POLNI HORMONI ANDROGENI : testosteron glavni androgen: u tkivima sa visokim sadržajem 5αreduktaze (koža i prostata). Prehormon za DHT. Ostali androgeni : DHEA, DHEA-S, androstenedion, androstenediol. Testosteron i androstenedion glavni prekurzori za estradiol i estron. HIPOTALAMUSNO-HIPOFIZNO- TESTIKULARNA OSA - GnRH (hipotalamus) stimulacija i oslobađanja FSH i LH. - Cirkadijana varijacija izčlučivanja GnRH,FSH i LH. - Polni hormoni i inhibin (testisi) kontrola izlučivanja LH i FSH negativna povratna sprega. Sekreciju LH inhibira testosteron i metabolite (estradiol, DHT). - Smanjen broj Leidig-ovih ćelija (testosteron)- povećana koncentracija LH. 1
BIOSINTEZA I METABOLIZAM TESTOSTERONA POREMEĆAJI MUŠKOG REPRODUKTIVNOG SISTEMA Hipogonadizam smanjena funkcija testisaretardacija polnog razvoja. Fetalni hipogonadizam : enzimski poremećaji : a) 17α-hidroksilaza smanjeno stvaranje kortizola i polnih steroida (osim progesterona). Povećane konc. kortikosterona, 11-DOC, progesterona, pregnenolona i 17-hidroksiprogesterona. 2
b) nedostatak 17β-ketosteroid reduktaze ne stvara se testosteron iz androstenediona. c) poremećaj androgenskih receptora. Postnatalni hipogonadizam nedostatak 5αreduktaze dvopolne genitalije. Hipogonadotropni hipogonadizam oboljenje hipotalamusa ili tireoideje. Hipogonadizam i anospermija nasleđivanje autonomno dominantno. Nivoi testosterona, LH i FSH niski. Postpubertalni hipogonadizam : oboljenje hipotalamusa, hipofize ili gonada. Primarno - testikularno oštećenje : povišen nivo LH i FSH, snižen testosteron. Impotencija : isključivanje psiholoških, neuroloških i vaskularnih poremećaja indikovano određivanje LH i FSH. Povišene vrednosti - potvrda primarnog hipogonadizma. Ginekomastija tumori germinativnih ćelija, adrenalnih žlezda, testisa, jetre, hipofizni adenom. Karakterističan patološki nizak odnos testosteron/estradiol. 3
Metode određivanja ukupnog testosterona u krvi - Najčešće korišćene metode : RIA i neizotopske iminometode. - Antitela na testosteron unakrsna reakcija sa DHT. Pre određivanja neophodno hromatografsko razdvajanje. -Konc. zavisi od starosti. Visok porast u pubertetu, blago opadanje nakon 50.god. Najviši nivo ujutru, uveče < za 25%. -Izlučivanje epizodno kao i LH treba određivati zajedno. Metode određivanja slobodnog testosterona u krvi Određivanje slobodne i slabo vezane frakcije testosterona ravnotežnom dijalizom ili ultrafiltracijom. Određivanje slobodne i slabo vezane frakcije selektivnom precipitacijom čvsto vezane forme. Određivanje slobodnog hormona direktnim imunoesejom. Izračunavanje odnosa koji odražava pul testosterona. Izračunavanje koncentracije testosteronskog pula korišćenjem matematičkog modela. 4
ODREĐIVANJE DHEA I DHEA-S Značaj : ispitivanje produkcije adrenalnih androgena (procena hiperplazije, adrenalni tumori), zakasneli pubertet, hirzuitizam. Metoda izbora imunoesej (RIA i neizotopske). Neophodan predtretman : konc. DHEA je 1000 puta niža od DHEA-S. Vrednosti DHEA-S su povećane kod PCO, CAH i adrenalnih kortikalnih tumora. DHEA (ne i DHEA-S) pokazuje cirkadijane varijacije. Određivanje 17-ketosteroida 17-ketosteroidi (17-KS) metaboliti prekurzora koje luče adrenalne žlezde, testisi i delom ovariji. Muškarci : 1/3 metaboliti testosterona iz testisa, 2/3 iz adrenalnih žlezda. Žene : samo iz adrenalnih žlezda. Određivanje : procena adrenalne androgene produkcije. 5
NIVOI GONADOTROPINA U URINU Gonadotropini pulsirajući ritam sekrecije. Interpretacija niskih nivoa : a) sakupljanje 3 pojedinačna uzorka krvi u toku od 1h. Sjedine se i određuju kao jedan; b) u određenim vremenskim intervalima tokom 3h, sakupljaju se uzorci urina za određivanje FSH i LH. Prednost određivanja u urinu tokom 3h integriše se pulsativnost pituitarnog izlučivanja. -Za određivanje testosterona prvi jutarnji urin najveća koncentracija. hcg-stimulacioni TEST Kod muškaraca sa graničnim ili sniženim vrednostima ukupnog testosterona. -hcg se vezuje za LH receptore normalnih testisa i stimuliše produkciju testosterona. -Nakon uzimanja jutarnjeg uzorka urina im. 5000 jedinica hcg određivanje testosterona nakon 3 dana. 6
