STERIDI U TERPIJI STERIDI BILJNG I ŽIVTINJSKG PREKL GRČKI: STERES (ČVRST), STER (LJ) PRIRDNI PRIZVDI STERIDNE STRUKTURE: RMNI, KRDITNIČNI GLIKZIDI, STERLI (LESTERL), ŽUČNE KISELINE, SPGENINI, NTIBITII I STERIDNI LKLIDI. SINTETSK JEDINJENJ STERIDNE STRUKTURE KJ IMJU TERPIJSKI ZNČJ: ESTRGENI, PRGESTINI, NDRGENI, NBLII, NTIKNIPIJENSI, MINERLKRTIKIDI, GLUKKRTIKIDI, STERIDNI NTIRMNI I STERIDNI NTIINFLMTRNI LEKVI. MLE PRMENE U EMIJSKJ STRUKTURI STERID DJU PRIZVDE S RZLIČITIM FIZILŠKIM I FRMKLŠKIM EFEKTIM.
STLI LEKVI STERIDNE STRUKTURE DIURETII LDKTN KRDITNII VITMINI (VITMINI D I PRVITMINI D) NTIBITII (FUZIDINSK KISELIN) ŽUČNE SLI 0 9 B 8 7 3 D 4 5 6 3 4 5 6 7 TETRIKLIČNI SISTEM 3 4 0 5 9 B 6 8 7 7 3 D 4 5 6,B IS ili TRNS B, TRNS,D TRNS
STEREEMIJ STERID PTIČK IZMERIJ KNFRMIN IZMERIJ GEMETRIJSK IZMERIJ IZMERIJ SUPSTITUENT a e β α EKVTRIJLN RIJENTISN GRUP PDLEŽE BRŽJ IDRLIZI I ESTERIFIKIJI EKVTRIJLN LKLN GRUP SE TEŽE KSIDIŠE D DGVRJUĆE KSIJLNE GRUPE EKVTRIJLN LKLN GRUP SE U RMTGRFIJI JČE DSRBUJE (PREČIŠĆVNJE I RZDVJNJE STERID) 3
B B α,β α,α β,β TRNS IS a e e,e,a,a TRNS e,a,a,e IS više 3 kcal/mol 3 4 0 9 B 7 5 6 7 3 4 5 8 6 D,B - IS ili TRNS B, - TRNS,D - TRNS 5α i 5β 8β i 9α 3β i 4α 8β, 9α, 0β, 3β, 4α 4
8β, 9α, 3β, 4α 0β 0 9 8 4 3 B TRNS 5 5α SERIJ B D 3 0 5 9 8 4 B IS 5β SERIJ B D 8β, 9α, 0β, 3β, 4α uslov! NMENKLTUR STERID PREM SNVNIM IKLIČNIM UGLJVDNIIM 7 STERN 8 ESTRN 9 NDRSTN PREGNN 5α, 5β 5α, 5β 5α, 5β 5α, 5β 3 4 0 9 5 6 B 7 6 3 D 4 5 8 7 7 STERN 3 4 8 3 3 7 6 9 4 5 0 8 7 5 6 8 - ESTRN 5
3 4 9 0 9 B 3 8 8 7 D 4 5 6 5 7 6 5α, 5β 9 NDRSTN 0 8 9 D PREGNN B 5α, 5β 4 LN 7 LESTN (holesterol) 8 ERGSTN (ergosterol) STERIDNI UGLJVDNII 6
X = Y = ili supstituent X = α (0S) Y = β (0R) 3 0 9 3 9 0 5 4 6 B Y X 0 3 8 7 6 3 D 4 5 8 7 0 D D 0α-hidroksi... PSLUTNI (R i S) 0α-dehidro... 0α-RIJENTISNI SUPSTITUENTI USLVLJVJU 0S KNFIGURIJU 0β-RIJENTISNI SUPSTITUENTI USLVLJVJU 0R KNFIGURIJU DERIVTI NSTLI MDIFIKIJM SNVNI UGLJVDNIK ILI UVĐENJEM SUPSTITUENT 8 7 0 9 8 3 4 5 6 7 ESTR-,3,5(0)-TRIEN 8 7 9 3 9 0 8 3 4 5 6 7 NDRST-4-EN /4-NDRSTEN/ 7
ZNČVNJE FUNKINLNI GRUP P R E F I K S - I S P R E D I Z S U F I K S PREFIKS SNVNI STERIDNI SUFIKS UGLJVDNIK ESTRN NDRSTN PREGNN PREFIKS LGEN, LKIL GRUP, NITR GRUP UVEK! PRIRITET K IM VIŠE GRUP JEDN IDE U SUFIKS STLE U PREFIKS KK SE DREĐUJE PRIRITET? 8
RED PDNJ PRIRITET SUPSTITUENT ZNČENI U SUFIKSU KISELIN R LKTN ESTR R R' LDEID R KETN R LKL R' R MIN R N ETR R R' PREFIKS F.G. SUFIKS IDRKSI- R -L KS- KS- MIN- LKKSI- R R R' R N R R' -L -N -MIN -ETR METKSI- -METILETR 9
PRIMER: 3 9 0 B 7 5 6 8 3 7 3 6 D 4 5 8 IUP: ESTR-,3,5(0)-TRIEN-3,7β-DIL GENERIČK (INN) IME ESTRDIL 8 9 3 7 6 4 5 0 9 8 3 5 4 6 7 NDRSTN ( 9 ) 7β-IDRKSI-NDRST-4-EN-3-N TESTSTERN 0
8 3 0 9 3 7 6 4 5 0 9 8 3 5 4 6 7 PREGN-4-EN-3,0-DIN PRGESTERN STEREEMIJSKE MDIFIKIJE TESTSTERN ENT-TESTSTERN 8α, 9β, 0α, 3α, 4β i 7α- KNFIGURIJ
EPI R REL(+) i REL(-) NEPZNT (ξ) SKRĆENJE NIZ ILI IKLUS NR PLŽJ ILI 9-NR IKLUS -NR 9 9 8 4 5 0 B 3 5 7 6 8 7 3 6 D -NR-5α-NDRSTN 8 8 9 3 4 0 5 9 8 7 6 3 7 6 4 5 3 4 0 5 9 8 7 6 3 7 6 4 5 TESTSTERN 9-NR-TESTSTERN
8 7a 3 9 0 5 B 9 8 3 4 7 D 5 7 6 4 6 D-M-5α-NDRSTN SE TVRNJE PRSTEN 9 3 4 5 0 B 6 8 7 STERIDNI RMNI REGULIJ VITLNI FIZILŠKI I BIEMIJSKI FUNKIJ ISTLŠKI VISK DIFERENIRNI ĆELIJ I TKIV PDEL N SNVU PRIMRNE FIZILŠKE ULGE U RGNIZMU: STERIDNI PLNI RMNI (MUŠKI i ŽENSKI) RMNI KRE NDBUBREG PLNI RMNI SE STVRJU U PLNIM ENDKRINIM ŽLEZDM (GNDM) I U ZNTN MNJJ KLIČINI U KRI NDBUBREG. BISINTEZ STERIDNI RMN U RGNIZMU SE VRŠI IZ LESTERL, DK SE INDUSTRIJSK PRIZVDNJ STERIDNI RMN VRŠI IZ STERL BILJNG ILI ŽIVTINJSKG PREKL. 3
