ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΔΙΗΜΕΡΙΔΑ EEMH 2016: Σύγχρονη Διερεύνηση και Αντιμετώπιση Ηπατικών Νοσημάτων και Συνδρόμων «Αντιμετώπιση της θρόμβωσης του σπληνοπυλαίου άξονα» Δημήτρης Ν. Σαμωνάκης Γαστρεντερολογική Κλινική Πανεπιστημίου Κρήτης
H PVT στην κίρρωση Επιπολασμός: 5-25% Ετήσια επίπτωση: 5-16% Συμπτώματα στο 50% -κοιλιακό άλγος -ασκίτης/υδροθώρακας -κιρσορραγία Garcia-Pagan JC, J Hepatol 2009 Tsochatzis E, APT 2010 Lisman, J Hepatol 2010
Ο σπληνοπυλαίος άξονας
Ταξινόμηση της PVT Ανάλογα με τη διάρκεια: οξεία χρόνια Ανάλογα με την έκταση: μερική πλήρης Ανάλογα με τα αίτια: κακοήθης μη κακοήθης Ανάλογα με την κλινική εμφάνιση: -Ανεπίπλεκτη οξεία PVT: κοιλιακό άλγος, SIRS -Χρόνια PVT: πυλαία υπέρταση -Εντερική ισχαιμία: ασκίτης, MOF
Ταξινόμηση PVT κατά Yerdel
Παράγοντες κινδύνου & παθοφυσιολογία Αργή ροή στην πυλαία φλέβα (<15 cm/s, Doppler) Αυτόματα Shunts (σπληνο-νεφρικά, γαστρο-νεφρικά) Έλλειψη APC (κίρρωση) Γενετικοί παράγοντες 10-20% -PT gene variant -FV Leiden (homozygous) -MTHFR Amitrano, J Hepatol 2004 Maruyama, Am J Gastroenterol 2013 Chawla & Bodh, J Clin Eperim Hepatol 2015
Αιτιολογικές επισημάνσεις Ο επιπολασμός γενετικών παραγόντων (C, S, AT III) δύσκολο να εκτιμηθεί (μειωμένη ηπατική σύνθεση) Θεραπεία με VitK επηρεάζει τη διάγνωση έλλειψης πρωτεϊνών C, S Μεταλλαγή σε FVL λιγότερο συχνά σε PVT vs. BCS (φορείς FVL 2x κίνδυνος για PVT) Η μεταλλαγή G20210A στο γονίδιο της προθρομβίνης πιο συχνά σε PVT (5x κίνδυνος) vs. BCS (2x) Τα μυελοπολλαπλασιαστικά νοσήματα είναι συχνή υποκείμενη αιτία θρόμβωσης ενδοκοιλιακά (JAK2) EASL 2016 CPGs
Παράγοντες κινδύνου για PVT
Αντιπηκτική αγωγή για PVT χωρίς κίρρωση Επιτρέπει βατότητα στο 40% των ασθενών στην οξεία φάση Turnes & Bosch, CGH 2008 Προλαμβάνει επέκταση/ υποτροπή της θρόμβωσης Οφελος/κίνδυνος: ασαφές σε ασθενείς χωρίς μόνιμη προθρομβωτική κατάσταση ή την συμμετοχή της SMV
Κίρρωση & Αιμόσταση Όταν τα PLT >50,000-70,000: Φυσιολογική (ή εκσεσημασμένη) πηκτικότητα in vitro Αιμορραγία σχετίζεται με την πυλαία υπέρταση Αυξημένος κίνδυνο θρομβοεμβολικών (φλεβικών) επεισοδίων Tripodi & Valla, J Thromb Hemost 2011
Εξωηπατική PVT στην κίρρωση Μερική (~10%) Αποφρακτική (~3%) Αυτόματη ύφεση (~40%) Τόσο τα αιμορραγικά όσο και τα θρομβωτικά επεισόδια είναι αυξημένα σε κιρρωτική PVT vs. μη κιρρωτική PVT Ageno, JAMA Intern Med 2015 Explants: 70% θρόμβωση HV, 40% PVΤ Maruyama, Am J Gastroenterol 2013 - Luca, Radiology 2012 Shimatzu, Hepatology 1997
Επηρεάζει η PVT την εξέλιξη της κίρρωσης; ΝΑΙ!
