«Σιδηροπενία - Αναιμία στην Kαρδιακή Aνεπάρκεια. Θεραπευτικοί στόχοι/δεδομένα Μελετών»

«Σιδηροπενία - Αναιμία στην Kαρδιακή Aνεπάρκεια. Θεραπευτικοί στόχοι/δεδομένα Μελετών» Εμμανουήλ Σ. Κουβούσης Καρδιολόγος Υπεύθυνος Ιατρείου Λιπιδίων ΕΡΡΙΚΟΣ ΝΤΥΝΑΝ HOSPITAL CENTER

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ ΚΑΜΜΙΑ

Η ΧΚΑ ευθύνεται για έως και το 3% των εισαγωγών στο Νοσοκομείο και έως και το 5% των έκτακτων νοσηλειών Εισαγωγές στο Νοσοκομείο λόγω ΧΚΑ 1 USA (2007) 2.9% England (2011-12) 0.4% Norway (2008) 1.1% Sweden (2011) 2.2% Netherlands (2010) 1.5% Poland (2010) 1.9% Germany (2007) 2.0% Παρά τη βέλτιστη καθιερωμένη θεραπεία, πολλοί ασθενείς με ΧΚΑ αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο νοσηλειών και θνητότητας 1-3 Θνητότητα σε διάστημα 5 ετών: 50% των ασθενών με ΧΚΑ 2 Spain (2011) 1.8% France (2008) 1.1% Adapted from Cowie MR. ESC Heart Failure 2014 Switzerland (2011) 1.1% Austria (2010) 1.0% Ο υψηλός κίνδυνος νοσηλειών και θνητότητας στη ΧΚΑ μπορεί να οδηγήσει σε ένα σημαντικό οικονομικό φορτίο για το δημόσιο Σύστημα Υγείας 1-3 Υπάρχει ανάγκη για νέες θεραπευτικές στρατηγικές και στόχους * ΧΚΑ: Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια 1. Cowie MR. et al. ESC Heart Failure 2014;1:110-145. 2. Go AS et al. Circulation 2013; 127: e6-e245. 3. Maggioni AP et al. Eur J Heart Fail. 2013; 15: 808-17

Η σημασία των συννοσηροτήτων για τους ασθενείς με KA Οι μη-καρδιαγγειακές συννοσηρότητες είναι συχνές στην KA, επηρεάζουν την πρόγνωση και μπορούν να προκληθούν από συχνούς παράγοντες κινδύνου ή άμεσες παθοφυσιολογικές δράσεις 1 Στεφανιαία νόσος / Ισχαιμία και υπέρταση Σ.Δ. και μεταβολικό σύνδρομο Κατάθλιψη και εγκεφαλικό επεισόδιο Αναιμία και Σιδηροπενία Νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική βλάβη ΧΑΠ Ηπατική και εντερική δυσλειτουργία Καχεξία και απώλεια μυϊκής μάζας Η αντιμετώπιση των συννοσηροτήτων αποτελεί βασικό μέρος της ολοκληρωμένης αντιμετώπισης των ασθενών με KA 2/20/2017 1. Rushton CA et al. Int J Cardiol. 2015;196:98-106 2. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Eur Heart J. 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw128

Σιδηροπενία/Αναιμία & Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια (ΧΚΑ): παρόμοια συμπτωματολογία Συμπτώματα της ΧΚΑ Κόπωση Δύσπνοια Αίσθημα παλμών Προβλήματα με τον ύπνο Συμπτώματα της σιδηροπενίας/αναιμίας Προβλήματα νοητικής ικανότητας Κατακράτηση υγρών 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. Falk K, et al. Eur J Heart Fail 2006;8:744 9 Killip S, et al. Am Fam Physician 2007;75:671 8 Dickstein K, et al. Eur Heart J 2008;29:2388 442 McMurray JJ, et al. Eur Heart J 2012;33:1787 1847

Αναιμία: ορισμός Η αναιμία αξιολογείται με μέτρηση των επιπέδων της Hb στο αίμα Guidelines World Health Organisation 1 Threshold <13 g/dl άνδρες <12 g/dl γυναίκες European Society of Cardiology 2 <13 g/dl άνδρες <12 g/dl γυναίκες National Kidney Foundation Disease Outcomes Quality Initiative 3 <13.5 g/dl άνδρες <12.0 g/dl γυναίκες 2/20/2017 1. Stoltzfus RL, Freyfuss ML. Guidelines for the use of iron supplements to prevent and treat iron deficiency anemia (1998). Available at: (Last accessed July 2012), 2. McMurray JJ, et al. Eur Heart J 2012;33:1787 1847, 3. National Kidney Foundation Disease Outcomes Quality Initiative. Am J Kidney Dis 2006;47(5 Suppl 3):S16 85.

Schematic design based on studies Sandhu A. et al Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 237 252.

Επιπολασμός της αναιμίας στη ΧΚΑ Registry analyses Clinical trials 15 50% in cohorts of CHF patients in observational or registry-based studies 10 25% in CHF patients in clinical trials EHFS-I (Hb <12 g/dl) 1 ValHeFT (Hb <12 g/dl m, <11 w) 10,11 EHFS-II (Hb <12 g/dl) 2 ADHERE (Hb <12 g/dl) 3 ELITE-II (Hb <12.5 g/dl) 12 In-CHF (Hb <12 g/dl m, <11 w) 4 Renaissance (Hb <12 g/dl) 13 Horwich (Hb <12.3 g/dl) 5 Silverberg (Hb <12 g/dl) 6 COMET men (Hb <13 g/dl) 14 McClellan (Hct <35%) 7 COMET women (Hb <12 g/dl) 14 Golden (Hct <35%) 8 Alberta (ICD-9 codes) 9 CHARM (Hb <12 g/dl w, <13 m) 15 0 20 40 60 Patients (%) 0 10 20 30 Patients (%) 2/20/2017 1. Cleland JG, et al. Eur Heart J 2003;24:442 63, 2. Komajda M, et al. Eur Heart J 2003;24:464 74, 3. Adams KF, et al. Am Heart J 2005;149:209 16 4. Maggioni AP, et al. J Card Fail 2005;11:91 8, 5. Horwich TB, et al. J Am Coll Cardiol 2002;39:1780 6, 6. Silverberg DS, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:1737 44 7. McClellan W, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:1501 10, 8. van Tellingen A, et al. Neth J Med 2001;59:270 9, 9. Ezekowitz JA, et al. Circulation 2003;107:223 5 10.Cohn JN, et al. N Engl J Med 2001;345:1667 75, 11. Anand IS, et al. Circulation 2005;112:1121 7, 12. Sharma R, et al. Eur Heart J 2004;25:1021 8 13. Anand I, et al. Circulation 2004;110:149 54, 14. Komajda M, et al. Eur Heart J 2006;27:1440 6, 15. O Meara E, et al. Circulation 2006;113:986 94

Αναιμία & Θνητότητα σε ασθενείς με ΚΑ 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. Sandhu A. et al Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 237 252.

2/20/2017 Anemia and Mortality in HF : A Systematic review and Meta- Analysis H. Groenveld et al.