BISINTEZ 3 olesterol a co 3 c, d 3 j, k, l Pregnenolon Progesteron ldosteron a) odvajanje bočnog lanca b) 7α hidroksilaza b 3 c, d 3 j, l c) 5-en-3β-hidroksisteroid dehidrogenaza d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza 7a-idroksipregnenolon e 3 c, d 7a-Progesteron g idrokortizon e) 7,0-liaza f) 7β-hidroksisteroid dehidrogenaza g) aromataza Dehidroepiandrosteron ndrostendion Estron h) estradiol dehidrogenaza f h 3 i) 5α-reduktaza i g 5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol ESTRGENI RMNI (FENL STERIDI) U REPRDUKTIVNJ FZI ŽENE - U JJNIIM, U TKU MENPUZE - U PTKŽNM MSNM TKIVU KD MUŠKR - U KRI NDBUBREG PRIMRN ULG: DIFERENIJIJ I RST ŽENSKI PLNI RGN RZVJ SEKUNDRNI PLNI KRKTERISTIK ŽEN U EKSTRGENITLNIM STRUKTURM UTIJ N RESRPIJU KLIJUM, STIMULIJ BISINTEZE KLITNIN, BRJ REEPTR Z VITMIN D N STEKLSTIM MK DEJSTV (RETENIJ SLI I VDE) I BLG NBLIČK DEJSTV KNENTRIJ DL U PLZMI TENDENIJ KRVI D KGULIŠE 4
3 9 0 B 7 5 6 8 3 7 3 6 D 4 5 8 ESTRDIL estra-,3,5(0)-trien-3,7β-diol STRUKTURNE KRKTERISTIKE ESTRGEN: DERIVTI ESTRN, RMTIČN IKLUS PRISUSTV FENLNE GRUPE U PLŽJU 3 FENLN GRUP - DGVRN Z RSTVRLJIVST U BZM I NESTBILNST ESTRGENI REEPTRI - U JEDRU ĆELIJ DV PDTIP: ER α - U REPRDUKTIVNIM RGNIM I U MLEČNIM ŽLEZDM KD ŽEN ER β - U ENDTELU KRVNI SUDV, KSTIM I TKIVU PRSTTE KD MUŠKR ESTRDIL IM ISTI FINITET Z B REEPTR 5
ESTRGENI REEPTR (ER) N-terminalni deo -terminalni deo DNK - vezivno mesto (DBD) Ligand - vezivno mesto (LBD) LBD Ligand DNK DBD estradiol se vezuje za receptor fosforilacija receptorskog proteina homo- i hetero-dimeri jedro vezivanje za specifične sekvence DNK povećana aktivnost RNK polimeraze stvaranje specifične irnk REEPTR D B 0,86 nm 6
EFEKTI EGZGENG ESTRGEN ZVISE D STEPEN PLNE ZRELSTI: PRIMRNI IPGNDIZM: STIMULIJ I ISPLJVNJE SEKUNDRNI PLNI DLIK I UBRZVNJE RST DRSLI S PRIMRNM MENREJM: IKLIČN PRIMEN S PRGESTERNM VEŠTČKI IKLUS PLN ZRELE ŽENE: KNTREPIJ MENPUZ: SUPSTITUIN TERPIJ ESTRGENIM estradiol-dehidrogenaza ESTRDIL,3,5(0)-estratrien-3,7ß-diol ESTRN 3-hidroksi-,3,5(0)-estratrien-7-on 6 α- hidroksilaza 6 α- hidroksilaza estradiol-dehidrogenaza ESTRIL estra-,3,5(0)-trien-3,6α,7β-triol 6 α- IDRKSIESTRN 7
R R = ili Estrogen /4-hidroksilaza ESTRGEN Estrogen /4-hidroksilaza R R -hidroksiestrogen MT R 4-hidroksiestrogen MT R 3 -metoksiestrogen 4-metoksiestrogen ESTRI ESTRDIL: ESTRDIL-3-BENZT ESTRDIL-3,7β-DIPRPINT ESTRDIL-7β-IKLPENTILPRPINT ( 7β-IPINT) PR DRUG - stabilnost - depo dejstvo U BLIKU STERILNI ULJNI INJEKINI RSTVR (i.m.), EKSIPIJENSI (RSTVRČI) SU RZLIČIT EMIJSKI MDIFIKVN PRIRDN ULJ: NEUTRLISN MSLINV ULJE, IDRGENVN RIINUSV ULJE. 8
KNJUGVNI ESTRGENI Na-SLI SULFTNI ESTR ESTRN, EKVILIN I EKVILENIN Na S Na-estronsulfat Na S Na-ekvilinsulfat ekvilin: 3-hidroksi-estra-,3,5(0),7-tetraen-7-on Na S Na-ekvileninsulfat ekvilenin: 3-hidroksi-estra-,3,5(0),6,8-pentaen-7-on PLUSINTETSKI ESTRGENI u 3 VEĆ STBILNST PREPRTI Z RLNU PRIMENU R U SSTV RLNI NTIKNIPIJENS (PER S), KRISTE SE I U RMNSKJ SUPSTITUINJ TERPIJI I TRETIRNJU SIMPTM MENPUZE 9
7 R R = - 7α-metilestradiol 7α-etinilestradiol 3 MESTRNL KVINESTRL SINTETSKI ESTRGENI: ESTRGENI NESTERIDNE STRUKTURE Sintetski estrogeni su derivati (E)-α,β-dietilstilben-4,4'-diola (TRNS - DIETILSTILBESTRL). STILBEN (difeniletilen) 5 5 E-TRNS 3,4-bis-(4-hidroksifenil)-3-heksen DIETILSTILBESTRL-DES 0
0,3 Estradiol 3 4 DES 5 6, 3 4 3 6 5 DIENESTRL 3,4-bis-(p-hidroksifenil)-,4-heksadien MNJE RIGIDN D DIETILSTILBESTRL
