Φλεβική Θρόμβωση Πρόληψη - Αντιμετώπιση

Φλεβική Θρόμβωση Πρόληψη - Αντιμετώπιση Γεώργιος Θεοδοσιάδης Παθολόγος-Αιματολόγος Διευθυντής 1 ου Περιφερειακού Κέντρου Αιμοδοσίας, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Αθήνα

Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος Η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT) είναι ένα πολύ σημαντικό πρόβλημα Δημόσιας Υγείας Επιπλοκές Υποτροπές Πνευμονική εμβολή Μεταθρομβωτικό σύνδρομο

Θρομβοεμβολή: στενή συσχέτιση DVT και ΠΕ 50% των ασθενών με κεντρική DVT έχουν ασυμπτωμακή ΠΕ 80% των ασθενών με ΠΕ έχουν DVT (κυρίως ασυμπτωματική) Μετανάστευση Θρόμβος Έμβολο

Γενικά επιδημιολογικά στοιχεία Επίπτωση DVT :160/100000 κατοίκους/ έτος ΠΕ : θανατηφόρα 50/100000/έτος μη θανατηφόρα 20/100000/έτος Επιπολασμός φλεβικών ελκών: 300/100000 (το 25% οφείλεται σε DVT)

Ηλικιακή επίπτωση φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου

Θρομβωση-θρομβοφιλία Η συμπτωματική θρόμβωση είναι μια πολυπαραγοντική νόσος που εμφανίζεται όταν ένα άτομο με υποκείμενη προδιάθεση θρομβοφιλία- εκτίθεται σε ορισμένους κλινικούς παράγοντες κινδύνου αλλά μπορεί να εκδηλωθεί και εν αιθρία Η θρομβοφιλία δεν αποτελεί νόσο και μπορεί να σχετίζεται με ορισμένες επίκτητες καταστάσεις ή να είναι κληρονομική

Συχνότερα αίτια κληρονομικής θρομβοφιλίας Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης Ανεπάρκεια Πρωτείνης C Ανεπάρκεια Πρωτείνης S Παράγων V Leiden FII G20210A Αυξημένα επίπεδα παραγόντων πήξης (παραγόντων VIII, IX, XI) Υπερομοκυστεϊναιμία Δυσινωδογοναιμία

Επίπτωση αιτίων κληρονομικής θρομβοφιλίας

Κίνδυνος για 1 ο επεισόδιο φλεβοθρόμβωσης Θρομβοφιλία Σχετικός κίνδυνος Ετεροζυγωτία FV Leiden 7.0 Ετεροζυγωτία FIIG20210A 2.8 Oμοζυγωτία FV Leiden 80 Ανεπάρκεια Αντιθρομβίνης 17.5 Ανεπάρκεια Πρωτείνης C 11.3 ΑνεπάρκειαΠρωτείνης S 32.4 Υπερομοκυστεϊναιμία 2.5 Διπλή ετεροζυγωτία 46.7

Συχνότερα αίτια επίκτητης θρομβοφιλίας Ενεργός καρκίνος με/χωρίς χ/θ Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα Νεφρωσικό σύνδρομο ΔΕΠ,ΘΘΠ,PNH, ΗΙΤ Λήψη αντισυλληπτικών, HRT, κύηση, λοχεία Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Δρεπανοκυτταρική αναιμία Κοκκιωμάτωση Wegener

Κίνδυνος για 1 ο επεισόδιο φλεβοθρόμβωσης Σχετικός κίνδυνος Αντιφωσφολ. LA (+)/αντι-b2gpι 10.4 σύνδρομο ACA (+) 3.6 Aπό του στόματος αντισυλληπτικά 3-4 Ορμονική υποκατάσταση (HRT) 2-3 Ενεργός καρκίνος 6-7

Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για θρόμβωση Σχετικός κίνδυνος Νοσηλεία σε παθολογικά τμήματα 7.98 Νοσηλεία για μείζον χειρουργείο 21.72 Τραύμα 12.69 ΚΦ καθετήρας ή τοποθέτηση βημ/δοτη 5.55 Νευρολογική νόσος με πάρεση άκρων 3.04

Διαγνωστική προσπέλαση ασθενούς με φλεβική θρόμβωση Πλήρες ιστορικό και φυσική εξέταση ( ηλικία εμφάνισης της θρόμβωσης, εντόπιση ) Υποκείμενα νοσήματα και έκθεση σε καταστάσεις ή φάρμακα που σχετίζονται με θρόμβωση