Επίπτωση της PVT στη σοβαρότητα της κίρρωσης H PVT σχετίζεται με τη βαρύτητα της κίρρωσης (ρήξη αντιρρόπησης, MELD) Ανεξάρτη συσχέτιση με κιρσορραγία, αποτυχία ενδοσκοπικού ελέγχου & επαναιμορραγία (> θνητότητα) Συσχέτιση με τη θνητότητα (αφού γίνουν στατιστικές αναπροσαρμογές για τη βαρύτητα)? Wanless, Hepatology 1995 D Amico, Hepatology 2003 Amitrano, J Hepatol 2004 Amitrano, Eur J Gastroenterol Hepatol 2012 - Englesbe, Liver Transplant 2010
Επηρεάζει η PVT την εξέλιξη της κίρρωσης; Μελέτη 1 κέντρου, εκτίμηση 3295 ασθενών για LTx, 12yr, αποφρακτική PVT σε 148 (4.5%) Η PVT συνδέεται με σημαντική θνησιμότητα μετά τη LTx
1379 λήπτες, 174 (12.6%) PVT
Επηρεάζει η PVT την εξέλιξη της κίρρωσης; ΟΧΙ!
HCC screening (Doppler q. 3/ 6mo) 1243 pts Child-A, B median FUP 47mo PVT: επίπτωση 5yr ~ 10.7%, κυρίως μερική
Η ανάπτυξη PVT συσχέτιση με κιρσούς οισοφάγου & ΡΤ όχι με πρόοδο νόσου ή προθρομβωτικούς παράγοντες Σε κιρρωτικούς ασθενείς η ανάπτυξη PVT σχετίζεται με την αρχική βαρύτητα της ΚΗ, αλλά δεν ακολουθεί την πρόοδο της νόσου Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η ανάπτυξη PVT ευθύνεται για περαιτέρω πρόοδο της νόσου Nery, Hepatology 2015
UNOS registry 2002-2013 LTx naïve LC no HCC (n=66,506) followed from listing till LTx or death Compared pts w PVT on listing (n=2,207) vs. w/o PVT (n=64,299) Pts w PVT had lower mortality rates, similar risk for LTx, and lower risk for combined outcome of death or LTx (!!!)
Επίπτωση της μη θεραπευθείσας PVT στην πρόγνωση πριν & μετά τη μεταμόσχευση Προοπτική παρακολούθηση 290 κιρρωτικών (εκτίμηση για OLT) στην αρχή CT ή MRI και ακολούθως q6mo απεικόνιση (Cleveland Clinic & Mount Sinai, US) (Δ) PVT στην αρχική εκτίμηση σε 70 (24%) 23 ανέπτυξαν στην παρακολούθηση προ της OLT Στο 1/3 των ασθενών κατά την αναμονή, αυτόματη λύση ή επανασηραγγοποίηση Δεν υπήρχε διαφορά στη θνησιμότητα πριν/μετά τη μεταμόσχευση σε κιρρωτικούς με vs. χωρίς PVT John, Ann Hepatol 2013
Θεραπεία της PVT
Προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή σε κίρρωση; 70 pts [Child s B7-C10] χωρίς PVT ή HCC, 34 σε enoxaparin 36 χωρίς θεραπεία 12 mo
Μη θεραπευθείσα PVT - αποτελέσματα
Παρακολούθηση & όχι θεραπεία Ασυμπτωματικοί ή μη υποψήφιοι LTx Μερική PVT Στενότερη παρακολούθηση Επαναληπτική απεικόνιση 3-6 mo Επανεκτίμηση & επαναθεώρηση θεραπείας Caldwell, AASLD 2015
Αντιπηκτική αγωγή; Κριτήρια: Συμπτώματα, επέκταση θρόμβου, θρομβοφιλικό προφίλ, υποψήφιος για LTx Όφελος vs. κίνδυνος αιμορραγίας (~10% σε θεραπευόμενους) Λιγότερο αποτελεσματική μετά από 6 mo ή επί σηραγγώδους μετατροπής Αντιστάθμισμα η δυνητική μείωση της HVPG Μερική PVT: σταθερή ή βελτιώνεται στο 50% Delgado, CGH 2012 Amitrano, JCG 2009
Η έκβαση της αντιπηκτικής αγωγής σε κιρρωτικούς με PVT