SR ESTRGEN rastojanje između (3 i 7) 0,3 -, Å značajno veći afinitet za ER (β-metoksi ili etil) uklanjanje kiseonika iz pol. 3 ili 7 ili 7α grupa (EPI) redukcija aktivnosti USLV za estrogenu aktivnost redukcija aktivnosti 9 0 8 5 3 7 4 6 7 3 D 6 4 5 uvođenje grupa - redukuje aktivnost 7α-etinil ili 7α-vinil povećanje aktivnosti D-M značajno smanjenje aktivnosti NTGNISTI ESTRGEN androgeni i progestageni prirodni steroidni hormoni sa antiestrogenom aktivnošću. dejstvo na nivou receptora (blokada efekta estrogena na receptorima). dejstvo na biosintezu estrogena (npr. inhibitori aromataze) nesteroidne strukture (trifeniletilenska struktura ili aminoetarski derivati stilbena) TERPIJ NEKI BLIK RMN-ZVISNI KRINM STIMULTRI VULIJE (BLKD INIBIIJE ESTRDIL N SEKREIJU L I FS) LEČENJE SIMPTM PSTMENPUZLNG SINDRM
DERIVTI TRIFENILETILEN (aminoetarski DERIVTI STILBEN) 5 IS 5 N 5 TRNS N 5 l l E ENKLMIFEN NTIESTRGEN Z KLMIFEN, ZUKLMIFEN ESTRGEN KLMIFEN (ITRT) -[4-(-hloro-,-difenil-etenil) fenoksi]-n,n-dietiletanamin INDUKUJE VULIJU I STIMULIŠE SPERMTGENEZU TMKSIFEN (ITRT) Z NTIESTRGEN (citratna so), E ESTRGEN (nečistoća, max 0,5 %) N 3 Z [4-(,-difenilbutenil)fenoksi]-N,N-dimetiletanamin 3
N N-demetiltamoksifen YP34 TMKSIFEN N YPD6 4-hidroksitamoksifen N TREMIFEN N l YP34 l N-demetiltoremifen TREMIFEN l spemifen 4
N ' 4' ' 3' 3 4 3 DRLKSIFEN-3-hidroksitamoksifen (polaran), (E)-izomer je antagonista estrogenih receptora i koristi se kao hormonski antineoplastik SERMs- SELEKTIVNI MDULTR ESTRGENI REEPTR N RLKSIFEN S DERIVT BENZTIFEN SELEKTIVNI INIBITR GNIST JE ESTRGENI REEPTR LKLIZVNI U KSTIM I KRDIVSKULRNM SISTEMU. NTGNIST JE ESTRGENI REEPTR DJKE I REPRDUKTIVNI RGN ŽENE. 5
INIBITRI ENZIM RMTZE aromataza ndrostendion Estron aromataza Testosteron Estradiol NESTERIDNI INIBITRI RMTZE N N N GLUTETIMID MINGLUTETIMID ( NTIKNVULZIV ) 3-(4-aminofenil)-3-etil-,6-piperidindion INIBIR KNVERZIJU LESTERL U PREGNENLN 6
VEĆI STEPEN SELEKTIVNSTI I FINITET PREM RMTZI INIBIIJ ENZIM JE REVERZIBILN I KMPETITIVN N N N N N N N N N N 3 LETRZL NSTRZL NTIMIKTII IZ GRUPE ZL (MIKNZL, KLTRIMZL I KETKNZL) ISPLJVJU I INIBITRNU KTIVNST PREM RMTZI! STERIDNI INIBITRI RMTZE DIZJNIRNI PREM STRUKTURI PRIRDNG SUPSTRT ENZIM RMTZE NDRSTENDIN SPREČVJU VEZIVNJE NDRSTENDIN Z KTIVNI ENTR ENZIM RMTZE PREM MENIZMU DEJSTV: REVERZIBILNI I KMPETITIVNI INIBITRI PSEUDREVERZIBILNI INIBITRI IREVERZIBILNI, PRETDN ENZIMM KTIVIRNI INIBITRI RMTZE 7
REVERZIBILNI I KMPETITIVNI INIBITRI S I 7α-[(4 -jodofenil)tio]androsta-4-en-3,7-dion EFIKSNI SM DK SE DRŽV EFEKTIVN KNENTRIJ LEK U PLZMI PSEUDREVERZIBILNI INIBITRI 3 S 9-(metiltio)-androsta-4-en-3,7-dion Spora razgradnja kompleksa lek-enzim! 8
IREVERZIBILNI, PRETDN ENZIMM KTIVIRNI INIBITRI RMTZE FRMESTN SUIIDNI IREVERZIBILNI INIBITRI, IMJU DUGTRJN EFEKT U IN VIV USLVIM - SVE DK SE NE BISINTETIŠU NVE KLIČINE ENZIM S N 4-IDRKSINDRSTENDIN FRMESTN 7α-MINFENILTI- NDRSTENDIN NDRSTENDIN S N 0β-PRPINILNDRSTENDIN 7α-MINFENILTINDRSTENDIENDIN 9
NDRGENI RMNI ključna fiziološka uloga u muškom fenotipu primarne muške osobine diferencijacija i rast muških polnih organa, početak i regulacija spermatogeneze, kontrola muškog seksualnog ponašanja razvoj sekundarnih polnih karakteristika muškarca u ekstragenitalnim strukturama (mišići, kosti, kosa, glas, koža, masno tkivo) anabolička aktivnost 8 7 9 D 5 B 3-N-4-EN 7β-ol NDRSTN ( 9 ) TESTSTERN, : 7β-IDRKSI-NDRST-4-EN-3-N INDIKIJE: MUŠKI KLIMKS, LEČENJE NEPLDNSTI, IPGNDIZM, PRBLEM S PTENIJM, DISFUNKIJ TESTIS I U VIDU NBLIČKI SREDSTV 30