Η αναιμία (Hb <12 g/dl) εμφανίζεται νωρίς στην εξέλιξη της ΧΚΑ Patients (%) A retrospective chart study of 142 CHF out-patients (mean age: 70 years, LVEF: 32.5%) found that 9% of patients with NYHA class I were anaemic (haemoglobin levels <12 g/dl), rising to 19% in NYHA class II patients 1 The prevalence rates in NYHA class I and II CHF patients in this study were similar to the general population and elderly (~25%) 2 By contrast, the prevalence of anaemia increased to 52% and 79% in CHF patients with NYHA class III and IV, respectively 1 Study limitation: Small number of patients assessed (n=142) 100 80 60 40 20 0 79.1 52.6 19.2 9.1 NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV 1. Silverberg DS. J Am Coll Cardiol 2000;35:1737 44 2. Worldwide prevalence of anaemia 1993 2005: WHO Global Database on Anaemia. Eds. Benoist BB, McLean E, Egli I, Cogswell M. Available at: qlibdoc.who.int/publications/2008/9789241596657_eng.pdf (Last accessed July 2012).

Συνήθη αίτια της αναιμίας στη ΧΚΑ Άλλο Σιδηροπενία 14% 5% Νεφρική νόσος 24% Σιδηροπενία από ανεπαρκή ερυθροποίηση (High stfr and/or low Tsat) Αναιμία Χρονίας Νόσου 57% Ελλιπής ενδογενής σύνθεση ερυθροποιητίνης N=148 αναιμικοί ασθενείς με ΧΚΑ (mean age: 65 years, LVEF: 31%, NYHA class II/III/IV: 58/69/21) 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. Opasich C, et al. Eur Heart J 2005;26:2232 7

2/20/2017

Οι συνέπειες της σιδηροπενίας: Ελλιπής παροχή οξυγόνου και αξιοποίηση Defective oxygen delivery (erythropoiesis) Defective oxygen utilization (energy metabolism) ATP synthesis - Heart - Skeletal muscles - Kidney 2/20/2017 Anker SD, et al. Eur J Heart Fail 2009;11:1084-91. Haas JD, et al. Nutr 2001;131:676S 90S. Dallman PR. J Intern Med 1989;226:367-72.

Αίτια της σιδηροπενίας στην ΚΑ Κακή θρέψη Απώλεια όρεξης: πρόσληψη <50% Δυσαπορρόφηση: Οίδημα του γαστρεντερικού PPI, φωσφοροδεσμευτικά Απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό Αντι-αιμοπεταλιακά Αντιπηκτικά ΜΣΑΦ Κατάσταση του βλεννογόνου Μειωμένη αποθήκευση σιδήρου: Απόλυτη σιδηροπενία Φερριτίνη <30mg/dL Φλεγμονή Κυτοκίνες, IL-6, IL-1, TNF-α Μειωμένη ανταπόκριση στην EPO Απόπτωση των πρόδρομων ερυθρών Δυσαπορρόφηση επαγόμενη από την εψιδίνη και συσσώρευση του σιδήρου στο δικτυο-ενδοθηλιακό σύστημα Μειωμένη διαθεσιμότητα σιδήρου: Λειτουργική σιδηροπενία Φερριτίνη 30-99mg/dL ή Φερριτίνη 100-299mg/dL και TSAT<20% 2/20/2017 Jankowska EA, et al. Eur. Heart J 2013;34:816-29.

Η σιδηροπενία είναι συχνή στη χρόνια ΚΑ N= 1506 ID/Anaemia ID/No-Anaemia No-ID/Anaemia No-ID/No-Anaemia Anaemic Non-Anaemic Whole population Η βαρύτητα της νόσου όπως αυτή αξιολογήθηκε από την κατηγορία NYHA και τα επίπεδα NT-proBNP, ήταν ισχυρός και ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας των διαταραχών στα επίπεδα του σιδήρου Χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθοι δείκτες για τη διάγνωση της σιδηροπενίας: Φερριτίνη ορού <100 µg/l ή Φερριτίνη ορού 100-299 µg/l και TSAT <20% Klip IT, et al. Am Heart J 2013;165:575-82

Percentage of patients Επιπολασμός της σιδηροπενίας στη ΧΚΑ 100 80 73 Iron deficient anaemia 60 40 20 0 18,9 5,4 2,7 Etiology of anaemia Anaemia of chronic disease Haemodilution Drug induced Προοπτική μελέτη σε 37 ασθ. με σοβαρή ΧΚΑ για τη διερεύνηση των αιτίων της αναιμίας 73% των ασθενών είχε σιδηροπενία σύμφωνα με τις βιοψίες μυελού παρά τις φυσιολογικές τιμές φερριτίνης ορού (μέση τιμή 113 ng/ml) Η σιδηροπενία υποεκτιμάται όταν αξιολογείται με βάση τις αιματολογικές μετρήσεις 2/20/2017 Nanas JN, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:2485 9

Η μείωση της λειτουργικής ικανότητας ήδη εμφανίζεται στο στάδιο της σιδηροπενίας και πριν αυτή εξελιχθεί σε αναιμία Iron stores Functioning Haemoglobin Normal Iron deficiency Iron deficiency and anaemia 2/20/2017 Adapted from Beard JL. J Nutr 2001;131:568S 580S

Η σιδηροπενία σε ασθενείς με ΧΚΑ σχετίζεται με μειωμένη ικανότητα για άσκηση Peak VO 2 (ml/min/kg) VE-VCO 2 slope Μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου Απόκριση του αναπνευστικού στην άσκηση 17 58 Iron deficiency p<0.001 Iron deficiency p<0.001 Anaemia p=0.15 56 Anaemia p=0.102 Interactions p=0.94 Interactions p=0.36 16 54 52 15 50 14 48 46 13 44 42 12 ( ) anaemia ( ) ID (+) anaemia ( ) ID ( ) anaemia (+) ID (+) anaemia (+) ID 40 ( ) anaemia ( ) ID (+) anaemia ( ) ID ( ) anaemia (+) ID (+) anaemia (+) ID Σιδηροπενία: φερριτίνη ορού <100μg/L ή φερριτίνη ορού 100 300μg/L και TSAT <20% Αναιμία: Hb <12g/dL στις γυναίκες και <13g/dL στους άνδρες 2/20/2017 Jankowska EA, et al. J Cardiac Fail 2011;17:899-906.

Η σιδηροπενία σε ασθενείς με ΧΚΑ σχετίζεται με κακή έκβαση N= 1506 *P <0.01 P< 0.001 2/20/2017 Η σιδηροπενία οδηγεί σε αυξημένη θνητότητα ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. Η σιδηροπενία είναι ένας ισχυρότερος, αρνητικός προγνωστικός παράγοντας συγκριτικά με την αναιμία Klip IT, et al. Am Heart J 2013;165:575-82.

2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε.

Φερριτίνη ορού < 30μg/L Φερριτίνη ορού <100 µg/l ή Φερριτίνη ορού 100-299 µg/l και TSAT <20% 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε.