Θρόμβωση και υποκείμενη κακοήθεια Απαιτείται λεπτομερής εξέταση των διαφόρων συστημάτων για τον αποκλεισμό υποκείμενης κακοήθειας Δεν συνιστάται έλεγχος στην απουσία κλινικών εκδηλώσεων ή παθολογικών εργαστηριακών ευρημάτων που πιθανολογούν υποκείμενη κακοήθεια

Θεραπεία οξείας φλεβοθρόμβωσης (ΑCCP Guidelines, 2012) Η αντιμετώπιση είναι η ίδια αρχικά με χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη ή fondaparinux (Grade 2C) και στη συνέχεια με κουμαρινικά φάρμακα Ιδιαιτερότητα το ενδεχόμενο αντίστασης στην ηπαρίνη στους ασθενείς με ανεπάρκεια αντιθρομβίνης, νέκρωσης του δέρματος στους ασθενείς με ανεπάρκεια Πρωτείνης C και προβλημάτων στη ρύθμιση της αντιπηκτικής αγωγής στους ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα

Προτεινόμενη διάρκεια αγωγής (ΑCCP Guidelines, 2012) Πρώτο επεισόδιο ΦΘΝ 3 μήνες με παροδικό παράγοντα κινδύνου (Grade 1Β) Πρώτο επεισόδιο ιδιοπαθούς ΦΘΝ Τουλάχιστον 3 μήνες (Grade1Β) Σε περίπτωση μικρού κινδύνου αιμορραγίας, εγγύς θρόμβωση ή ΠΕ, επί μακρόν (Grade 2Β) Άλλα (υποτροπιάζοντα, Επί μακρόν (Grade 1Β) καρκίνος, θρομβοφιλία)

Διερεύνηση θρομβοφιλίας Δεν υφίσταται μία μεμονωμένη εργαστηριακή εξέταση ή μερικές απλές εξετάσεις που μπορούν να αναγνωρίσουν όλες τις θρομβοφιλικές διαθέσεις Απαιτείται συνδυασμός περίπλοκων και σε αρκετές περιπτώσεις ακριβών εξετάσεων

Έλεγχος θρομβοφιλικής διάθεσης ΡΤ, ΑΡΤΤ, TT, Ι, DD Δραστικότητα αντιθρομβίνης και Πρωτ. C Δραστικότητα Πρωτ. S και με ανοσολογική μέθοδο ολική και ελεύθερη Προσδιορισμός FVIII C,FIX C, FXI C APC-resistance, FV Leiden FII G20210A Oμοκυστεϊνη πλάσματος νηστείας LA, ACA, αντι-b2 GPΙ

Ελεγχος θρομβοφιλίας. Πότε; Με την οξεία θρόμβωση, τα επίπεδα στο πλάσμα της αντιθρομβίνης και ενδεχομένως της πρωτεϊνης C και S μπορεί παροδικά να μειωθούν ενώ αυτά του ινωδογόνου και του FVIII να αυξηθούν Γενικά είναι προτιμότερο ο έλεγχος θρομβοφιλίας να καθυστερεί για τουλάχιστον 6 εβδομάδες ώστε οι πρωτείνες οξείας φάσης να επανέλθουν στα βασικά επίπεδα

Έλεγχος θρομβοφιλίας και αντιπηκτική αγωγή Η ηπαρινοθεραπεία μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της αντιθρομβίνης ή να επηρεάσει το αποτέλεσμα των αντιπηκτικών λύκου Τα κουμαρινικά φάρμακα μειώνουν τα επίπεδα των βιταμινο-κ εξαρτώμενων πρωτεϊνών μεταξύ των οποίων και των πρωτεϊνών C και S αλλά αυξάνουν τα επίπεδα της αντιθρομβίνης

Βασικές αρχές ελέγχου θρομβοφιλίας Ο έλεγχος θρομβοφιλίας θα πρέπει να γίνει εάν τα αποτελέσματα του είναι πιθανόν να τροποποιήσουν τον ιατρικό χειρισμό του ατόμου Πρωτογενής θρομβοπροφύλαξη Δευτερογενής θρομβοπροφύλαξη

Έλεγχος γενικού πληθυσμού Ο σχετικός κίνδυνος που σχετίζεται με τη θρομβοφιλία υπολογίζεται σε προοπτικές μελέτες να είναι < 5 Factor V Leiden: σχετικός κίνδυνος 3 (Wu et al, 2005) Πάνω από το 90% των φορέων factor V Leiden σε μελετηθέντες πληθυσμούς φθάνουν σε μεγάλη ηλικία χωρίς να εκδηλώσουν ΘΕΝ (Rodeghiero & Tosetto, 1999) Οι φορείς του factor V Leiden δεν έχουν κάποιο μειονέκτημα στην επιβίωση (Heit et al, 2005)