ndrogeni receptor (R) TRNSRIPTINL REGULTIN DN BINDING RMNE BINDING N N 3 ----- 3 - ----- - Regulacija transkripcije DNK vezivno mesto Ligand vezivno mesto Testosteron R u mišićima, kostima, mozgu i koštanoj srži DT R u genitalijama, prostati, koži i folikulima dlaka NDRGENI REEPTR ndrogen Jedro ndrogeni receptor Genska transkripcija itoplazma DNK androgen se vezuje za receptor fosforilacija receptorskog proteina dimeri jedro vezivanje za specifične sekvence DNK povećana aktivnost RNK polimeraze stvaranje specifične irnk 3
METBLIZM TESTSTERN 5α-reduktaze TESTSTERN 5α-DT (STNLN) BILŠKI KTIVN 7β-hidroksi- 5α-androstan-3-on METBLIZM NDRGEN glukuronid glukuronid UGT ndrostandiol UGT 3α SD 7β SD 3α SD UGT 5 α Dihidrotestosteron (DT) 5α ndrostandion ndrosteron glukuronid 5α reduktaza 5α reduktaza 0% 7β SD 3α SD UGT Testosteron P450 ndrostendion Etioholanolon glukuronid romataza 5α:5β = : Estradiol 3
3 3-7β - ESTRI -7β-PRPINT - 7β-IPINT (ciklopentilpropionat) - ENNTT (7) - TESTSTERN UNDEKNT (per os) - BIS ESTRI 3 7 supstituciona terapija estri otporniji prema metaboličkim reakcijama; produženo dejstvo /prodrug/ ESTRI METNDRIL PLUSINTETSKI (derivati 7α alkiltestosterona) (IZRŽENIJ NBLIČK U DNSU N NDRGENU KT.) per-os 7α-METILTESTSTERN F FLUKSIMESTERN (: :) 33
SR NDRGEN izmena veličine prstena ili eliminacija androgene i anaboličke aktivnosti 7β - aktivnost 7β-estar parenteralna aktivnost 3-keto ili 3α - androgena aktivnost 9 7 7α-R (alkil) per-os aktivnost produženje 7α-alkil lanca aktivnost 5β- bez aktivnosti NBLII pozitivni bilans azota smanjeni katabolizam i povećani anabolizam proteina u muškim seksualnim organima i mišićima testosteron uzrokuje retenciju azota povećanjem sinteze proteina i mišićne mase hipertrofija mišićnih vlakana (povećanje ćelija), a ne hiperplazija (proliferacija) dejstva anabolika slična delovanju androgena (nemogućno potpuno odvajanje aktivnosti) 34
INDIKIJE NEŽELJENI EFEKTI supstituciona terapija androgenima (indukcija muškog puberteta, hipogonadizam, stimulacija rasta kostiju, posle velikih hirurških zahvata, trošenje mišića kod pacijenata sa kancerom i uznapredovalom IV infekcijom) posledice kod oba pola: rizik od koronarnih bolesti, agresija i antisocijalno ponašanje, holesterola (ateroskleroza), oštećenje jetre muškaraci: sterilitet i impotencija, hipertrofija prostate, ćelavost, ginekomastija žene: izostanak ovulacije i menstruacije, brada, grub glas, maljavost SR NBLIK eliminacija (9) aktivnost estar parenteralna aktivnost izosterna zamena sa aktivnost povećanje planarnosti i elektronske gustine u aktivnost 7α-alkil per os aktivnost supstitucija X (pol. 4 i 9) aktivnost,3 heterociklus aktivnost 5α - reduktaza aktivnost 35
NBLII ) DERIVTI 5α-NDRSTN ) DERIVTI 7α-LKIL-5α-NDRSTN 3) DERIVTI 7α-METIL-TESTSTERN 4) DERIVTI 9-NR-TESTSTERN ) DERIVTI 5α-NDRSTN 0 MESTERLN 3 METENLN alkil (- ),, efikasni anabolički agens (poboljšanje definicije mišića) uljane injekcije (metenolonenantat) ne aromatizuje u estrogene, nije toksičan za jetru, ne utiče na lučenje testosterona za većinu sportista steroid izbora (najsigurniji) 36
) DERIVTI 7α-LKIL-5α-NDRSTN PER-S 7α-LKIL- TKSIČNI Z JETRU 3 PRMENE KSNDRLN ( :,5) KSIMETLN -hidroksimetilen /oksimetiliden/ grupa D N a N b 3 4 5 B 6 7 STNZLL (:3 :6) derivat dihidrotestosterona sa pirazolom ne izaziva retenciju vode i preveliki rast mišićne mase poboljšava definiciju (kvalitet mišića) toksičan primena u veterini 37