Αντιπηκτική αγωγή σε PVT: Πώς; Επανασηραγγοποίηση στο 40-60% (μεγαλύτερο απ ό,τι σε μη θεραπευμένους) To διάστημα μεταξύ Δ PVT & έναρξης Rx (<6 mo) o σημαντικότερος παράγοντας επανασηραγγοποίησης Ηπαρίνες ΧΜΒ, Ανταγωνιστές Vit K (βαρφαρίνη στόχος INR 2-3) H ορθή παρακολούθηση της αντιπηκτικής αγωγής δεν είναι καθορισμένη Ο θρομβοφιλικός κίνδυνος επηρεάζει τη διάρκεια της αγωγής ( & αυτό μη καθορισμένο) Delgado, CGH 2012 Deleve, Hepatology 2009 Senzolo, Liver Intern 2012
PVT & νεότερα αντιπηκτικά DOAC (Direct Acting Oral Anticoagulants) Θέματα monitoring & αναστροφής δράσης Παράγοντες: Dabigatran (Pradaxa) - άμεσος αναστολέας ΙΙ, παράταση aptt, νεφρική κάθαρση Rivaroxaban (Xarelto) - εκλεκτικός αναστολέας antixa, παράταση ΡΤ, νεφρική & ηπατική κάθαρση (35%) Apixaban (Eliquis) - αναστολέας antixa, παράταση ΡΤ, νεφρική & ηπατική (70%) απέκκριση Parekh, Am J Gastroenterol 2014 - Siegel, N Engl J Med 2015
DOACs σε κίρρωση: διαφορετικές επιδόσεις ; ΕΤΡ: endogenous thrombin potential
Treatment of PVT in cirrhosis: a multicenter real life study Samonakis DN, Triantos CK, Gatselis N, et al Hepatol Int 2016
TIPS, Stents Ποσοστό επιτυχίας ~ 80% Τεχνικές δυσκολίες Επιπλοκές έως 20% Έχουν θέση σε: -αιμορραγία -ανθεκτικό ασκίτη ή υδροθώρακα -περαιτέρω εξέλιξη της θρόμβωσης ή επί αντενδείξεων αντιπηκτικών Senzolo, APT 2008 Senzolo, Liver Intern 2012 Hatzidakis, Interv Med Appl Sci 2015
52 pts, KH+UGIB υπό αντιπηκτικά (14, PVT 38, CVS) vs. 104 pts KH+UGIB, χωρίς αντιπηκτικά Η έκβαση της UGIB σε κιρρωτικούς υπό αντιπηκτικά, εξαρτάται από το βαθμό της ανεπάρκειας οργάνων και τις συννοσηρότητες όχι από την αντιπηκτική αγωγή
Αλγόριθμος της θεραπείας PVT σε κιρρωτικούς ασθενείς
Μη κιρρωτική PVT Μπορεί να είναι κλινικά σιωπηλή για χρόνια Οξεία: κοιλιακό άλγος (55%), ασκίτης (10%) Χρόνια: κιρσορραγία (ενίοτε από έκτοπους κιρσούς) Αιτιολογία: -Ομφαλική φλέβα (βρέφη) - πυλαιοφλεβίτιδα -κοιλιακό τραύμα -Χειρουργείο -Μυελοπολλαπλασιαστικά νοσήματα (JAK2) -Καστάσεις υπερπηκτικότητας -Ιδιοπαθή
Διερεύνηση Ιστορικό: πρόσφατα τραύμα, χειρουργείο, ασθένεια, θρόμβωση Ανατομία μεσεντερίων/σπληνοπυλαίου Απεικόνιση! Συνεργασία με τους αιματολόγους ΕΛΕΓΧΟΣ ΥΠΕΡΠΗΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ -Παράγοντας V Leidein, APC resistance -Μεταλλαγές στην προθρομβίνη (υπερπροθρομβιναιμία) -MTHFR -C, S, AT -Αντιφωσφολιπιδικά abs -Jak2 (Janus kinase V617F)
Οξεία θρόμβωση PV Οξύς πόνος (90%), SIRS (85%), Ασκίτης (50%) Doppler, CT Εντερικό έμφρακτο το επικίνδυνο (60%) > μείωση στο 2-20% σε θεραπεία με αντιπηκτικά SOS: επίμονο κοιλιακό άλγος παρά την επαρκή αντιπηκτική αγωγή, ανεπάρκεια οργάνων (shock, lactate, νεφρική ανεπάρκεια, μαζικός ασκίτης, αιμορραγία πεπτικού) Επανασηραγγοποίηση σε PV-39%, SV-80%, SMV-73% Επανασηραγγοποίηση της PV σε κανένα πέρα από 6 μήνες αντιπηκτικής αγωγής
Οξεία θρόμβωση PV φυσική ιστορία Επανασηραγγοποίηση σε PV εντός 6 μήνου σε SMV, SV σταθερά αυξάνει έως 12 μήνες παρακολούθησης > 50% που δεν πέτυχαν επανασηραγγοποίηση, θα αναπτύξουν κιρσούς & στη διετία πιθανότητα κιρσορραγίας 12% και ασκίτη 16% Στην απεικόνιση σοβαρή πυλαία χολαγγειοπάθεια (portal biliopathy) σε 30% των ασθενών με οξεία PVT σε 1 χρόνο EASL CPGs, J Hepatol 2016