Αίτια της σιδηροπενίας στην ΚΑ Κακή θρέψη Απώλεια όρεξης: πρόσληψη <50% Δυσαπορρόφηση: Οίδημα του γαστρεντερικού PPI, φωσφοροδεσμευτικά Απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό Αντι-αιμοπεταλιακά Αντιπηκτικά ΜΣΑΦ Κατάσταση του βλεννογόνου Μειωμένη αποθήκευση σιδήρου: Απόλυτη σιδηροπενία Φερριτίνη <30mg/dL Φλεγμονή Κυτοκίνες, IL-6, IL-1, TNF-α Μειωμένη ανταπόκριση στην EPO Απόπτωση των πρόδρομων ερυθρών Δυσαπορρόφηση επαγόμενη από την εψιδίνη και συσσώρευση του σιδήρου στο δικτυο-ενδοθηλιακό σύστημα Μειωμένη διαθεσιμότητα σιδήρου: Λειτουργική σιδηροπενία Φερριτίνη 30-99mg/dL ή Φερριτίνη 100-299mg/dL και TSAT<20% 2/20/2017 Jankowska EA, et al. Eur. Heart J 2013;34:816-29.

Εψιδίνη: ο κεντρικός ρυθμιστής μεταβολισμού του σιδήρου Η εψιδίνη αποτελεί τον κεντρικό ρυθμιστή της ομοιόστασης του σιδήρου. Κατέχει εξέχουσα θέση στην παθογένεια της αναιμίας χρονίας νόσου. Ορμόνη που παράγεται από τα ηπατοκύτταρα και η έκκρισή της εξαρτάται από την ποσότητα του κυκλοφορούντα Fe, τη φλεγμονή, την υποξία και την ερυθροποιητική δραστηριότητα του οργανισμού.

Εψιδίνη: ο κεντρικός ρυθμιστής μεταβολισμού του σιδήρου Τα αυξημένα επίπεδά της οδηγούν σε: μειωμένη απορρόφηση Fe από τον εντερικό σωλήνα, εμποδίζουν την ανακύκλωση Fe από τα μακροφάγα και ελαττώνουν την διαθεσιμότητά Fe για ερυθροποίηση Ενας από τους πιο συχνούς μηχανισμούς που εχει ενοχοποιηθεί για την σχετική ή απόλυτη έλλειψη Fe είναι η ύπαρξη φλεγμονής και η συνακόλουθη υπερέκκριση εψιδίνης από το ήπαρ. 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε.

Εψιδίνη: ο κεντρικός ρυθμιστής μεταβολισμού του σιδήρου Σε μοριακό επίπεδο η εψιδίνη δρα δεσμεύοντας τη φερροπορτίνη, η οποία είναι υπεύθυνη για την απόδοση του σιδήρου από τον ενδοκυττάριο χώρο προς τη συστηματική κυκλοφορία. H εψιδίνη εμποδίζει την έξοδο του σιδήρου από τα εντεροκύτταρα, τα ηπατοκύτταρα και τα μακροφάγα.

Soluble Transferrin Receptor (stfr) H συγκέντρωση των stfr αποτελεί βιοδείκτη της κατάστασης του Fe στον οργανισμό. Η σιδηροπενία προκαλεί υπερέκφραση των υποδοχέων τρανσφερρίνης stfr, ενώ η αναπλήρωση σε Fe εχει σαν αποτέλεσμα την μείωση των επιπέδων stfr. Eνώ η μέτρηση της φερριτίνης αποτελεί αποδεκτή μέθοδο για την εκτίμηση της έλλειψης σιδήρου, παρόλα ταύτα είναι μια πρωτείνη οξείας φάσης και αυξάνει σε απάντηση διεργασιών (συμπεριλαμβανομένης της οξείας και χρόνιας φλεγμονής, κακοήθειας, λοίμωξης)που δεν σχετίζονται με την κατάσταση του σιδήρου. Οι stfrs δεν είναι πρωτείνες οξείας φάσης και η ερμηνεία της κατάστασης του σιδήρου όταν χρησιμοποιείται η μέτρηση των stfr δεν επηρεάζεται από αυτές τις νοσολογικές οντότητες. Reference Values: 1.8-4.6 mg/l It is reported that African Americans may have slightly higher values. 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε.

Η σιδηροπενία είναι συχνή στην οξεία ΚΑ Σιδηροπενία (νέος ορισμός): εξαντλημένες αποθήκες σιδήρου (χαμηλή εψιδίνη ορού) ανεπαρκής ποσότητα Fe για το μεταβολισμό των κυττάρων (υψηλά επίπεδα stfr ορού) % of AHF pts 80% 75% of AHF pts - impaired iron status 60% 40% 20% Preserved iron status Isolated high stfr Isolated low hepcidin Iron deficiency ( hepcidin & stfr) 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. Jankowska EA, et al. Eur Heart J 2014;35:2468-76.

Cumulative survival Η σιδηροπενία σχετίζεται με κακή έκβαση στην οξεία ΚΑ χ 2 =29.45, p<0.001 Iron deficiency (both low hepcidin and high stfr) (1) Isolated high stfr (2) Isolated low hepcidin (3) Preserved iron status (4) Follow-up (months) 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. Jankowska EA, et al. Eur Heart J 2014:35:2468-76.

Προτεινόμενος αλγόριθμος για τη διάγνωση της σιδηροπενίας στη ΧΚΑ Χρόνια ΚΑ (NYHA II-IV) Ναι Σιδηροπενία: Φερριτίνη <100 ng/ml ή Φερριτίνη 100-299 ng/ml και TSAT <20% Όχι Αναιμία Άντρας Hb <13g/dL Γυναίκα Hb <12 g/dl Αναιμία Άντρας Hb <13g/dL Γυναίκα Hb <12 g/dl Όχι Χορήγηση θεραπείας για τη σιδηροπενία όχι άλλο αίτιο Ναι Ναι Απέκλεισε άλλα αίτια για αναιμία ανάλογα με την κλινική κατάσταση: Λανθάνουσα αιμορραγία (π.χ. γαστρεντερικό, κακοήθεια) Νεφρική ανεπάρκεια (ερυθροποιητίνη) Άλλες ανεπάρκειες (π.χ. βιταμίνη B12, φολικό οξύ) Άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες (π.χ. μεσογειακή αναιμία, δρεπανοκυτταρική αναιμία) Όχι Όχι θεραπεία 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. McDonagh T, et al. Eur J Heart Fail 2015;17:248-62. McMurray JJ, et al. Eur Heart J 2012;33:1787-847.

Σιδηροπενία και σιδηροπενική αναιμία Θεραπευτικές επιλογές Μεταγγίσεις (σε σοβαρή αναιμία, πολύ δαπανηρές και με κίνδυνο μετάδοσης λοιμώξεων!!) Demetri GD et al. Br J Cancer 2001 Ερυθροποιητίνη (EPO) σε συνδυασμό με IV σίδηρο ή με βιταμίνη B12 / φολικό οξύ Silverberg D et al. J Am Coll Cardiol 2000 + 2001 ( RED-HF) Mancini DM et al., Circulation 2003 Μονοθεραπεία με ESA (ή σε κάποιες περιπτώσεις και συνδυασμός με per os Fe) Amgen Study Programme (Φάση ΙΙΙ) : RED-HF με ουδέτερα αποτελέσματα) Σίδηρος (per os ή IV) FAIR-HF, CONFIRM-HF EFFECT HF IRONOUT-HF 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε.