3) 7α-LKIL DERIVTI TESTSTERN METNDRSTENLN (DINBL) sinonim za anabolike,4-dien analog 7α-metiltestosterona snage, mišićne mase i fizičke izdržljivosti feminizacija (ginekomastija) povećano zadržavanje vode u mišićima negativan uticaj na odnos LDL/DL androgena ćelavost, benigna hipertrofija prostate nivoa dopamina u mozgu (euforija) hepatotoksičan inhibitor lučenja vlastitog testosterona KSIMESTERN 5 BLSTERN 6 7 FLUKSIMESTERN F 38
4) 9 NR DERIVTI TESTSTERN 9 8 7 DEKNT FENPRPINT ( 6 5 ) (uljane injekcije) NNDRLN 9-NR TESTSTERN (: :4) dekanoat terapija anemije sa renalnom insuficijencijom fenpropionat terapija metastaza kancera dojki kod žena povećava čvrstinu mišića, snagu i izdržljivost snažno potire produkciju testosterona podstiče obnovu hrskavičavog tkiva R R = fenilpropionat (NNDRLIN) R = laurat (LURBLIN) 7α-alkil derivati 9-nortestosterona 8 7 R R = NRMETNDRN - NRETNDRLN 39
per-os 9 8 0 ETILESTRENL (7α)-9-norpregna-4-en-7-ol 9 8 7 3 0 (:) NRBLETN (7α)-(±)-3-etil-7-hidroksi-8,9-dinor-pregna-4-en-3-on NTINDRGENI PRIRDNI NTINDRGENI: ESTRGENI (INIBIIJ SEKREIJE GNDTRPIN) GESTGENI (KMPETIIJ S NDRGENIM U ILJNIM RGNIM) SINTETSKI LEKVI KJI IMJU NTINDRGENU I NTINEPLSTIČNU KTIVNST INDIKIJE: IPERNDRGENIZM I NDRGEN-ZVISNE NEPLZME PDEL: NTINDRGENI STERIDNE STRUKTURE NTINDRGENI NESTERIDNE STRUKTURE (SPEIFIČNI, SELEKTIVNI, BLJI FRMKKINETIČKI PRMETRI) 40
NTINDRGENI - STERIDNI IPRTERN ETT 6-hloro-7-hidroksi-α,α-metilenpregna-4,6-dien-3,0-dion l Karcinom prostate, prerani pubertet, lečenje maskulinizacije i akni kod žena, efekti na NS, smanjenje hiperseksualnosti (libida) 3 S N N WIN 49,596 KSENDLN N NTINDRGENI - NESTERIDNI derivati supstituisanih anilida i amida F 3 3-trifluorometil-4-nitroanilin N 3 R NILID N 3 N R N S 3 3 F N F 3 N R = FLUTMID R = IDRKSIFLUTMID F 3 N R = NILUTMID (IDNTIN NLG FLUTMID) R = IDRKSINILUTMID F 3 N BIKLUTMID REMT (R) ENNTIMER 4
INIBITRI 5α- REDUKTZ 5α-REDUKTZE ZNČJNI U METBLIČKJ KTIVIJI TESTSTERN D DIIDRTESTSTERN 5α-reduktaza 5α-DT LEČENJE NDRGEN-ZVISNI BENIGNI I MLIGNI TUMR PRSTTE 3-keto-4-aza može biti zamenjen sa 3-en-3-3-KET-4-Z MŽE BITI ZMENJEN S 3-EN-3- RČVSTE, Račvaste lipofilne LIPFILNE grupe GRUPE R N R N R' ili male alkil grupe ILI MLE LKIL GRUPE 4
3 4 N N R R = ( ) 3 FINSTERID (PRSR) selektivni inhibitor 5α-reduktaze tipa F 3 R = F 3 DUTSTERID 3-KET-4-Z neselektivni inhibitor 5α-reduktaze tipa i U LEČENJU BENIGNE IPERPLZIJE PRSTTE GESTGENI PRGESTINI PRGESTINI - SINTETSK STERIDN JEDINJENJ KJ IMJU BILŠKU KTIVNST SLIČNU PRGESTERNU PRGESTERN - PRIRDNI GESTGEN, PRGESTIN SEKREIJ PRGESTERN primarno lučenje iz jajnika (oko 30 mg dnevno) žuto telo u reproduktivnom periodu (lutealna faza menstrualnog ciklusa), placenta u toku trudnoće nadbubrežna žlezda i testisi proizvode malu količinu progesterona (-5 mg dnevno) 43
3 8 0 9 9 0 8 3 5 7 4 6 3 7 6 4 5 PRGESTERN pregna-4-en-3,0-dion ULJNI INJEKINI RSTVRI I INTRVGINLN PRIMEN ULG PRGESTERN I PRGESTIN NEŽELJENI EFEKTI kontrola rađanja, u kombinaciji sa per-os estrogenima antikoncipijensi regulacija poremećaja menstrualnog ciklusa praćenog prekomernim krvarenjima iz uterusa redukcija razvoja endometrioza (neoplazmi), primenjuju se zajedno sa estrogenima u postmenopauzi terapija osteoporoze i nekih hiperlipidemija mučnina, povraćanje, pospanost, neredovno krvarenje duža terapija: edem, povećanje težine, osetljivost u grudima, smanjen libido slaba androgena aktivnost (akne, porast telesne mase) 44
