Πρόληψη αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στη μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή. Δεδομένα κλινικών μελετών και εξατομίκευση της θεραπείας με Apixaban Μιχάλης Εφραιμίδης Καρδιολογική Κλινική Εργαστήριο Ηλεκτροφυσιολογίας Νοσοκομείο Ευαγγελισμός
1. Συνέχιση VKA; 2. Έναρξη ΝΟΑC; 1 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άντρας 60 χρονών, με μόνιμη κολπική μαρμαρυγή και βιοπροσθετική αορτική βαλβίδα. Λαμβάνει VKA με θεραπευτικά επίπεδα ΙΝR. Σημείωση: Οι ακόλουθες περιπτώσεις ασθενών είναι υποθετικές
1. Συνέχιση VKA; 2. Έναρξη ΝΟΑC; 1 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άντρας 60 χρονών, με μόνιμη κολπική μαρμαρυγή και βιοπροσθετική αορτική βαλβίδα. Λαμβάνει VKA με θεραπευτικά επίπεδα ΙΝR. Σημείωση: Οι ακόλουθες περιπτώσεις ασθενών είναι υποθετικές
Ασθενείς με συμβάματα (%) Results Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation and Valve Heart Disease (VHD): Findings from the ARISTOTLE trial 0,05 ΑΕΕ ή συστηματική εμβολή n=18,197 (4,808 με VHD) 0,04 0,03 0,02 No VHD, Apixaban No VHD, Warfarin VHD, Apixaban VHD, Warfarin 0,01 0 0 5 10 15 20 25 30 Μήνες Avezum A et et al. al. Presented at ESC at ESC August August 2013; 2013; Amsterdam, Amsterdam, Netherlands. Netherlands. Abstract 4384. Abstract Webcast 4384. with slides available at http://congress365.escardio.org/ VHD, valvular heart disease. http://congress365.escardio.org/
Ασθενείς με συμβάματα (%) Results Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation and Valve Heart Disease (VHD): Findings from the ARISTOTLE trial 0,08 Μείζονες Αιμορραγίες 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 No VHD, Apixaban No VHD, Warfarin VHD, Apixaban VHD, Warfarin 0,02 0,01 0 0 5 10 15 20 25 30 Μήνες Avezum A et al. Presented at ESC August 2013; Amsterdam, Netherlands. Abstract 4384. VHD, valvular heart disease. Avezumhttp://congress365.escardio.org/ A et al. Presented at ESC August 2013; Amsterdam, Netherlands. Abstract 4384. Webcast with slides available at http://congress365.escardio.org/
Άνδρας 63 ετών με παροξυσμική KM, ΣΔ και ΑΥ. [CHA 2 DS 2 -VASc=2] Λαμβάνει ΑΜΕΑ, μετφορμίνη και αμιωδαρόνη Νεφρική και ηπατική λειτουργία φυσιολογική Ποια η πλέον κατάλληλη αντιθρομβωτική αγωγή; 1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη + VKA 4. NOAC 2 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ
ESC 2012 focused update: antithrombotic therapy general recommendations Recommendation Class Level In patients with CHA 2 DS 2 -VASc score 2, OAC therapy with: a dose-adjusted VKA (INR 2 3); or a direct thrombin inhibitor (dabigatran etexilate); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) is recommended unless contraindicated I A In patients with CHA 2 DS 2 -VASc score 1, OAC therapy with: a dose-adjusted VKA (INR 2 3); or a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) should be considered, based upon an assessment of the risk of bleeding complications and patient preferences IIa A *Pending approval; INR = international normalized ratio; OAC = oral anticoagulation; VKA = vitamin K antagonist Camm AJ et al. Eur Heart J 2012;33:2719 47