Προοπτική μελέτη για την επίπτωση ΘΕΝ σε ασυμπτωματικούς συγγενείς φορέων του FV Leiden Simioni et al, 2002 Proportion of thrombosis-free individuals 1.00 0.95 FV Leiden- FV Leiden+ 10 20 30 40 50 60 70 Follow-up (months) P=0.047

Οικογενειακός έλεγχος Δεν δικαιολογείται έναρξη πρωτογενούς χρόνιας θρομβοπροφύλαξης Δυνατότητα για κλινική πρόληψη θρόμβωσης με τροποποίηση άλλων παραγόντων κινδύνου Θρομβοπροφύλαξη όταν εκτίθενται σε καταστάσεις υψηλού κινδύνου για θρόμβωση Μετά από μείζονα χειρουργική επέμβαση μεγαλύτερο διάστημα θρομβοπροφύλαξης

Πρωτογενής θρομβοπροφύλαξη σε νοσοκομειακούς ασθενείς- Ορισμός κατηγοριών κινδύνου Κατηγορία Επίπτωση DVT (περιφερικής) Επίπτωση DVT (κεντρικής) Επίπτωση θανατηφόρου ΠΕ Υψηλού κινδύνου 40-80% 10-30% >1% Ενδιαμέσου κινδύνου 10-40% 1-10% 0.1-1% Χαμηλού κινδύνου <10% <1% 0.01%

International Consensus Statement Ασθενείς χαμηλού κινδύνου Γενική Χειρουργική Μείζον χειρουργείο, ηλικία<40 έτη, χωρίς παράγοντα κινδύνου Γυναικολογία Κύηση Παθολογικοί ασθενείς Έλασσον χειρουργείο, ηλικία <40 έτη Ηλικία <40 έτη, χωρίς παράγοντα κινδύνου Μη σημαντικά παθολογικά προβλήματα Έλασσον χειρουργείο, ηλικία 40-60 έτη, χωρίς παράγοντα κινδύνου Έλασσον χειρουργείο, ηλικία 40-60 έτη, χωρίς παράγοντα κινδύνου International Angiology 2001

International Consensus Statement Ασθενείς ενδιαμέσου κινδύνου Γενική Χειρουργική Γυναικολογία Κύηση Παθολογικοί ασθενείς Mείζον χειρουργείο, ηλικία 40-60 έτη, χωρίς παράγοντα Mείζον χειρουργείο, ηλικία 40-60 έτη, χωρίς παράγοντα Ηλικία >40 έτη Ακινητοποιημένος ασθενής με ενεργό νόσο κινδύνου κινδύνου Έλασσον χειρουργείο, Ηλικία >60 έτη Έλασσον χειρουργείο, Ηλικία <40 έτη, υπό αγωγή με οιστρογόνα Καρδιακή ανεπάρκεια Έλασσον χειρουργείο, ηλικία 40-60 έτη, ιστορικό DVT/ΠΕ Έλασσον χειρουργείο, Ηλικία >60 έτη International Angiology 2001

International Consensus Statement Ασθενείς υψηλού κινδύνου Γενική Χειρουργική Γυναικολογία Κύηση Παθολογικοί ασθενείς Mείζον χειρουργείο, ηλικία >60 έτη Mείζον χειρουργείο, ηλικία >60 έτη Ιστορικό DVT/ΠΕ ΑΕΕ, ηλικία>70 Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Mείζον χειρουργείο, ηλικία 40-60 έτη, και ιστορικό DVT/ΠΕ Mείζον χειρουργείο, ηλικία 40-60 έτη, και ιστορικό DVT/ΠΕ ή Ca Καταπληξία ή Ca Θρομβοφιλία Θρομβοφιλία Θρομβοφιλία Θρομβοφιλία International Angiology 2001

Συνιστώμενη προφύλαξη για παθολογικούς και χειρουργικούς ασθενείς Χαμηλού κινδύνου Έγκαιρη κινητοποίηση Επαρκής ενυδάτωση Ελαστικές κάλτσες Ενδιαμέσου κινδύνου LMWH LDUH(q12h) Ελαστικές κάλτσες IPC Υψηλού κινδύνου LMWH Fondaparinux LDUH(q8h) Ελαστικές κάλτσες IPC LDUH, χαμηλή δόση κλασσικής ηπαρίνης LMWH,ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους IPC, διαλείπουσα συμπίεση άκρων