METBLIZM PRGESTERN 3 3 7 3 δ + δ 6 progesteron 0 α / β- hidroksiprogesteron 7α-IDRKSIPRGESTERN KTIVN METBLIT 3α, 5β, 0α NEKTIVN METBLIT 5β-pregnan-3α,0α-diol 5 β - pregnandiol 6α- hidroksiprogesteron SR GESTGEN - F povećana per os efikasnost - povećana aktivnost 8 3 0 9 9 0 8 B 3 5 7 4 6 3 7 6 4 5 = veza u B ili povećana aktivnost α (X ili ) povećana aktivnost mali supstituenti smanjenje nepoželjne GK aktivnosti 45
SINTETSKI PRGESTINI prve generacije kontracepcija (androgena aktivnost, neželjeni efekti) novi progestini analozi sa povećanom selektivnošću za PR i bez efekta na androgene, estrogene ili glukokortikoidne receptore derivati androstana ili pregnana KLSIFIKIJ PRGESTIN P GENERIJI: I generacija analozi 7α-hidroksiprogesterona II generacija norgestrel i levonorgestrel III generacija derivati levonorgestrela: dezogestrel, gestoden, etonogestrel i norgestimat IV generacija nomegestrolacetat, trimegeston, elkometrin, dienogest i drospirenon * najjači progestini SINTETSKI PRGESTINI Klasifikacija progestina na osnovu strukture: derivati 7α hidroksiprogesterona derivati 9-norandrostana ili estrana 46
I DERIVTI 7α- PRGESTERN 9 8 0 3 7 ESTR SMNJUJU REDUKIJU 0-N (parenteralna primena) 6 *, l (per os primena) Mesta promene 6 i 7 PVEĆV SE KTIVNST I SMNJUJE METBLIZM U KMBINIJI S ESTRGENIM ULZE U SSTV KNTREPTIVNI DZIRNI BLIK Z PER-S PRIMENU. PJEDINČN SE DJU K RMNSKI NTINEPLSTII KD NEKI BLIK ENDMETRIZ I NEPLZMI. TERPIJSKI ZNČJ IMJU ESTRI 7α-IDRKSIPRGESTERN, ULJNI INJEKINI RSTVRI (i.m.) ( ) 4 IDRKSIPRGESTERNKPRT ETT KPRT = EKSNT 47
MEDRKSIPRGESTERNETT 50 x aktivniji od progesterona (i.m.) kontraceptivno sredstvo (i.m.) -5 x veća aktivnost pri per os primeni 4 6 7 MEGESTRLETT LRMDINNETT 4 6 7 l 48
DERIVTI 9 NR-TESTSTERN R R - ZSIĆEN (NBLIK) R - NEZSIĆEN (GESTGEN) (zadržavaju androgeni efekat testosterona) 9 8 0 0-in NRETINDRN (NRETISTERN) NRETINDREL 3 ETINDILETT (prodrug noretindron) 3 metabolizam hidroliza estra i oksidacija pol. 3 (kombinacija sa peroralnim estrogenima) 3 NRGESTREL I LEVNRGESTREL ( )-form 8 etil analog noretindrona, racemska smeša oralno, transdermalno (sa estradiolom kao 7-dnevni flaster), kontinuirana primena u obliku IUS 49
NRGESTIMT I DEZGESTREL odsustvo okso grupe u položaju 3 3 3 -N NRGESTIMT (oksim norgestrela prodrug) DEZGESTREL (prodrug metabolička aktivacija do 3-ketodezogestrela) LINESTRENL (prodrug) * 3 D DEIDR DERIVT NRGESTREL ksidacija B GESTDEN Redukcija D-homoanulacija Metaboliti 3 B D D-M, NEKTIVN 50
DRSPIRENN 3 derivat spironolaktona, nov, veoma aktivan, potpuno sintetski gestagen antimineralokortikoidna aktivnost (afinitet za MR je 5 puta veći nego kod aldosterona) i antiandrogena aktivnost (blokada vezivanja testosterona za R) specifične grupe u strukturi: dve ciklopropil grupe (6-7, 5-6), lakton u pol. 7 u kombinaciji sa etinilestradiolom efikasna monofazna RLNI KNTREPTIVI-NTIKNIPIJENSI U KNTRLI RĐNJ I PLNIRNJU PRDIE NISU LEKVI U UŽEM SMISLU VRSTE KNTREPIJE:. PRIRDNE METDE KNTREPIJE ( PLDNI DNI ). MENIČK KNTREPIJ (KNDM) 3. EMIJSK KNTREPIJ (SPERMIIDN SREDSTV) 4. RMNSK KNTREPIJ ( NTIBBY-PILUL ) 5. INTRUTERIN KNTREPIJ 6. TRJNE METDE KNTREPIJE (STERILIZIJ) 5
RMNSK KNTREPIJ KMBINVN ILI PRGESTERNSK, TRNSDERMLNI FLSTERI, VGINLNI PRSTEN, KMBINVNE ILI PRGESTERNSKE INJEKIJE, SUBDERMLNI IMPLNTI, IUS, PSTKITLN KNTREPIJ EFIKSNST: 97-99,99 % (JEDN D NJVEĆI U FRMKLGIJI) MENIZM: INIBITRI VULIJE DELVNJE N ERVIKLNU SLUZ, MTILITET JJVD I ENDMETRIJUM KMBINVN PILUL NJVEĆI BRJ PREPRT ESTRGENSK (µg) I PRGESTERNSK (mg) KMPNENT RLNI KNTREPTIVI: SINTETSKI PRGESTIN (GESTDEN, NRGESTREL, NRGESTIMT, LEVNRGESTREL I SL.) I ESTRGEN (ETINILESTRDIL) ILI SM PRGESTIN MNFZNI NTIKNIPIJENSI: FIKSN KMBINIJ DNS ESTRGEN I PRGESTIN BIFZNI I TRIFZNI: DZIRNI BLII S DV (TRI) RZLIČIT DNS ESTRGEN/PRGESTIN 5