ESC 2012 focused update: choice of oral anticoagulant Recommendation Class Level When adjusted-dose VKA (INR 2 3) cannot be used in a patient with AF where an OAC is recommended, due to difficulties in keeping within therapeutic anticoagulation, experiencing side effects of VKAs, or inability to attend/undertake INR monitoring, one of the NOACs, either: a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) is recommended I B When OAC is recommended, one of the NOACs, either: in: a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) should be considered rather than adjusted-dose VKA (INR 2 3) for most patients with nonvalvular AF, based on their net clinical benefit IIa A Camm AJ et al. Eur Heart J 2012;33:2719 47
Αθροιστικός Κίνδυνος AVERROES: Το Apixaban ήταν ανώτερο του ASA στην πρόληψη ΑΕΕ ή συστηματικής εμβολής* 0.05 0.04 ASA 55% RRR 0.03 Apixaban 0.02 0.01 HR 0.45 (95% CI: 0.32-0.62) p<0.001 για ανωτερότητα 0.00 0 3 6 9 12 18 Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban 2808 2758 2566 2125 1522 615 ASA 2791 2716 2530 2112 1543 628 N Engl J Med 2011;364:806-17 *Πρωτεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας
Αθροιστικός Κίνδυνος AVERROES: Δεν υπήρχε διαφορά στον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας* μεταξύ apixaban και ASA 0.020 0.015 Apixaban ASA 0.010 0.005 HR 1.13 (95% CI: 0.74-1.75); p=0.57 0.000 Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban 2808 2759 2566 2120 1521 622 ASA 2791 2738 2557 2140 1571 642 N Engl J Med 2011;364:806-17 0 3 6 9 12 18 Μήνες *Πρωτεύουσα έκβαση ασφαλείας
Ασθενείς με συμβάματα (%) ARISTOTLE: To Apixaban ήταν ανώτερο της βαρφαρίνης στην πρόληψη ΑΕΕ ή ΣΕ 4 3 Βαρφαρίνη 21% RRR 2 Apixaban 1 HR 0.79 (95% CI: 0.66-0.95) p<0.001 για μη κατωτερότητα p=0.01 για ανωτερότητα 0 0 6 12 18 24 30 Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban 9,120 8,726 8,440 6,051 3,464 1,754 Βαρφαρίνη 9,081 8,620 8,301 5,972 3,405 1,768 N Engl J Med 2011;365:981-92
Ασθενείς με συμβάματα (%) ARISTOTLE: Το Apixaban μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας* συγκριτικά με τη βαρφαρίνη 8 Βαρφαρίνη 6 31% RRR 4 Apixaban 2 0 HR 0.69 (95% CI: 0.60-0.80); p<0.001 0 6 12 18 24 30 Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban 9088 8103 7564 5365 3048 1515 Βαρφαρίνη 9052 7910 7335 5196 2956 1491 N Engl J Med 2011;365:981-92 * Η μείζων αιμορραγία καθορίστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια ISTH
Ποσοστό Συμβαμάτων (% / έτος) ARISTOTLE: ARISTOTLE: Το Apixaban υπερείχε της βαρφαρίνης στη μείωση της θνησιμότητας από κάθε αίτιο Θνησιμότητα από κάθε αίτιο* 11% RRR HR: 0.89 95% CI: 0.80-0.998; p=0.047 3.94% 669/9081 3.52% 603/9120 Βαρφαρίνη Apixaban N Engl J Med 2011;365:981-92. *Κύριο δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας
Άνδρας 63 ετών με παροξυσμική KM, ΣΔ και ΑΥ. [CHA 2 DS 2 -VASc=2] Λαμβάνει ΑΜΕΑ, μετφορμίνη και αμιωδαρόνη Νεφρική και ηπατική λειτουργία φυσιολογική Ποια η πλέον κατάλληλη αντιθρομβωτική αγωγή; 1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη + VKA 4. NOAC 2 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ
Συστάσεις στην ΠΧΠ του Apixaban για ασθενείς με συγχορηγούμενες θεραπείες Χωρίς τροποποίηση δόσης* Προσοχή Λιγότερο ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 και/ή του P-gp, όπως: Διλτιαζέμη, ναπροξένη, αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη Επαγωγείς του CYP3A4 και P-gp Ισχυροί επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp, όπως Ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John s Wort NSAIDs συμπεριλαμβανομένης της ασπιρίνης Δεν συνιστώνται Ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως: Αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ., ριτοναβίρη) Παράγοντες που σχετίζονται με σοβαρές αιμορραγίες, όπως: Θρομβολυτικοί παράγοντες, ανταγωνιστές GPIIb/IIIa υποδοχέων, θειενοπυριδίνες (π.χ., κλοπιδογρέλη), διπυριδαμόλη, δεξτράνη και σουλφινπυραζόνη *Εκτός αν παρεμβάλλονται άλλοι παράγοντες
1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. Εnoxaparin + VKA 4. NOAC 3 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 67 ετών με οξεία εν τω βάθει φλεβική θρομβοεμβολή και παροξυσμική ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=3] Καπνίστρια - GFR: 30ml/min Ποιά αντιθρομβωτική αγωγή θα πρέπει να λάβει;
1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. Εnoxaparin + VKA 4. NOAC 3 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 67 ετών με οξεία εν τω βάθει φλεβική θρομβοεμβολή και παροξυσμική ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=3] Καπνίστρια - GFR: 30ml/min Ποιά αντιθρομβωτική αγωγή θα πρέπει να λάβει;
Stroke / Systemic Embolism Mortality Major Bleeding Stefan H. Hohnloser European Heart Journal (2012) 33, 2821 2830
Δοσολογία Apixaban για την πρόληψη ΑΕΕ σε ΜΒ-ΚΜ Η συνιστώμενη δόση του apixaban είναι 5 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα (BD), μασώμενο με νερό, με ή χωρίς τροφή. Ηλικία 80 έτη Σωματικό βάρος 60 kg Κρεατινίνη ορού 1.5 mg/dl (133 µmol/l) Προσαρμογή δόσης σε 2.5mg BD Τουλάχιστον 2 χαρακτηριστικά Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία μόνο (CrCl: 15-29 ml/min) Apixaban 2.5mg BD Πριν την έναρξη θεραπείας με apixaban, πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας Εάν παραλειφθεί μία δόση, ο ασθενής πρέπει να λάβει το apixaban αμέσως και έπειτα να συνεχίσει με λήψη του φαρμάκου δύο φορές ημερησίως όπως πριν
1. Διακοπή αντιθρομβωτικής αγωγής 2. Συνέχιση VKA 3. NOAC 4η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 77 ετών ΑΥ, ΣΔ, GFR: 55ml/min, ηπατική λειτουργία κφ. Μόνιμη ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=5] υπό VKA (θεραπευτικά επίπεδα ΙΝR) και ατενολόλη (ρύθμιση καρδιακής συχνότητας) Ιστορικό εκτεταμένου ισχαιμικού ΑΕΕ με αιμορραγική μετατροπή πριν 14 ημέρες. Θα πρέπει να λάβει αντιθρομβωτική αγωγή και αν ναι, ποιά;
CHA 2 DS 2 -VASc Score CHA 2 DS 2 -VASc criteria Score CHF/LV dysfunction 1 Hypertension 1 Age 75 yrs 2 Diabetes mellitus 1 Stroke/TIA/TE 2 Vascular disease 1 Age 65 74 yrs 1 Total score Patients (n=7329) Adjusted stroke rate (%/year)* 0 1 0.0 1 422 1.3 2 1230 2.2 3 1730 3.2 4 1718 4.0 5 1159 6.7 6 679 9.8 7 294 9.6 8 82 6.7 9 14 15.2 Sex category (i.e. female gender) 1 Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010;41:2731 8 Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31:2369 429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857 67
Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial Eur Heart J. Jul 21, 2014; 35(28): 1864 1872.