Η αντιμετώπιση της σιδηροπενίας/αναιμίας στη ΧΚΑ Μετάγγιση αίματος EPOs (ερυθροποιητίνη) ESAs Fe Per os Ενδοφλέβιος (i.v.)

Μεταγγίσεις αίματος Πλεονεκτήματα Γρήγορη και αποτελεσματική αποκατάσταση των απωλειών αίματος και διόρθωση των επιπέδων Hb στο χειρουργείο και στα ΙΦΝΕ όπου η απώλεια αίματος είναι συχνή Οι μεταγγίσεις αίματος δεν χρησιμοποιούνται συχνά για τη θεραπεία της Σ.Α. Μειονεκτήματα Οι συχνές μεταγγίσεις αίματος δεν αποτελούν την κατάλληλη θεραπεία στις χρόνιες απώλειες αίματος Σε χειρουργημένους ασθενείς, η θνητότητα και ο χρόνος παραμονής στο Νοσοκομείο αυξάνονται με τη συχνή χρήση των μεταγγίσεων Η σημασία της αιμορραγίας, της αιμοδυναμικής κατάστασης, της Hb, της ηλικίας και των συνυπαρχόντων νοσημάτων πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη Η μετάγγιση αίματος δεν υποκαθιστά τη θεραπεία της Σ.Α. με i.v. Fe, πιθανά σε συνδυασμό με ESAs. Ο i.v. Fe πιθανά σε συνδυασμό με ESAs αποτελεί καλύτερη επιλογή θεραπείας Κόστος και έλλειψη προμηθειών Κίνδυνος οξείας ηπατικής βλάβης και μετάδοσης ιογενών λοιμώξεων 1. Kumar A et al. Cleve Clin J Med 2009;76 (Suppl 4 ):S112 8. 2. Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545 53.

NHS η χορήγηση εποετίνης για την αύξηση του Ht σε επίπεδα 42% δεν συνιστάται σε ασθενείς με κλινικά έκδηλη CHF ή ισχαιμική καρδιακή νόσο Αιματοκρίτης (%) Πιθανότητα θανάτου ή ΕΜ (%) Κύριο τελικό σημείο: Χρόνος έως τον θάνατο ή το μη θανατηφόρο ΕΜ Αναλογία κινδύνου: 1,3 (95% CI: 0,9 1,9) 45 Υψηλή Hb: 14 g/dl* (n = 618) Συνήθης Hb: 10 g/dl* (n = 615) 60 40 35 30 p < 0,001 50 40 30 20 10 25 0 0 10 20 30 0 6 12 18 24 30 Μήνες Μήνες Ομάδα υψηλού αιματοκρίτη (42%): 183 θάνατοι, 19 μη θανατηφόρα ΕΜ Ομάδα συνήθους αιματοκρίτη (30%): 150 θάνατοι, 14 μη θανατηφόρα ΕΜ NHS = Μελέτη Φυσιολογικού Αιματοκρίτη, Htc = αιματοκρίτης, CHF = συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου *Οι τιμές της Hb υπολογίστηκαν από τα στοχευόμενα επίπεδα αιματοκρίτη, με τη χρήση του τύπου: Hb (g/dl) = αιματοκρίτης / 3, σύμφωνα με τη Σειρά Τεχνικών Εκθέσεων του Παγκόσμιου Οργανισμού ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ Υγείας (ΠΟΥ), Αρ. ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ 405, η οποία ΟΜΑΔΩΝ διατίθεται στο http://whqlibdoc.who.int/trs/who_trs_405.pdf 2/20/2017 ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. Besarab et al. N Engl J Med 1998;339:584 90.

Αιμοσφαιρίνη (g/dl) Ελεύθερη συμβάντων επιβίωση CREATE Η πρώιμη και πλήρης διόρθωση της αναιμίας δεν μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με ΧΝΝ Κύριο τελικό σημείο: Χρόνος έως το πρώτο καρδιαγγειακό επεισόδιο Αναλογία κινδύνου: 0,78, 95% CI, 0,53 1,14, p = 0,20 Υψηλή Hb: 13,0 15,0 g/dl (n = 301) Συνήθης Hb: 10,5 11,5 g/dl (n = 302) 16 1,0 14 12 10 8 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 6 12 18 24 36 36 42 48 Μήνες Μήνες 58 συμβάντα (υψηλή Hb) έναντι 47 συμβάντων (χαμηλή Hb) CREATE = Μείωση Καρδιαγγειακού Κινδύνου μέσω Πρώιμης Θεραπείας της Αναιμίας με Εποετίνη Βήτα (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin beta) Drüeke et al. N Engl J Med 2006;355:2071 84.

Ερυθροποιητικοί παράγοντες (ESAs) Πλεονεκτήματα Σε χειρουργημένους ασθενείς, η χορήγηση των ESAs μειώνει την ανάγκη για περι-χειρουργική μετάγγιση αίματος συγκριτικά με το placebo 1 Σε ασθενείς με ΧΚΑ, η καρδιακή λειτουργία και η απόδοση κατά την άσκηση βελτιώνονται 2 Μειονεκτήματα Η χρήση των ESAs σε χειρουργημένους ασθενείς σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θρομβωτικών επεισοδίων 1 Η χορήγηση των ESAs έχει σημασία μόνο εάν τα επίπεδα του διαθέσιμου Fe επαρκούν για την ερυθροποίηση 3 Η έλλειψη Fe είναι συχνά υπεύθυνη για την αντοχή στη θεραπεία με ESAs 3 Ανάλυση θνητότητας σε ασθενείς με ΧΚΑ, δεν έδειξε σημαντική διαφορά στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με ESA (RR, 0.71; 95% CI: 0.41,1.24; p=0.23) 2 Πιθανή δημιουργία νεοπλασιών 4 1. Kumar A et al.cleve Clin J Med 2009;76 (Suppl 4 ):S112 8 2. Jin B et al. Eur J Heart Fail 2010;12:249 53 3. Qunibi WY et al. Nephrol Dial Transplant. 2010 Oct 27 4. Bohlius J et al. Acta Haematol 2011;125(1-2):55-67

Η θεραπεία της ΣΑ στη ΧΚΑ Μετάγγιση αίματος ΕPOs ESAs Fe Per os Ενδοφλέβιος (IV)

Fe από του στόματος Πλεονεκτήματα O per os Fe είναι μια απλή και φτηνή λύση για την αναπλήρωση του Fe που λείπει από την κακή διατροφή Ο per os Fe μπορεί να χορηγηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα Μειονεκτήματα Το κύριο πλεονέκτημα του per os Fe είναι η ευκολία και όχι η αποτελεσματικότητα Ο per os Fe έχει μικρότερη αποτελεσματικότητα, παρουσιάζει αργή ανταπόκριση, είναι λιγότερο καλά ανεκτός ενώ βελτιώνει την ποιότητα ζωής σε μικρότερο βαθμό συγκριτικά με τον i.v. Fe Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ESAs η χορήγηση της μέγιστης δόσης per os Fe δεν επαρκεί για να καλύψει τις αυξημένες απαιτήσεις σε Fe Συχνές ΑΕ που οδηγούν σε φτωχή συμμόρφωση και μικρή αποτελεσματικότητα Macdougall IC. Kidney Int 1999;69:S61 6.