PRIMEN KMBINVNI PILUL Prednosti: ublažavanje menstrualnih tegoba (dismenoreja, menoragija, amenoreja) intenzitet menstrualnog krvarenja i anemije usled deficita gvožđa pozitivan efekat na akne i hirzutizam rizik od pojave karcinoma ovarijuma i endometrijuma pojava benignih tumora dojke rizik od vanmaterične trudnoće sprečavanje pojave cističnih promena na jajnicima i grudima Neželjeni efekti: primarni sporedni efekat estrogenske komponente hepatična produkcija proteina venska i arterijska tromboembolija rizik od moždanog udara i akutnog infarkta miokarda progestini povećavaju serumske trigliceride i smanjuju DL holesterol rizik od karcinoma jetre, dojke i cervikalnog karcinoma telesna težina usled retencije tečnosti i/ili anaboličkog efekta povremeno neregularno krvarenje vrtoglavica, glavobolja, depresija, nervoza KRTIKSTERIDI RMNI KRE NDBUBREŽNE ŽLEZDE, NSTJU BISINTEZM IZ LESTERL IZLVN JE I IDENTIFIKVN K 50 RZLIČITI RMN MINERLKRTIKIDI (LDSTERN) GLIKKRTIKIDI (IDRKRTIZN = KRTIZL) 53
BISINTEZ 3 olesterol a 3 c, d co 3 j, k, l a) odvajanje bočnog lanca b) 7α hidroksilaza c) 5-en-3β-hidroksisteroid dehidrogenaza Pregnenolon Progesteron ldosteron d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza b 3 3 c, d 3 j, l 7a-idroksipregnenolon 7a-progesteron e 3 c, d g idrokortizon e) 7,0-liaza f) 7β-hidroksisteroid dehidrogenaza g) aromataza h) estradiol dehidrogenaza i) 5α-reduktaza Dehidroepiandrosteron 3 ndrostendion f Estron h j) -hidroksilaza k) β-hidroksilaza (YPB) i g l) 8-hidroksilaza 5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol PRIMEN KRTIKSTERID MRBUS DDISNI (IPFUNKIJ KRE NDBUBREG) LERGIJSKE I UTIMUNE BLESTI KLGENSK-VSKULRN BLJENJ ČNE BLESTI GSTRINTESTINLN BLJENJ EMTLŠKI PREMEĆJI INFEKIJE ZPLJENJ KSTIJU I ZGLBV NEURLŠKI PREMEĆJI TRNSPLTIJ RGN PLUĆNE BLESTI BLJENJ BUBREG BLESTI KŽE 54
NEŽELJENI EFEKTI SISTEMSKE PRIMENE KRTIKSTERID (U SLUČJU DUGTRJNE TERPIJE): PEPTIČKI ULKUS USINGV SINDRM SUPRESIJ NDBUBREŽNE ŽLEZDE BKTERIJSKE I MIKTIČKE INFEKIJE KTRKT I GLUKM IPKLEMIJ I IPLREMIČK LKLZ S PVIŠENJEM RTERIJSKG KRVNG PRITISK TRFIJ KŽE, STRIJE, KNE, PURPUR (NEDVLJN SINTEZ KLGEN) USPREN ZRSTNJE RN (NTIPRLIFERTIVNI EFEKT GK) 8 0 3 9 4 5 0 B 6 5α ili 5β 7 3 6 D 9 4 5 8 7 -PREGNN 55
SNVNE KRKTERISTIKE STRUKTURE KRTIKSTERID glik KETL 7 3 glik 4 3-N-4-EN 3 4 5 9 0 LDSTERN 6 9 8 7 3 0 8 7 6 4 5 (β)-,-dihidroksi-3,0- dioksopregn-4-en-8-al MINERLKRTIKIDI PLUETL intramolekulska ciklizacija nukleofilna adicija alkohola na karbonil aldehida 56
ETT, PIVLT ZŠTIT D KSIDIJE DEKSIKRTIKSTERN -hidroksi-pregn-4-en-3,0-dion -deoksi derivat kortikosterona F FLUDRKRTIZN 9α-fluoro-β,7α, -trihidroksi-4-pregnen-3,0-dion 9α-fluor povećava MK ali i GK aktivnost GLUKKRTIKIDI kortizol jači afinitet za receptor, cirkadijalni ritam gladovanje, stresne situacije, inhibicija upalnih i imunoloških reakcija organizma sintetski analozi (smanjena metabolička, a pojačana protivupalna i imunosupresivna aktivnost) KRTIZL (IDRKRTIZN) (β)-,7,-trihidroksipregn- 4-en-3,0-dion β-dehidrogenaza KRTIZN 57