Apixaban vs Warfarin According to Age (Effect on Bleeding and Net Clinical Events) No. of Patients No. of Events (%/yr) Apixaban Warfarin HR (95% CI) P interaction * Major Bleeding 0.63 Age <65 yrs 5455 56 (1.17) 72 (1.51) 0.78 (0.55 1.11) Age 65 74 yrs 7030 120 (1.99) 166 (2.82) 0.71 (0.56 0.89) Age 75 yrs 5655 151 (3.33) 224 (5.19) 0.64 (0.52 0.79) All Bleeding 0.94 Age <65 yrs 5455 570 (13.6) 746 (19.1) 0.73 (0.65 0.81) Age 65 74 yrs 7030 926 (17.9) 1196 (25.9) 0.70 (0.65 0.77) Age 75 yrs 5655 860 (23.5) 1118 (33.7) 0.71 (0.65 0.78) Intracranial Haemorrhage 0.20 Age <65 yrs 5455 15 (0.31) 17 (0.35) 0.87 (0.43 1.74) Age 65 74 yrs 7030 17 (0.28) 48 (0.81) 0.35 (0.20 0.60) Age 75 yrs 5655 20 (0.43) 57 (1.29) 0.34 (0.20 0.57) Net Clinical Events 0.18 Age <65 yrs 5455 228 (4.51) 218 (4.29) 1.05 (0.87 1.26) Age 65 74 yrs 7030 340 (5.27) 426 (6.71) 0.79 (0.68 0.91) Age 75 yrs 5655 441 (8.91) 524 (10.9) 0.82 (0.72 0.93) *Cox proportional hazards model. n=5455 (n=5471 for Net Clinical Events). n=7030 (n=7052 for Net Clinical Events). n=5655 (n=5678 for Net Clinical Events). P-values are based on continuous age 0.125 0.25 0.5 1 2 Apixaban Better Warfarin Better Eur Heart J. Jul 21, 2014; 35(28): 1864 1872.
1. Διακοπή αντιθρομβωτικής αγωγής 2. Συνέχιση VKA 3. NOAC 4η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 77 ετών ΑΥ, ΣΔ, GFR: 55ml/min, ηπατική λειτουργία κφ. Μόνιμη ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=5] υπό VKA (θεραπευτικά επίπεδα ΙΝR) και ατενολόλη (ρύθμιση καρδιακής συχνότητας) Ιστορικό εκτεταμένου ισχαιμικού ΑΕΕ με αιμορραγική μετατροπή πριν 14 ημέρες Θα πρέπει να λάβει αντιθρομβωτική αγωγή και αν ναι, ποιά;
1. Χωρίς διακοπή 4η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ (συνέχεια) Η ίδια ασθενής 6 μήνες μετά, εμφάνισε συμπτωματική βραδυαρρυθμία και προγραμματίσθηκε για εμφύτευση μόνιμου ενδοκαρδιακού βηματοδότη (VVIR) Πως θα διαχειρισθούμε την αντιθρομβωτική της αγωγή; 2. Διακοπή 24h πριν την επέμβαση 3. Διακοπή 48h πριν την επέμβαση
Ασθενείς με προγραμματισμένη Χειρουργική Επέμβαση Τελευταία Δόση πριν την Επέμβαση Έναρξη NOAC μετά την Επέμβαση Στην περίπτωση πλήρους αιμόστασης, μπορεί να ξεκινήσει NOAC 6-8 h μετά την επέμβαση. Εάν δεν έχει επιτευχθεί πλήρης αιμόσταση θα πρέπει να καθυστερήσει έναρξη NOAC 48-72 h μετά την επέμβαση. η
1. Χωρίς διακοπή 4η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ (συνέχεια) Η ίδια ασθενής 6 μήνες μετά, εμφάνισε συμπτωματική βραδυαρρυθμία και προγραμματίσθηκε για εμφύτευση μόνιμου ενδοκαρδιακού βηματοδότη (VVIR) Πως θα διαχειρισθούμε την αντιθρομβωτική της αγωγή; 2. Διακοπή 24h πριν την επέμβαση 3. Διακοπή 48h πριν την επέμβαση