H δομή του IV σιδήρου Πυρήνας πολυπυρηνικού σιδήρου - οξυ-υδροξειδίου Περίβλημα υδατάνθρακα Γλυκονικό Δεξτράνη Σουκρόζη Καρβοξυμαλτόζη Φερουμοξυτόλη Ισομαλτόζη Όλα τα σκευάσματα i.v. σιδήρου μπορεί να προκαλέσουν αναφυλακτoειδείς αντιδράσεις 1 Η δεξτράνη μπορεί να προκαλέσει αναφυλακτικές αντιδράσεις 1,2 Τα μεγαλύτερα (με βάση το Μ.Β.) σύμπλοκα σιδήρου υδατάνθρακα είναι περισσότερο σταθερά συγκριτικά με τα μικρότερα σύμπλοκα 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. 1. Macdougall IC. Kidney Int 1999;69:S61-6. 2. Macdougall IC. J Ren Care 2009;35 Suppl 2:8-13.

Eνδοφλέβια χορήγηση Fe Πλεονεκτήματα Διόρθωση της αναιμίας: σημαντικές αυξήσεις της Hb σε συνδυασμό με ESA ή χωρίς ESA 1 4 Γρήγορη διόρθωση της σιδηροπενίας: σημαντικές αυξήσεις της φερριτίνης ορού και του TSAT 1 4 Σημαντικές βελτιώσεις στη συμπτωματολογία της ΧΚΑ (δείκτης NYHA 1 5 και ικανότητα άσκησης 1 3 ) Σημαντικές βελτιώσεις στην ποιότητα ζωής των ασθενών με ΧΚΑ (PGA, 3,5 MLHFQ, 1,2 KCCQ, 5 EQ-5D 5 ) Η αναπλήρωση των αποθηκών Fe οδηγεί σε μείωση της δόσης των ESAs και σε εξοικονόμηση κόστους Υψηλότερη συμμόρφωση συγκριτικά με τον per os Fe Καλύτερο προφίλ ασφάλειας συγκριτικά με τον per os Fe Μειονεκτήματα Πιθανότητα αναφυλακτικών αντιδράσεων Σκευάσματα i.v. Fe με παράγωγα δεξτράνης ή χωρίς δεξτράνη εμφανίζουν μικρή ανοσογονικότητα, 1 με πιθανότητα αναφυλακτοειδών αντιδράσεων Σε κάποιες μορφές i.v. Fe απαιτείται δοκιμαστική δόση 3 Το κόστος του i.v. Fe (αξία φαρμάκου+ χορήγηση) είναι υψηλότερο συγκριτικά με τον per os Fe 1.Bolger AP et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1225 7; 2. Toblli JE et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1657 65; 3. Okonko DO et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:103 12; 4. Usmanov RI et al. J Nephrol 2008;21:236 42; 5. 5. Anker SD et al. N Engl J Med 2009;361:2436 48.

Τα βασικά χαρακτηριστικά και οφέλη με τον καρβοξυμαλτοζικό σίδηρο (FCM) Χαρακτηριστικό Σταθερό σύμπλοκο πολυπυρηνικού σιδήρου Δεν αποδεσμεύει μεγάλες ποσότητες ιόντων σιδήρου στην κυκλοφορία Πλεονέκτημα Ο σίδηρος αποδεσμεύεται με ελεγχόμενο τρόπο στα όργανα όπου είναι απαραίτητος, χωρίς τον κίνδυνο τοξικότητας ή οξειδωτικού στρες Ευρύ θεραπευτικό φάσμα Με περίβλημα υδατάνθρακα-καρβοξυμαλτόζη χωρίς δεξτράνη ή ανάλογο δεξτράνης Όπως και τα άλλα σκευάσματα IV σιδήρου μπορεί να προκαλέσει αναφυλακτικές αντιδράσεις, αλλά δεν σχετίζεται με αντιδράσεις υπερευαισθησίας που προκαλούνται από τη δεξτράνη Δεν απαιτείται δοκιμαστική δόση Εύκολη και ασφαλής χορήγηση Ταχεία χορήγηση (IV ένεση και έγχυση) έως και 1.000 mg σιδήρου σε ελάχιστο χρονικό διάστημα 15 λεπτών Ευκολία για τους ασθενείς και ευελιξία για το γιατρό. Πιθανή εξοικονόμηση κόστους για τους επαγγελματίες υγείας Geisser P. Port J Nephrol Hypertens 2009;23:11 16 FCM (ferric carboxymaltose). Summary of Product Characteristics

Stuart D. Katz Progress in Cardiovascular Disease January February, 2016 Volume 58, Issue 4, Pages 407 415

Jorge Eduardo Toblli, MD, PhD et al. Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina JACC, Vol.50, Issue17, 23 October 2007, Pages 1657 1665 Stuart D. Katz Progress in Cardiovascular Disease January February, 2016 Volume 58, Issue 4, Pages 407 415

FERRIC -HF Trial Darlington O.Okonko et al. JACC Vol. 51, Issue 2, 15 Jan. 2008 pg 103-112 Stuart D. Katz Progress in Cardiovascular Disease January February, 2016 Volume 58, Issue 4, Pages 407 415

FAIR - HF Trial Stefan D. Anker et al. N Engl J Med 2009; 361:2436-2448 December 17, 2009 DOI: 10.1056/NEJMoa0908355 Stuart D. Katz Progress in Cardiovascular Disease January February, 2016 Volume 58, Issue 4, Pages 407 415

CONFIRM - HF Trial Piotr Ponikowski et al. Eur Heart J (2014) 36 (11): 657-668 Stuart D. Katz Progress in Cardiovascular Disease January February, 2016 Volume 58, Issue 4, Pages 407 415

Η μελέτη FAIR-HF Anker SD, et al. N Engl J Med 2009;361:2436-48.

Σχεδιασμός της μελέτης Κριτήρια ένταξης: NYHA class II / III, LVEF 40% (NYHA II) ή 45% (NYHA III) Hb: 9.5 13.5g/dL Σιδηροπενία: φερριτίνη ορού <100 µg/l ή <300 µg/l εάν TSAT <20% Αλγόριθμος τροποποίησης θεραπείας: Διακοπή: Hb>16.0g/dL ή φερριτίνη>800µg/l ή φερριτίνη>500µg/l εάν TSAT>50% Επανέναρξη: Hb <16.0g/dL και φερριτίνη ορού <400µg/L και TSAT<45% * Η συνολική δόση αναπλήρωσης υπολογίστηκε με τη φόρμουλα Ganzoni Anker SD, et al. Eur J Heart Fail 2009;11:1084-91.