-Nemogućnost povećanja testosterona za 5,2 nmol/l poremećaj funkcije testisa i primarni gonadizam. Gn-RH-STIMULACIONI TEST -Kod pacijenata sa hipogonadotropnim hipogonadizmom : davanje GnRH razlikovanje hipotalamusne disfunkcije od oboljenja hipofize. -Kod zdravih osoba dolazi do povećanja gonadotropina za najmanje 10 IJ/L. KLOMIFEN STIMULACIONI TEST -Provera hipotalamusno-hipofizne rezerve. - Klomifen lek sa anti-estrogenskim efektom, aktivira sekreciju GnRH u hipotalamusu blokiranjem negativne povratne sprege estradiola. -Inhibicija estradiola aktivacija GnRH, stimulacija FSH i LH. 7
ESTROGENI Ženski polni hormoni sa progesteronom učestvuju u regulaciji menstrualnog ciklusa i održavanju trudnoće. Kod negravidnih žena folikuli jajnika i corpus luteum, u trudnoći placenta. Za razliku od adrenalnog korteksa normalni ovariji nemaju 21-hidroksilazu i 11β-hidroksilazu nemogu da proizvode glukokortikoide i mineralokortikoide. Kod negravidnih mikrogramske količine estrogena, kod gravidnih miligramske. 8
Klinički značaj Određivanje estradiola dovoljno za procenu funkcije ovarija. Estron dijagnoza postmenopauzalnog krvarenja i poremećaj menstruacije kao posledica ekstragrandularne produkcije estrona. Estrogeni uticaj na proteine plazme : povećavaju novoe SHBG, CBG i TBG. Povećani i proteini koji vezuju Cu i Fe kao odgovor na estrogen. Porast HDL i VLDL. Uticaj na kosti povoljan smanjuju reapsorbciju kostiju. PROGESTERON Poseban značaj za pripremu uterusa za implantaciju blastocita i održavanje trudnoće. Kod negravidnih žena- corpus luteum. U trudnoći- placenta. Biosinteza isti put kao i u adrenalnom korteksu. Inicijacija i kontrola izlučivanja regulišu LH i FSH. 9
REPRODUKTIVNA ENDOKRINOLOGIJA ŽENA PUBERTET : rast estrogena kao odgovor na nivo gonadotropina (odgovor na GnRH). Povećano lučenje povećanje uterusa i grudi. Neonatalni gonadotropini suprimovani visokim nivoom cirkulišućih estrogena. Postnatalni maksimum LH i FSH nekoliko meseci po rođenju. U pubertetu LH se povećava i kod devojčica i kod dečaka. FSH se povećava paralelno ali u manjem %. NORMALAN MENSTRUALNI CIKLUS (animacija). 10
Neplodnost i neredovne menstruacije Primarna amenoreja : menstruacija se ne javlja do 16. godine (razvijene sekundarne polne karakteristike). 40% žena sa primarnom amenorejom Turner-ov sindrom (45 X kariotip) ili čistu gonadalnu disgenezu (46 XX ili XZ kariotip). Određivanje gonadotropina : nizak nivo poremećaj hipofize, povećan poremećaj gonada. Sekundarna amenoreja odsustvo periodične menstruacije 3 ili više meseci. Oligomenoreja menstruacija koja se javlja u vremenu dužem od 35 dana, ali češće od 3 meseca. Evaluacija sekundarne amenoreje Ako dođe do krvarenja nakon provokacije progesteronom uraditi dodatne testove : određivanje prolaktina,estradiola, LH i FSH. Isključiti trudnoću ili menopauzu, kao uzroke. 11
Estrogeni i rak dojke Dijagnostikuje se kod žena posle puberteta. Faktori rizika : a) Prva trudnoća posle 30. godine. b) Prva trudnoća pre 18.god, - 1/3 manji rizik nego posle 35.godina. c) Estrogenska terapija povećava rizik! Estrogenski i progesteronski receptori kod kancera dojke Estrogenski receptor : specifičan celularni protein sa velikim afinitetom i specifičnošću za estrogen. U ćelijama ciljnih tkiva : uterus, hipofiza, hipotalamus, dojke. Rutinski se određuju u uzorcima tkiva dojke posle uklanjanja tumora. 60% sa kancerom dojke tumori estrogen-receptor pozitivni. 2/3 estrogen receptor- pozitivnih reaguje na endokrinu terapiju, 95% sa receptor-negativnim tumorima ne reaguje. Veći sadržaj estrogenskih receptora veći odgovor na terapiju. 12
Lažno-pozitivni rezultati određivanja estrogenskih receptora (estrogen-pozitivan tumor bez odgovora na estrogensku terapiju) mnogo češći od lažno negativnih. Uzrok : neke tumorske ćelije imaju poremećaj u receptorima udaljenim od mesta vezivanja. Određivanje progesteronskih receptora. - Korisno zajedno sa određivanjem estrogenskim, potvrda da su svi stupnjevi dejstva estrogena intaktni. *Kod metastaza kancera dojke : 75% odgovara na estrogensku terapiju. Estrogen-receptor pozitivni i progesteronreceptor negativni 40% ; estrogenreceptor negativni/progesteron-receptorpozitivni - 25% odgovara na terapiju. Estrogen-receptor negativni/progesteronreceptor negativni - < 5%. Procenat pozitivnih uzoraka, veći kod postmenopauzalnih nego kod premenopauzalnih žena. 13