5η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άντρας ηλικίας 70 χρ, με ΑΥ, καρδιακή ανεπάρκεια ΝΥΗΑ ΙΙ και εμμένουσα ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=4] Λαμβάνει NOAC. GFR: 80ml/min Προσέρχεται στα ΤΕΠ με STEMI Ποιά η αντιμετώπιση του ασθενούς; 1. Διακοπή NOAC, διατήρηση ή έναρξη ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης + έναρξη UFH ή bivalirudin ή κατά προτίμηση enoxaparin. Aκολουθεί PCI. Tριπλή αντιθρομβωτική για 6 μήνες και διπλή με NOAC + clopidogrel από τον 6 ο έως τον 12 ο μήνα. 2. Διακοπή NOAC, διατήρηση ή έναρξη ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης + έναρξη UFH ή κατά προτίμηση bivalirudin. Aκολουθεί PCI. Tριπλή αντιθρομβωτική για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια διπλή με NOAC + clopidogrel έως τον 12 ο μήνα. 3. Θρομβόλυση
Maria Cecilia Bahit International Journal of Cardiology 170 (2013) 215 220
Choice of antithrombotic therapy, including combination strategies of oral anticoagulation (O), aspirin (A) and/or clopidogrel (C). Task Force Members et al. Eur Heart J 2014;eurheartj.ehu298
5η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άντρας ηλικίας 70 χρ, με ΑΥ, καρδιακή ανεπάρκεια ΝΥΗΑ ΙΙ και εμμένουσα ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=4] Λαμβάνει NOAC. GFR: 80ml/min Προσέρχεται στα ΤΕΠ με STEMI Ποιά η αντιμετώπιση του ασθενούς; 1. Διακοπή NOAC, διατήρηση ή έναρξη ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης + έναρξη UFH ή bivalirudin ή κατά προτίμηση enoxaparin. Aκολουθεί PCI. Tριπλή αντιθρομβωτική για 6 μήνες και διπλή με NOAC + clopidogrel από τον 6 ο έως τον 12 ο μήνα. 2. Διακοπή NOAC, διατήρηση ή έναρξη ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης + έναρξη UFH ή κατά προτίμηση bivalirudin. Aκολουθεί PCI. Tριπλή αντιθρομβωτική για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια διπλή με NOAC + clopidogrel έως τον 12 ο μήνα. 3. Θρομβόλυση
6η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άντρας ηλικίας 70 ετών Ιστορικό συμπτωματικής υποτροπιάζουσας ΚΜ, ΑΥ, ΣΔ, κεντρική παχυσαρκία (BMI=40Kg/m 2 ) HDL<40mg/dl [CHA 2 DS 2 -VASc=3] και GFR 65ml/min. O ασθενής ενώ λαμβάνει NOAC, εμφανίζει σοβαρού βαθμού γαστρορραγία με πτώση της Hb κατά 6 gr/dl. Ποιά η ενδεδειγμένη αντιμετώπιση;
Bleeding Academic Research Consortium (BARC) Criteria Circulation. 2011;123:2736-2747.
39
Αντιμετώπιση αιμορραγίας με NOAC
1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. VKA για 3-4 εβδομάδες 7 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 67 ετών ΑΥ, καρδιακή ανεπάρκεια ΝΥΗΑ ΙΙ και εμμένουσα ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=4] Καπνίστρια, GFR: 90ml/min. Προγραμματίζεται για ηλεκτρική καρδιομετατροπή. Ποιά αντιθρομβωτική αγωγή θα πρέπει να λάβει; 4. NOAC για 3-4 εβδομάδες
Greg Flaker, J Am Coll Cardiol 2014;63:1082 7
John J.V. McMurray, Circ Heart Fail.2013;6:451-460.
1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. VKA για 3-4 εβδομάδες 7 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 67 ετών ΑΥ, καρδιακή ανεπάρκεια ΝΥΗΑ ΙΙ και εμμένουσα ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=4] Καπνίστρια, GFR: 90ml/min. Προγραμματίζεται για ηλεκτρική καρδιομετατροπή. Ποιά αντιθρομβωτική αγωγή θα πρέπει να λάβει; 4. NOAC για 3-4 εβδομάδες