Δοσολογία Συνολικά Ασθενείς με αναιμία (Hb 12 g/l) Ασθενείς χωρίς αναιμία (Hb >12 g/l) Φάση διόρθωσης Φάση συντήρησης Φάση διόρθωσης Φάση συντήρησης Αριθμός ασθενών 300 154 139 146 136 Μέση δόση ±SD (mg σιδήρου) Διάμεση δόση (mg σιδήρου) Εύρος δόσης (mg σιδήρου) 1850±433 1105±291 840±199 985±216 915±114 2000 1100 800 1000 1000 200 2400 200 1900 200 1000 200 1600 400 1000 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. Filippatos G, et al. Eur J Heart Fail 2013;1:1267-76.

Το FCM βελτιώνει το δείκτη PGA και την ταξινόμηση NYHA σε ασθενείς με αναιμία και χωρίς αναιμία κατά Week 24 results FCM Placebo p value* Patients with anaemia (at BL) Serum ferritin (μg/l) 275±18 68±11 <0.001 TSAT (%) 29±1 17±1 <0.001 Haemoglobin (g/l) 127±1 118±2 <0.001 Patients without anaemia (at BL) Serum ferritin (μg/l) 349±19 80±11 <0.001 TSAT (%) 30±1 22±1 <0.001 Haemoglobin (g/l) 133±1 132±1 0.21 *Mean treatment effect, adjusted for the baseline value Anker SD, et al. N Engl J Med 2009;361:2436-48.

Η μελέτη CONFIRM-HF 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. Ponikowski P, et al. Eur Heart J 2015;36:657-68.

Σχεδιασμός της μελέτης Σχεδιασμός: Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη έναντι placebo Κριτήρια ένταξης: NYHA class II / III, LVEF 45% BNP > 100 pg/ml ή NT-proBNP > 400 pg/ml Σιδηροπενία: φερριτίνη ορού <100 µg/l ή <300 µg/l εάν TSAT <20% Hb 15 g/dl FCM up to 2000mg (2x1000mg) Treatment continues if ID is not corrected Screening R n=300 Placebo 1 EP: 6MWT Safety EP D0 W6 W12 W24 W36 W52 Κύριο καταληκτικό σημείο Ικανότητα άσκησης: η μεταβολή της διανυόμενης απόστασης σε 6 λεπτά (6MWT) από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Η μεταβολή των βιοδεικτών για τη σιδηροπενία, των καρδιακών βιοδεικτών, της λειτουργικής κατηγορίας NYHA, του δείκτη PGA και της ποιότητας ζωής (QoL) Συνολικά η ασφάλεια στην περίοδο της θεραπείας Ponikowski P, et al. ESC Heart Failure 2014;1:52-58.

Κύριο καταληκτικό σημείο: Η μεταβολή της διανυόμενης απόστασης σε 6 λεπτά (6MWT) την εβδομάδα 24 LSM change in 6MWT distance from baseline (m) To FCM βελτίωσε την απόσταση 6MWT την εβδομάδα 24 FCM vs placebo: 33 ± 11 m (least squares mean ± SE) 30 20 P=0.002 FCM Placebo 10 0-10 -20-30 Week 24 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. Ponikowski P, et al. Eur Heart J 2015;36:657-68.

Η κλινική σημασία του δείκτη (6MWT) Έρευνα στη βάση δεδομένων PubMed για τις λέξεις κλειδιά 6 minute walk test ΚΑΙ failure ΚΑΙ mortality οδήγησε σε 150 αναφορές (Aug 29, 2015) Ο δείκτης 6MWT έχει χρησιμοποιηθεί για την έγκριση θεραπειών

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Οι μεταβολές του δείκτη PGA και της κατηγορίας NYHA Odds ratio (95% CI) Odds ratio (95% CI) Placebo better FCM better FCM better Placebobetter Self-reported Patient Global Assessment (PGA) score 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 P=0.29 P=0.035 P=0.047 P=0.001 P=0.001 0 No. of patients FCM Placebo 6 12 18 24 30 36 42 48 52 Weeks since randomization 144 147 137 148 131 130 123 124 127 119 New York Heart Association Functional (NYHA) class 12 10 P<0.001 P<0.001 8 6 P=0.004 4 2 P=0.067 P=0.093 2/20/2017 0 No. of patients FCM Placebo 6 12 18 24 30 36 42 48 52 Weeks since randomization 144 149 137 148 132 132 123 125 127 121 Ponikowski P, et al. Eur Heart J 2015;36:657-68.

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Οι μεταβολές του 6MWT και της βαθμολογίας κόπωσης

Δευτερεύον καταληκτικό σημείο: Πρώτη νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΚΑ Cumulative Hospitalization Rate (in %) 30 Log rank test P=0.009 Placebo FCM 20 10 0 0 90 180 270 360 Time (days) No. of subjects at risk Placebo 151 138 127 117 78 FCM 150 140 131 126 77 Ponikowski P, et al. Eur Heart J 2015;36:657-68.

CONFIRM-HF: Ασφάλεια Στη μελέτη CONFIRM-HF και σε διάστημα 1 έτους το FCM ήταν καλά ανεκτό, επιβεβαιώνοντας το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου 1 3 Η επίπτωση των αναφερόμενων ΑΕ και ΣΑΕ ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες θεραπείας του FCM και του placebo στη διάρκεια του 1 έτους της μελέτης 1 Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ΑΕ ή σοβαρές ΑΕ σχετιζόμενες με τη θεραπεία, στις δύο ομάδες θεραπείας του FCM και του placebo στη διάρκεια του 1 έτους της μελέτης 1 Το FCM ήταν καλά ανεκτό με τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας 1 1. Ponikowski P, et al. 2014a. Eur Heart J 2014 Aug 31. pii: ehu385. [Epub ahead of print]; 2. Anker SD, et al. N Engl J Med 2009;361(25):2436 48; 3. Ferinject SmPC revised October 2013.

CONFIRM-HF: Δοσολογία >75% των ασθενών που έλαβαν FCM χρειάστηκε έως και 2 εγχύσεις για τη διόρθωση και διατήρηση των παραμέτρων σιδήρου ** σε διάστημα 1 έτους 1 3 Η ολική μέση και διάμεση δόση του FCM ήταν 1500 mg * σε διάστημα 1 έτους 1 Προσδιορισμός της αθροιστικής δόσης σιδήρου Hb (g/dl) Ασθενείς με Σ.Β. 35 εως <70 kg Ασθενείς με Σ.Β. 70 kg <10 1500 mg 2000 mg 10 < 14 1000 mg 1500 mg 14 500 mg 500 mg Σημείωση: μια αθροιστική δόση σιδήρου 500 mg δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται για ασθενείς με σωματικό βάρος <35 kg Το δοσολογικό σχήμα καθορίζεται με βάση την Hb και το σωματικό βάρος του ασθενή (βλέπε SmPC) 2 * Διακύμανση 500 3500 mg ** Παράμετροι σιδήρου: φερριτίνη ορού και TSAT Σε διάστημα 1 έτους, η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβε έως και 2 εγχύσεις FCM πέτυχε και διατήρησε τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης, της συμπτωματολογίας και της ποιότητας ζωής 1. Ponikowski P, et al. 2014a. Eur Heart J 2014 Aug 31. pii: ehu385. [Epub ahead of print]; 2. Ferinject SmPC revised October 2013; 3. Anker SD, et al. N Engl J Med 2009;361:2436 48.

