Η Καρδιακή Συχνότητα Αποτελεί Στόχο Θεραπείας Στην Καρδιακή Ανεπάρκεια Σοφία Βαϊνά, MD Α Καρδιολογική Κλινική Πανεπιστη$ίου Αθηνών, ΓΝΑ Ιπποκράτειο
Ποιοι Είναι οι Στόχοι της Θεραπείας Στην ΚΑ; Πρόγνωση Νοσηρότητα Πρόληψη Μείωση της θνησιότητας Ανακούφιση σηείων και συπτωάτων Βελτίωση της ποιότητας ζωής Εξάλειψη οιδήατος και κατακράτησης υγρών Αύξηση της ικανότητας για άσκηση Μείωση της κόπωσης και της δύσπνοιας Μείωση της ανάγκης για εισαγωγή στο νοσοκοείο Φροντίδα των τελικού σταδίου ασθενών Εκδήλωσης υοκαρδιακής βλάβης Προόδου της υοκαρδιακής βλάβης Αναδιαόρφωσης του υοκαρδίου Εφάνισης συπτωάτων και κατακράτησης υγρών Εισαγωγών στο νοσοκοείο Dickstein K et al. Eur Heart J 2008;27:2388 442
Καρδιακή Συχνότητα και Επιβίωση 3 billion heart beats/lifetime Levine H. J Am Coll Cardiol 1997;30:1104 6
Ο ρόλος της αυξηένης καρδιακής συχνότητας στην εφάνιση καρδιοαγγειακών νοσηάτων JanChristian Reil, Michael Böhm Lancet 2008;372:779781
Υπερτασικός Πληθυσός: Καρδιακή Συχνότητα και Καρδιακή Ανεπάρκεια Cook St.,et al. Eur Heart J. 2006;27:238722393
Καρδιακή Συχνότητα σε Ηρεία και Θνητότητα σε Μετεφραγατικούς Ασθενείς ε ΚΑ Retrospective Analysis DIAMOND study; 1518 patients with HF post MI, 10 years follow up Mortality 1.0 > 91 bpm 8191 bpm 7180 bpm 4070 bpm 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 P<0.0001 0 2 4 6 8 10 Έτη Fosbol EL et al. Int J Cardiol. 2010;140:279J286
ΒΑναστολείς: Η εξέλιξη
p<0.001 p<0.03 19% reduction in HR Circulation 1994;90:17651773
CIBIS II: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II Primary and secondary outcomes 2647 patients Placebo (n=1320) Bisoprolol (n=1327) (%) (%) Hazard ratio (95% CI) P Primary endpoint Allcause mortality 17 12 0.66 (0.54 0.81) <0.0001 Secondary endpoints Allcause hospital admission 39 33 0.80 (0.71 0.91) 0.0006 All cardiovascular deaths 12 9 0.71 (0.56 0.90) 0.0049 Combined endpoint 35 29 0.79 (0.69 0.90) 0.0004 Exploratory analyses Sudden death Hospital admission for worsening heart failure 6 4 0.56 (0.39 0.80) 0.0011 18 12 0.64 (0.53 0.79) 0.0001 CIBISII Investigators and Committees. Lancet 1999;353:9 13
CIBIS II: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II Effect of bisoprolol on subgroups Baseline etiology/ Bisoprolol Placebo functional class (n/total) (n/total) Ischemia Primary dilated cardiomyopathy Undefined NYHA III NYHA IV Total 75/662 13/160 121/654 15/157 68/505 92/509 116/1106 173/1096 40/221 55/224 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 Relative risk (and 95% CI) CIBISII Investigators and Committees. Lancet 1999;353:9 13
Survival curves for each treatment group for low, intermediate and high risk score groups in CIBIS II pts A Bouzamondo et al. The European Journal of Heart Failure 2003;5:281 289
Subgroup analysis of CIBIS II patients: treatment effect on mortality in low, intermediate and high risk pts A Bouzamondo et al. The European Journal of Heart Failure 2003;5:281 289
Effect of Carvedilol on the Morbidity of Pts With Severe HF: Results of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study 2289 pts with symptoms of HF at rest or on minimal exertion and with an EF<25% Packer M et al. Circulation 2002;106:219452199
Results of the COPERNICUS Study Packer M et al. Circulation 2002;106:2194%2199
Results of the COPERNICUS Study More pts considered themselves improved and fewer pts considered themselves worse in the carvedilol group than in the placebo group after 6 months of maintenance therapy Packer M et al. Circulation 2002;106:2194+2199