Δευτερογενής προφύλαξη Η φλεβική θρομβοεμβολική νόσος θεωρείται χρονία νόσος Μετά τους 3 μήνες η αγωγή έχει ως στόχο την πρόληψη των υποτροπών (δευτερογενής προφύλαξη) Η απόφαση για τη διάρκεια της δευτερογενούς προφύλαξης είναι σύνθετη και στηρίζεται στην εκτίμηση του κινδύνου υποτροπής έναντι των κινδύνων από την αντιπηκτική αγωγή

Υποτροπή φλεβοθρόμβωσης σε άτομα με κληρονομική θρομβοφιλία Θρομβοφιλία Σχετικός κίνδυνος Ετεροζυγωτία FV Leiden 1.3 Ετεροζυγωτία FIIG20210A 1.4 Ανεπάρκεια Αντιθρομβίνης 2.5 Ανεπάρκεια Πρωτείνης C 2.5 ΑνεπάρκειαΠρωτείνης S 2.5 Υπερομοκυστεϊναιμία 2.5

Κίνδυνος υποτροπής σε φορείς Factor V Leiden Way Khoon Ho, 2006

Κίνδυνος υποτροπής σε φορείς FII G20210A Way Khoon Ho, 2006

Υποτροπή φλεβοθρόμβωσης

Υποτροπή ΦΘΝ μετά από ιδιοπαθή θρόμβωση 2 χρόνια 20% 5 χρόνια 40%

Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για υποτροπή φλεβοθρόμβωσης Χαρακτηριστικά Σχετικός κίνδυνος Ηλικία 1.17 Ανδρικό φύλο 2.90 ΒΜΙ 1.24 Νευρολογική νόσος με 1.87 πάρεση των άκρων Ενεργός καρκίνος με χ/θ 4.24 Ενεργός καρκίνος χωρίς χ/θ 2.21

Διάρκεια της δευτερογενούς θρομβοπροφύλαξης Αιμορραγία Θρόμβωση

Κίνδυνος μείζονος αιμορραγίας σε ασθενείς υπό κουμαρινικά φάρμακα Με κατάλληλη επιλογή και παρακολούθηση ασθενών ο κίνδυνος μπορεί να μειωθεί στο 1%/έτος Αύξηση του κινδύνου κατά 1.5 φορά για κάθε δεκαετία αύξησης της ηλικίας των ασθενών Ιστορικό αιμορραγίας πεπτικού ή ΑΕΕ Πρόσφατο ΕΜ Αναιμία (Ht<30%), ελαττωμένη ηπατική ή νεφρική λειτουργία (Cr>1.5mg/dL), θρομβοπενία Ασθενείς με μεγάλες διακυμάνσεις στο INR ή μη συμμορφούμενοι ασθενείς Καθημερινή δραστηριότητα Παρακολούθηση από εξειδικευμένα κέντρα

Κυριώτερες ενδείξεις επί μακρόν αντιπηκτικής αγωγής Ένα επεισόδιο ιδιοπαθούς δυνητικά θανατηφόρου φλεβοθρόμβωσης (μαζική ΠΕ, θρόμβωση μεσεντερίου, πυλαίας, ηπατικών φλεβών, φλεβωδών κόλπων εγκεφάλου κ.λ.π) Ένα επεισόδιο ιδιοπαθούς φλεβοθρόμβωσης στην παρουσία ομοζυγωτίας του FV Leiden ή διπλής ετεροζυγωτίας ή ανεπάρκειας αντιθρομβίνης Δύο ή περισσότερα επεισόδια ιδιοπαθούς θρόμβωσης Παραμονή και επίκτητου παράγοντα κινδύνου (καρκίνος, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο κ.λ.π) Πιθανόν σε παραμένουσα υψηλή τιμή D Dimers ή φλεβική απόφραξη (μη επαρκής επανασηραγγοποίηση)

Συμπεράσματα -Προοπτικές H φλεβική θρομβοεμβολική νόσος αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας Ο χειρισμός κάθε ασθενούς εξατομικεύεται και συνεπάγεται εκτίμηση όλων των θρομβοφιλικών παραγόντων (κληρονομικών και επίκτητων) αλλά και του κινδύνου της αιμορραγίας Η ανεύρεση εργαστηριακών παραμέτρων που θα εκτιμούν τον πραγματικό κίνδυνο θρόμβωσης εκάστου ασθενούς (global tests) θα βοηθήσει στον καταλληλότερο χειρισμό των ασθενών με θρομβοφιλία