Effect of Ferric Carboxymaltose on Exercise Capacity in Patients With Iron Deficiency and Chronic Heart Failure (EFFECT-HF) Dirk J. van Veldhuisen, Piotr Ponikowski, Marco Metra, Michael Böhm, Peter van der Meer, Artem Doletsky, Adriaan A. Voors, Iain MacDougall, Bernard Roubert, Stefan D. Anker, Alain Cohen Solal for the EFFECT-HF Investigators. Dept. of Cardiology, University Medical Center Groningen Groningen, The Netherlands

Rationale for EFFECT-HF Exercise intolerance (dyspnea and fatigue) is a key symptom of HF 1 Cardiopulmonary exercise testing defines maximum exercise capacity through measurement of peak oxygen uptake (peak VO 2 ) 1 Peak VO 2 is a powerful predictor of prognosis in HF, is objective, reproducible, and used to evaluate cardiac transplantation and LVAD 2 Even a modest increase in peak VO 2 has been associated with a more favorable outcome in HF patients 2 HF, heart failure; LVAD, left ventricular assist device; NYHA, New York Heart Association 1. Malhotra R, et al. JACC Heart Fail 2016;4:607-16. 2. Swank AM, et al. Circ Heart Fail 2012;5:579-585.

Primary endpoint analysis: Change in peak VO 2 from baseline to Week 24 Full analysis set (N=172) Per-protocol set (N=146)* Contrast FCM vs placebo for pvo 2 : LS means ± SE difference of 1.04 ± 0.44 ml/kg/min (95% CI: 0.164, 1.909) P=0.02 Contrast FCM vs placebo for pvo 2 : LS means ± SE difference of 1.32 ± 0.51 ml/kg/min (95% CI: 0.306, 2.330) P=0.01 *population consisted of all subjects who, in addition to the full analysis set criteria, had no major protocol violations. FCM, ferric carboxymaltose; LOCF, last observation carried forward; LSM, least-square means No significant interaction when adjusted to baseline Hb <12 g/dl or > 12 g/dl

Conclusions In symptomatic patients with HF and iron deficiency, treatment with IV ferric carboxymaltose (FCM) over a 24-week period resulted in: A significantly beneficial effect on peak VO 2 compared with the SoC arm (irespective of baseline anemia) These findings confirm and extend the results of previous studies (FAIR-HF 1 and CONFIRM-HF 2 ) that treatment with ferric carboxymaltose improves exercise capacity and symptoms in patients with HF and iron deficiency SoC, standard of care 1. Anker SD, et al. N Engl J Med 2009;361:2436-48. 2. Ponikowski P, et al. Eur Heart J 2015;36:657-68.

Οι νέες Ευρωπαϊκές Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη διάγνωση και θεραπεία της Οξείας και Χρόνιας Καρδιακής Ανεπάρκειας Η θέση του FCM ESC Guidelines 2016 2/20/2017 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε.

Η σημασία των συννοσηροτήτων στις κατευθυντήριες οδηγίες για την ΚΑ Guidelines 2016 Guidelines 2012 ESC: European Society of Cardiology, HF: heart failure, HFpEJ: Heart failure preserved ejection fraction, HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction, COPD, chronic obstructive pulmonary disease 1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Eur Heart J. 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw128 2. McMurray JJ, et al. Eur Heart J. 2012;33:1787 1847

Η σιδηροπενία στις Νέες Κατευθυντήριες Οδηγίες - ESC HF 2016 Nέες οδηγίες 2016 Adapted from reference 1 Η Σιδηροπενία χωρίς αναιμία σε ασθενείς με ΚΑ αποκτά μεγαλύτερη σημασία Η αποτελεσματικότητα του FCM σε ασθενείς με ΚΑ περιγράφεται αποκλειστικά HF: heart failure, RCT: randomised clinical trial, i.v: intravenous Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Eur Heart J. 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw128.

ESC Guidelines 2016: Περίληψη Οι νέες κατευθυντήριες οδηγίες για την ΚΑ (ESC HF 2016 Guidelines): Επιβεβαιώνουν τη σιδηροπενία ως μια σημαντική συννοσηρότητα στην ΚΑ Συστήνουν τον έλεγχο και τη διάγνωση της σιδηροπενίας σε όλους τους πρόσφατα διαγνωσμένους ασθενείς με συστολική ΚΑ με μέτρηση της φερριτίνης και του TSAT (Class I, Level C) Συστήνουν το FCM σε συμπτωματικούς ασθενείς με συστολική ΚΑ και σιδηροπενία για την ανακούφιση από τα συμπτώματα της ΚΑ, τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης και της ποιότητας ζωής (Class IIa, Level A) Η αναθεώρηση των κατευθυντήριων οδηγιών το 2016, προτείνει ένα νέο πρότυπο θεραπείας το οποίο οι Καρδιολόγοι στην Ευρώπη και παγκοσμίως θα πρέπει να εφαρμόσουν στην πλειοψηφία των ασθενών τους Συνεπώς παρουσιάζεται μια σημαντική ευκαιρία για αύξηση του ποσοστού διάγνωσης της σιδηροπενίας, και αύξηση της χρήσης του FCM σε ασθενείς με ΧΚΑ Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Eur Heart J. 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw128.

Κλινικές μελέτες σχετικά με τη θεραπεία της σιδηροπενίας στη ΧΚΑ Symptom, QoL, Function Mortality systolic diastolic Meta-analysis II (syst CHF) CONFIRM-HF 1 FAIR-HF 1 Meta-analysis III (all CHF) FAIR-HFpEF 2 IRONOUT 3 ichf 2 EFFECT-HF 1 Meta-analysis I (syst CHF/double-blind) Meta-analysis I (syst CHF/double-blind) Meta-analysis II (syst CHF) Meta-analysis III (CHF) FAIR-HF2 4 IRON-MAN 5 1. Vifor Pharma sponsored (FCM), 2. IIT funded by grant from Vifor Pharma (FCM) 3. IIT funded by NHLBI (oral iron), 4. IIT funded by German CV Research Center (FCM), 5. IIT funded by British Heart Foundation (IM1000)