Effects of ControlledRelease Metoprolol on Total Mortality, Hospitalizations, and Wellbeing in Pts With HF. The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in CHF (MERITHF) 3991 pts with CHF, NYHA functional class II to IV, and EF < 0.40, stabilized 19% 31% 39% Hjalmarson A et al. JAMA 2000;283:1295302
The MERIT HF Trial in CHF Hjalmarson A et al. JAMA 2000;283:1295 302
The MERIT HF Trial in CHF Hjalmarson A et al. JAMA 2000;283:1295 302
Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly pts with CHF: results of the ENECA study I Edes et al. The European Journal of Heart Failure 2005;7:631 639
Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly pts with CHF: results of the ENECA study I Edes et al. The European Journal of Heart Failure 2005;7:631 639
Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly pts with HF (SENIORS) Time to first occurrence of events (all cause death or hospital admission for a cardiovascular reason. primary endpoint) Time to all cause death Marcus D. Flather et al. Eur Heart J 2005;26(3):215.225
Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly pts with HF (SENIORS) Marcus D. Flather et al. Eur Heart J 2005;26(3):215-225
Beta$blocker treatment reduced all cause mortality by 22% Anissa Bouzamondo et al. The European Journal of Heart Failure 2003;5:281 289
Beta$blocker treatment reduced hospitalizations by 24% Anissa Bouzamondo et al. The European Journal of Heart Failure 2003;5:281 289
A metaanalysis by Haas et al. showed that compared with placebo, betablocker therapy for chronic heart failure significantly reduces allcause mortality by 16% in patients with DM Erdmann E Eur Heart J Suppl 2009;11:A21A25
Η είωση της ΚΣ παρατείνει την επιβίωση Ο Σχετικός Κίνδυνος δείχνει την % εταβολή του κινδύνου ανά ονάδα της εταβλητής: ΚΣ κατά την έναρξη: αύξηση θνητότητας 1,5% ανά 1 bpm Μείωση ΚΣ: είωση θνητότητας 2% ανά 1 bpm CIBIS II, Circulation, 2001:103:1428.
Flannery G. Am J Cardiol 2008;101:865 69
Flannery G. Am J Cardiol 2008;101:865 69 Correlation of change in HR with change in the LVEF
For every HR reduction of 5 beats/min with b blocker treatment, a commensurate 18% reduction in the risk for death occurred 23 "ελέτες σε 19.209 ασθενείς "ε ΚΑ σε αγωγή "ε βαποκλειστή ("έσο ΚΕ= 1736%) McAlister FA et al. Ann Intern Med 2009;150:78494
All cause death Cardiac death Michel Cucherat Eur Heart J 2007;28:3012 3019
Sudden death Nonfatal MI Michel Cucherat Eur Heart J 2007;28:3012 3019
Thollon C Brit J Pharmacol 1994;112:3742
MorBidity mortality EvAlUation of The I f inhibitor Ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction Clinical objective To examine the effects of ivabradine on cardiovascular events in coronary patients with left ventricular dysfunction Pathophysiological objective To examine the effects of elevated HR (>70 bpm) on cardiovascular events in these coronary patients
Worldwide study 10 917 participants with documented CAD and LVD 781 sites in 33 countries across 4 continents
Fox K et al. Lancet 2008;372:817"821 Optimal reduction in heart rate in coronary patients with HR 70 bpm 90 80 Placebo 70 60 Ivabradine 50 0 15 30 90 180 360 540 720 Follow"up (days)
Heart rate above 70 bpm increases risk of myocardial infarction by 46% Fox K et al. Lancet 2008;372:8179821 Prospective data from the BEAUTIFUL placebo arm % with ho ospitaliz zation fo or fatal and nonfat tal MI 8 6 4 2 0 Hazard ratio = 1.46 (1.11 1.91) P=0.0066 Heart rate 70 bpm Heart rate <70 bpm 0 0.5 1 1.5 2 Years
Heart rate above 70 bpm increases risk of coronary revascularization by 38% % with coronary revascularization 6 Hazard ratio = 1.38 (1.02 1.86) P=0.037 Heart rate 70 bpm 4 2 Heart rate <70 bpm 0 0 0.5 1 1.5 2 Years Fox K et al. Lancet 2008;372:817$821