SNVNE KRKTERISTIKE STRUKTURE GLUKKRTIKID (FRMKFRE KJE USLVLJVJU GK KTIVNST) PRISUSTV 4-EN-3-N STRUKTURE U IKLUSU PRISUSTV IDRKSILNE GRUPE β-rijentije PRISUSTV α-ketl U 7 β-rijentije 0 D 3 5 B β-hidroksisteroid dehidrogenaza idrokortizon (kortizol) 5β-reduktaza Kortizon 3α-hidroksisteroid dehidrogenaza Urokortizol (inaktivni metabolit) 3α hidroksi-5β-tetrahidrokortizol) 5β Dihidrokortizol (inaktivni metabolit) 58
0 D 0 * 3 5 B 3α, 3β 5α, 5β 0α, 0β 0R TETRIDR DERIVT (I FZ METBLIZM U JETRI) 3α,5β TETRIDRKRTIZL 3α,5β TETRIDRKRTIZN 0 * KRTLNI (0α ili 0β) R EKS 59
METBLIČK KSIDIJ BČNG LN KRTIZL Kortizol ldehid Ketokiselina NEKT. Kortienska kiselina KRTIZL MDEL SUPSTN GLUKKRTIKIDI IMJU IMUNSUPRESIVN I NTIINFLMTRN DELVNJE. MENIZM NTIINFLMTRNG DELVNJ: ) KRTIKSTERIDI PSREDN BLKIRJU ENZIM FSFLIPZU TIME I SINTEZU TZV. "MEDIJTR UPLE (LEUKTRIENI, PRSTGLNDINI I TRMBKSNI). ) BLKIRJU KTIVNST IKLKSIGENZE (X). 3) INIBIRJU KTIVNST ZT-KSID SINTETZE, KJ JE DGVRN Z DILTIJU KRVNI SUDV U UPLI. 60
NTIINFLMTRNI STERIDI U DNSU N NČIN PRIMENE I PRIMRNI TERPIJSKI EFEKT, NTIINFLMTRNI STERIDI SE DELE N: SISTEMSKE NTIINFLMT. STERIDE I IMUNSUPRESIVE LKLNE NTIINFLMTRNE STERIDE U DNSU N RSTVRLJIVST, NTIINFLMTRNI STERIDI SE DELE N: IDRSLUBILNE (UVĐENJE JNSKI GRUP U PL. ) (INJEKINI I FTLMLŠKI BRZ LI KRTKTRJN DEJSTV) LIPSLUBILNE MDIFIKIJ RSTVRLJIVSTI KRTIZL LIPFILNI ESTRI (PVEĆNJE RESRPIJE): KRTIZL -ETT KRTIZL 7-BUTIRT ILI KRTIZL -IPINT KRTIZL 7-BUTIRT ILI -PRPINT IDRFILNI ESTRI (SLI ESTR) KRTIZL -DINTRIJUM-FSFT 0 D KRTIZL -NTRIJUM-SUKINT KRTIZNETT (PER S) 3 5 B NEDSTI KRTIZL: NESELEKTIVNST MK I GK REEPTR, METBLIČK NESTBILNST, NEDVLJN LIPFILNST Z LKLN DELVNJE 6
D D B B PREDNIZLN PREDNIZN β,7α,-trihidroksi-pregna-,4-dien-3,0-dion 3,5 D 5 PUT PVEĆN NTIINFLMTRN KTIVNST U DNSU N KRTIZL 5α-pregnan-3-on B pregn-4-en-3-on pregna-,4-dien-3-on 3 Prednizolon Prednizon LIPFILNI ESTRI PREDNIZLN: ETT, PIVLT, TER. BUTILT (TERBUTT), STERILGLIKLT (DVJNI ESTR IDRKSISIRĆETNE I STERINSKE KIS.) IDRSLUBILNE ESTRSKE SLI SUKINT-NTRIJUM I m-sulfbenzt-ntrijum PRED -ESTR PZNTI SU I 7-ESTRI 6
Prednizon β-hidroksisteroid dehidrogenaza YP450 6β-idroksiprednizolon (aktivni metabolit) YP450 Prednizolon 0α/β-hidroksisteroid dehidrogenaza 6α-idroksiprednizolon (aktivni metabolit) 0α/β-hidroksiprednizolon (inaktivni metabolit) PRMENE U STRUKTURI PREDNIZLN 9 6 LKILVNJE, KSIDIJ 6 LKILVNJE, LGENVNJE 6 9 6 LKILVNJE LKILVNJE LKILVNJE LGENVNJE LGENVNJE KSIDIJ LGENVNJE LGENVNJE LKILVNJE 63
6α-METILPREDNIZLN (URBZN-NTISTMTIK) -ETT, SUKINT-NTRIJUM, DINTRIJUM-FSFT I EPNT (MEŠVITI DIESTR 7 - PRPINT I - ETT) MN- i DIFLURIRNI DERIVTI Z LKLNU PRIMENU 0 8 7 9 3 6 9 + δ - δ + F TRIMINLN 9 9 F 0 8 3 7 6 KETL DIKSLN IZPRPILIDEN TRIMINLN ETNID (LKLN - 0X D TRIMINLN, SISTEMSKI - IST NTIINFLMTRN KTIVNST) 64
9 9 0 8 7 3 6 + F F FLUINLN 9 9 0 8 3 7 6 F F FLUINLN ETNID FLUINNID F F F FLURMETLN ETT, U FTLMLGIJI 65
7,-DIPRPINT 7-VLERT 7-BENZT -FSFT-NTRIJUM F BETMETZN F PRMETZN F DEKSMETZN kapi za oči, visoka resorpcija 6α F, 6α 3 F F F F FLUMETZN PIVLT (6α-FLURDEKSMETZN) DIFLRZN NLG BETMETZN, KRISTI SE DIFLRZN DIETT, DERMSTERID ESTR S PIVLINSKM KIS.-DEP 66
INLINI I INTRNZLNI GLUKKRTIKIDI S F SFT LEK 5 TPRN N IDRLIZU (STERNE SMETNJE) F F FLUTISN PRPINT S (fluorometil)-6α,9-difluoro-β-hidroksi-6α-metil-3-okso-7α- (-oksopropoksi) androsta-,4-dien-7-karbotiolat NTILERGIK I NTISTMTIK (ERSLI ILI NZLNE SUSPENZIJE), NE ISPLJV SISTEMSKU KTIVNST PRI PER S PRIMENI! Z LKLNU NTIINFLMTRNU KTIVNST JE ZNČJN D 6α-PLŽJ BUDE SUPSTITUISN. l l MMETZN FURT 3 7 R,S (smeša) R >>> S FINITET Z REEPTR BUDESNID 6α,7-[butilidenbis(oksi)-β,-dihidroksipregna-,4-dien-3,0-dion NEFLURVNI BUTILETL! 67