Προτεινόμενος αλγόριθμος για τη θεραπεία της σιδηροπενίας στη ΧΚΑ Σιδηροπενία Θεραπεία FCM: 1.000-2.000mg μία ή περισσότερες δόσεις των 500-1000mg για τη διόρθωση της σιδηροπενίας Έλεγχος της φερριτίνης/tsat στην επόμενη προγραμματισμένη επίσκεψη (διάστημα 1-3 μήνες) Ο αλγόριθμος βασίστηκε στο σχεδιασμό της CONFIRM-HF FCM: 500mg για τη διατήρηση της φερριτίνης και του TSAT στο στόχο Έλεγχος της φερριτίνης/tsat σε περίπτωση μεταβολής στην κλινική εικόνα ή μείωσης της Hb ή 1-2 φορές ετησίως Ponikowski P et al. Eur Heart J 2015; 36:657-68 McDonagh T; Mcdougall IC. Eur J Heart Fail 2015;17::248-62 SmPC Ferinject

ΓΕΝΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (i) Η σιδηροπενία αποτελεί ένα νέο θεραπευτικό στόχο στη ΧΚΑ με την αξιολόγηση συγκεκριμένων δεικτών όπως η φερριτίνη και το TSAT Ολοι οι ασθενείς με ΚΑ θα πρέπει (ρουτινα) να εχουν Fe ορού, Τsat% και φερριτίνη ορού πέραν του συνήθους αιματολογικού ελέγχου και ανεξάρτητα παρουσίας ή όχι αναιμίας. Θεραπεία με i.v. Fe μπορεί να χορηγείται σε ασθενείς με ΚΑ και φερριτίνη ορού < 100 µg/l ή φερριτίνη ορού 100-300µg/L με %Tsat <20% μέχρι να ευοδωθεί μια τιμή %TSat of 30% ή φερριτίνη ορού 500μg/L Ολες οι τρέχουσες μορφές i.v. Fe είναι πολύ ασφαλείς και μπορούν να χρησιμοποιηθούν με μόνη εξαίρεση την μορφή High Molecular Weight Dextran η οποία δεν πρέπει να χρησιμοποιείται λόγω του ενδεχόμενου αλλεργικής αντίδρασης. Εάν η κλινική κατάσταση του ασθενούς δεν είναι οξεία,ασταθής,ή συμπτωματική τότε θα ήταν δόκιμη η θεραπεία με i.v. χορήγηση Fe που διορθώνει άμεσα αμφότερες αναιμία και σιδηροπενία, σε μεγαλύτερο και υψηλότερο βαθμό αλλά και σε μεγαλύτερο % ασθενών από την από του στόματος σιδηροθεραπεία, ενώ παράλληλα διορθώνει πιο αποτελεσματικά και ολοκληρωμένα την σιδηροπενία. H φ.α. με ερυθροποιητίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον εχει διορθωθεί η σιδηροπενία ενώ η Hb παραμένει <10 g/dl Αν χρησιμοποιηθούν ESAs, θα πρέπει να γίνεται χρήση τους αποκλειστικά σε χαμηλές δόσεις για την αποφυγή του ρίσκου θρομβοεμβολικών φαινομένων και υπερτασικής απάντησης που παρατηρείται με τις υψηλές δόσεις ΕSAs. Ο στόχος Hb στην ΚΑ είναι συνήθως αποδεκτός να είναι ~ 11,5 g/dl

ΓΕΝΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (ii) H αντιμετώπιση της ΚΑ με i.v. Fe μπορεί να προλαμβάνει και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου αλλά και της καρδιακής νόσου Δευτερογενείς αιτίες απορρύθμισης και επιδείνωσης της ΚΑ αλλά και της ΧΝΑ, όπως η χρήση ΜΣΑΦ,υπόταση, κατακράτηση ούρων και υπερβολική λήψη άλατος, θα πρέπει να αναζητώνται ως ρουτίνα στην καθημερινή κλινική πράξη Προεγχειρητική διόρθωση της σιδηροπενίας με i.v. Fe θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σαν πρόληψη για μεταγγίσεις και τις σχετιζόμενες με σιδηροπενία καρδιαγγειακές επιπλοκές στην μετεγχειρητική περίοδο Οι βιτ. B12 και το φολικό οξύ θα πρέπει να υπολογίζονται σε όλους τους ΚΑ ασθενείς και οι ελλείψεις να ρυθμίζονται αμεσα Κάθε σιδηροπενία που ανιχνεύεται θα πρέπει να ψάχνεται η αιτία που την προκάλεσε

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ (i) Η i.v. χορήγηση Fe εχει μελετηθεί ειδικά σε 2 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΚΑ και σιδηροπενία ( Φερριτίνη ορού <100 µg/l ή Φερριτίνη μεταξύ 100 και 299μg/L και Tsat (Fe/TIBC <20%) με ή χωρίς αναιμία. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- FAIR-HF : βελτίωση σκόρ της συνολικής εκτίμησης των ασθενών ( σύμφωνα με δική τους δήλωση ) ποιότητα ζωής και την λειτουργική τους κατάσταση κατά ΝΥΗΑ ( στους 6 μήνες ). ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- CONFIRM HF ικανότητα για άσκηση σε αυτούς τους ασθενείς βελτιώθηκε σε διάστημα 24 εβδ. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Μειώθηκε το ρίσκο των εισαγωγών για ΚΑ στο Νοσοκομείο σε σιδηροπενικούς ασθενείς με HFrEF. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Μετανάλυση (CONFIRM HF ) ασθενών με HFr EF και σιδηροπενία κατόπιν χορήγησης i.v. Fe μέχρι και 52 εβδ. εδειξε : μειωμένα ποσοστά νοσηλειών, βελτίωση των συμπτωμάτων της ΚΑ, αυξημένη ικανότητα άσκησης και ποιότητας ζωής.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ (ii) Η αντιμετώπιση με i.v. Fe (FCM) της συμπτωματικής ΚΑ με σιδηροπενία (με ή χωρίς αναιμία ) μπορεί να αποφέρει : - σταθερή βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας, των συμπτωμάτων και της ποιότητας ζωής των ασθενών - σημαντική μείωση των νοσηλειών για απορρύθμιση της ΚΑ. Ο αριθμός των θανάτων και η εμφάνιση ανεπιθυμήτων ενεργειών ήταν παρόμοια. Καμία από τις μελέτες με i.v. Fe δεν απέδειξε θετική επίδραση στις μείζονες εκβάσεις ή να έδειξε διαφορετική έκβαση στους ασθενείς με αναιμία ή όχι. Το αποτέλεσμα της i.v. Fe σε ασθενείς με HFpEF/HFmrEF και η μακροχρόνια ασφάλεια της σιδηροθεραπείας στους HFpEF,HFmrEF, HFrEF είναι άγνωστη. Η ασφάλεια της i.v. σιδηροθεραπείας είναι παντελώς άγνωστη σε ασθενείς με ΚΑ και Hb >15 g/dl. Oι ασθενείς με σιδηροπενία χρήζουν προσεκτικής εξέτασης για το ενδεχόμενο αποκάλυψης αναστρέψιμων-θεραπεύσιμων αιτίων (π.χ. αιμορραγίες του γαστρεντερικού )

«Σιδηροπενία - Αναιμία στην Kαρδιακή Aνεπάρκεια. Θεραπευτικοί στόχοι/δεδομένα Μελετών» ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