Fox K et al. Lancet 2008;372:8170821 Ivabradine reduces fatal and nonfatal myocardial infarction (HR 70 bpm) Hospita alizatio on for fatal or nonfa atal MI (%) 8 4 0 Hazard ratio = 0.64 (0.49 0.84) P=0.001 RRR 36% Placebo (HR >70 bpm) Ivabradine 0 0.5 1 1.5 2 Years
Κύριος σκοπός Να αξιολογηθεί εάν ο αναστολέας του I f ιβαπραδίνη βελτιώνει τα καρδιαγγειακά συβάατα σε ασθενείς ε έτρια έως σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, ε ειωένο κλάσα εξώθησης αριστερής κοιλίας και καρδιακή συχνότητα 70 bpm, που ακολουθούν τη συνιστώενη από τις κατευθυντήριες οδηγίες αγωγή Swedberg K, et al. Lancet. 2010;6736(10):61198A1
Καρδιαγγειακός θάνατος/ νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας Αθ θροιστι ική συ υχνότητ τα (%) 40 30 20 10 0 HR = 0.82 [95% CI 0.750.90] 0.90] P<0.0001 Placebo + τυπική αγωγή Ιβαπραδίνη + τυπική αγωγή 0 6 12 18 24 30 Μήνες 18 18% Swedberg K, et al. Lancet. 2010;6736(10):61198:1
Νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας Αθροιστ τική συ υχνότη ητα (%) )0.83] HR = 0.74 [95% CI 0.660.83] 30 20 10 0 P<0.0001 Placebo + τυπική αγωγή Ιβαπραδίνη + τυπική αγωγή 0 6 12 18 24α 30 Μήνες 26 26% Swedberg K, et al. Lancet. 2010;6736(10):6119881
Θάνατος λόγω καρδιακής ανεπάρκειας 10 HR = 0.74 [95% CI=0.58;0.94] P=0.014 υχνότητα (%) στική συ Αθροισ 5 0 Placebo + τυπική αγωγή Ιβαπραδίνη + τυπική αγωγή 26 26% 0 6 12 18 24 30 Μήνες Swedberg K, et al. Lancet. 2010;6736(10):6119801
Δράση σε προκαθορισένες υποοάδες Πρωτεύον σύνθετο τελικό σηείο Ηλικία <65 ετών 65 ετών Φύλο Άνδρες Γυναίκες βαποκλειστές Όχι Ναι Αιτιολογία καρδιακής ανεπάρκειας Μη ισχαιική Ισχαιική Κατηγορία NYHA Κατηγ. ΙΙ κατά NYHA Κατηγ. ΙΙΙ ή IV κατά ΝΥΗΑ %ιαβήτης Όχι Ναι Υπέρταση Όχι Ναι Αρχική καρδιακή συχνότητα <77 bpm 77 bpm p=0.029 0.5 1.0 1.5 Σχετικός κίνδυνος Υπέρ Ιβαπραδίνης Υπέρ placebo Swedberg K, et al. Lancet. 2010;6736(10):611981
Η αρχική καρδιακή συχνότητα είναι δείκτης συβαάτων στην οάδα placebo 50 Προοπτική ελέτη Ασθενείς ε πρωτεύον τελικό σηείο (%) 87 bpm 40 P<0.001 80 to <87 bpm 30 20 75 to <80 bpm 72 to <75 bpm 70 to <72 bpm 10 Μήνες 0 0 6 12 18 24 30 Πρωτεύον σύνθετο τελικό σηείο: ο κίνδυνος αυξάνεται κατά 2.9% ανά 11bpm αύξηση, και κατά 15.6% ανά 51bpm αύξηση Böhm et al, Lancet 2010; 376: 8864894
Η επίδραση της ιβαπραδίνης έναντι placebo ανάλογα ε την αρχική καρδιακή συχνότητα (συνολικός πληθυσός) Böhm et al, Lancet 2010; 376: 8866894
Συπέρασα Η Καρδιακή Συχνότητα Αποτελεί Στόχο Θεραπείας Στην Καρδιακή Ανεπάρκεια
Επίδραση της δόσης του βαναστολέα στην επιβίωση p value = 0.01 % Πιθ θανότητα α Επιβ βίωσης p value = 0.20 26% ελάττωση κινδύνου ΗΜΕΡΕΣ Dobre D, et al. Eur J Heart Fail 2007;9:280286
Class I Φαρακευτική Αγωγή σε Συπτωατική Συστολική Δυσλειτουργία Dickstein K et al. Eur Heart J 2008;27:2388 442
Επίδραση της ιβαπραδίνης στις εκβάσεις Swedberg K, et al. Lancet. 2010;6736(10):61198/1
Η αρχική καρδιακή συχνότητα είναι δείκτης συβαάτων στην οάδα placebo 50 Νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας(%) 50 Καρδιαγγειακός θάνατος(%) 40 P<0.001 87 bpm 40 P<0.001 30 20 10 30 80 to <87 < bpm 75 to <80 < bpm 20 72 to <75 < bpm 70 to <72 < bpm 10 87 bpm 80 to <87 < bpm 75 to <80 < bpm 72 to <75 < bpm 70 to <72 < bpm 0 0 6 12 18 24 30 Μήνες 0 0 6 12 18 24 30 Μήνες Böhm et al, Lancet 2010; 376: 8860894
Η αρχική καρδιακή συχνότητα είναι δείκτης συβαάτων στην οάδα placebo 50 Νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας(%) 50 Καρδιαγγειακός θάνατος(%) 40 P<0.001 87 bpm 40 P<0.001 30 20 10 30 80 to <87 < bpm 75 to <80 < bpm 20 72 to <75 < bpm 70 to <72 < bpm 10 87 bpm 80 to <87 < bpm 75 to <80 < bpm 72 to <75 < bpm 70 to <72 < bpm 0 0 6 12 18 24 30 Μήνες 0 0 6 12 18 24 30 Μήνες Böhm et al, Lancet 2010; 376: 8860894