Φυσική ιστορία της μη κιρρωτικής PVT Ασυνήθιστο αίτιο θνησιμότητας Μυελοπολλαπλασιαστικές νόσοι ~ 20% Κιρσορραγία (συχνά έκτοπη) ~ 10-20% Σηραγγώδης μετατροπή (Cavernous transformation) Πυλαία χολοπάθεια (Portal biliopathy) -Πολλαπλά μικρά αγγεία αντικαθιστούν την PV -Συμπίεση των μικρών χοληφόρων μπορεί να κάνει στενώσεις (ERCP)
Μη κιρρωτική PVT - Θεραπεία Αντιπηκτική αγωγή -πλήρης επανασηραγγοποίηση (38%) -μερική επανασηραγγοποίηση (14%) -χωρίς αντιπηκτικά, επανασηραγγοποίηση <17% Μικρότερη πιθανότητα αιμορραγίας με τη μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή (;) Συστηματική θρομβόλυση σπάνια - >60% σοβαρές επιπλοκές Ageno, JAMA Intern Med 2015
Baveno EHPVO Αντιμετώπιση πυλαίας υπέρτασης Μη εκλεκτικοί β-αναστολείς / ενδοσκοπική απολίνωση κιρσών, όπως και στην κίρρωση Meso-Rex shunt σε παιδιά
EHPVO Θεραπεία (Baveno VI) Πρόσφατη PVT: άμεση αντιπηκτική αγωγή Χρόνια: μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή μετά από προφύλαξη για αιμορραγία από ΡΗΤ ΕΑΝ ΥΠΑΡΧΕΙ Τεκμηριωμένη θρομβοφιλική κατάσταση Υποτροπή θρόμβωσης Εντερικό έμφρακτο
EHPVO Θεραπεία (Baveno VI) Βελτιώνοντας την ασφάλεια & την αποτελεσματικότητα Προσαρμογή αντιπηκτικής αγωγής στους παράγοντες κινδύνου Προσθήκη αντιαιμοπεταλιακών ( ) ; Αντιπηκτική αγωγή όταν ελεγχθούν τα αίτια; Νεότερα αντιπηκτικά; Ο ρόλος των TIPS & MesoRex shunts
PVT σε κίρρωση (Baveno VI) Screening q. 6mo (υποψήφιοι LTx) Αντιπηκτικά σε PVT υποψηφίους για LTx (LMWH = VitK antagonists) σε προσβολή στελέχους ή εξελισσόμενη PVT Εκτίμηση όφελος/κίνδυνος (further RCTs) Πώς παρακολουθείται η αντιπηκτική αγωγή; (?measurement of thrombin generation)
PVT σε κίρρωση (Baveno VI) Για ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για LTx:??? Επιλογή κατά περίπτωση (παρουσία ισχυρών θρομβοφιλικών παραγόντων, επέκταση στην SMV) Σε μη θεραπευόμενους ασθενείς σε λίστα LTx, απεικόνιση κάθε 3 mo θεραπεία επί προόδου Θέση νεότερων αντιπηκτικών; (Data scarce)
Μετά απ όλα όσα ακούσατε, ποιος κλινικός ηπατολόγος είναι ευχαριστημένος ή αδιάφορος όταν ο ασθενής του εμφανίσει θρόμβωση της πυλαίας ;
Μηνύματα για το σπίτι (Ι) Διαφοροποίηση, κιρρωτικοί vs. μη κιρρωτικοί Οι κιρρωτικοί ασθενείς δεν έχουν φυσική αντιπηξία Η PVT δεν επιδεινώνει de facto την κίρρωση Εξατομίκευση θεραπείας Το όφελος από LMWH τοποθετείται σε κιρρωτικούς με Child s B7-C10
Μηνύματα για το σπίτι (ΙΙ) Προτεινόμενες ενδείξεις για αντιπηκτική αγωγή σε κιρρωτικούς: PVT σε υποψήφιο LTx Μεσεντέρια ισχαιμία (συμπτωματικός ασθενής) Ισχυρή υποκείμενη θρομβοφιλική κατάσταση Μη κιρρωτικοί
Μηνύματα για το σπίτι (ΙΙΙ) Ανοιχτά ερωτήματα: Υπάρχει όφελος από την αντιπηκτική θεραπεία σε PVT (επανασηραγγοποίηση, ρήξη αντιρρόπησης, δυνατότητα μεταμόσχευσης, θνησιμότητα) Πώς εξηγείται το όφελος της LMWH στους κιρρωτικούς; Αντιπηκτική αγωγή: παράγοντας, διάρκεια, παρακολούθηση
Ευχαριστώ για την προσοχή σας