptome i plućnu funkciju kod bolesnika sa nedovoljno kontrolisanom astmom Efekti slični efektima kombinacije IKS i salmeterola

Novi bronhodilatatori: INDACATEROL Indacaterol, novi ß2 agonist sa jako dugim dejstvom ultra long (24 sata) je efikasan i siguran kod pacijenata sa perzitentnom astmom koja nije kontrolisana primenom inhalacionih kortikosteroida

FIKSNA KOMBINACIJA IKS I LABA Fluticasone furoat/villanterol Mometazon/indacaterol primenjene u terapiji astme jednom dnevno su u fazi kliničkog ispitivanja

Inhibiraju inflamaciju na ćelijskom nivou posredstvom inhibitornih enzima na nivou camp i cgmp Roflumilast i cilomilast su u fazi kiničkih istraživanja efikasnosti u terapiji teške astme

Soli zlata Metotreksat Ciklosporin Hlorohin Nedovoljno dokaza za njihovu primenu u rutinskom lečenju teške astme

NOVA TERAPIJA ASTME Usmerena na atopijsku inflamaciju Anti IgE lečenje (omalizumab) Humana monoklonska antitela protiv TNF-α Inhibitori interleukina (IL-4, IL-13, i IL-17) se ispituju Bronhijalna termoplastika

INDIKACIJA ZA OMALIZUMAB Xolair je indikovan kao dodatna terapija za popravljanje kontrole astme kod odraslih i adolescenata sa teškom perzistentnom astmom koji: Imaju pozitivne kožne probe ili in vitro reaktivnost na perenialne aeroalergene i Imaju smanjenu funkciju pluća (FEV1 < 80%) Imaju česte dnevne simptome ili se često bude noću i Imaju više dokumentovanih teških egzacerbacija astme pored visokih dnevnih doza inhalacionih kortikosteroida plus dugodelujući inhalacioni ß2-agonist

INDIVIDUALNO DOZIRANJE Omalizumab se primenjuje kao subkutana injekcija svake 2 ili 4 nedelje zavisno od telesne mase bolesnika i bazalne vrednosti ukupnog IgE. Doziranje se određuje pomoću tabela za individualno doziranje. Praćenje nivoa IgE, kako je navedeno u tabelama za doziranje, je ključna komponenta za selekciju bolesnika.

FAKTOR TUMORSKE NEKROZE- TNFα TNFα je centralni citokin u hroničnim inflamacijskim stanjima Sekretuje ga više efektornih ćelija Posebno makrofage Ima mnogobrojne efekte na kaskadu citokina Inicira granulomsku reakciju Neutrofilni hemotaktik

ANTI-TNF-α AGENSI Specifični biološki agensi koji blokiraju TNFα Infliximab Etanercept Adalimuma Primena ovih lekova u teškoj astmi za sada je neefikasna i praćena je pojavom infekcija i maligniteta.

Danek et al. J Appl Physiol 2004, 97: 1946-1953 Metoda aplikacije radiofrekventne energije kroz fleksibilni fiberbronhoskop sa pokušajem smanjenja mase glatkih mišića bronha, a time i stepena bronhoopstrukcije, posredstvom temperature Metoda je od 2010. godine odobrena od Američke agencije za hranu i lekove (FDA) u lečenju teške astme

ZAKLJUČAK Svi bolesnici sa astmom teškom za kontrolu nemaju tešku astmu Kod mnogih dijagnoza nije pravilna, ili imaju blaguumerenu astmu i nisu prepoznati faktori pogoršanja, ili ne prihvataju terapiju. Diagnoza teške astme zahteva potvrdu objektivnim sredstvima, otklanjanje uzročnika i faktora pogoršanja Značajna je adekvatna edukacija bolesnika Oralni kortikosteroidi ostaju terapij izbora Teška astma je heterogeni entitet, određivanje kliničkih fenotpipova je osnov za bolje razumevanje mehanizama u osnovi bolesti i predstavlja ključ za nove terapijske pristupe.

EDUKACIJA BOLESNIKA Proceniti poznavanje i razumevanje astme i njenog lečenja Objasniti racionalnu osnovu saveta Otkloniti prepreke (strahove i brige) Pomoći bolesniku da shvati ravnotežu između cene lekova i njihove koristi Pružiti pomoć porodici i prijateljima Omogućiti redovno praćenje bolesnika

Programi rehabilitacije Veoma se preporučuju Koriste zdravlju Poboljšavaju kvalitet života Popravljaju podnošenje napora i kondiciju