Στρατηγικές αντιμετώπισης ΣΔ τύπου 2. Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ Α ΠΡΠ Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσ/νίκη

Transcript

1 Στρατηγικές αντιμετώπισης ΣΔ τύπου 2 Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ Α ΠΡΠ Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσ/νίκη

2 Δήλωση συμφερόντων Έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες (τα τελευταία 2 έτη) από: ΜENARINI HELLAS AE ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ ΑΕΒΕ Boehringer Ingelheim Ελλάς ΑΕ AstraZeneca

3 7% των Ευρωπαίων έχουν ΣΔ 56 εκατομμύρια διαβητικών ασθενών στην Ευρώπη 3

4 38% των ασθενών έχουν HbA1c 7% Clinical Endocrinology (2014) 80, 47 56

5 Φραγμοί για την αποτελεσματική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας με την πάροδο του χρόνου Αύξηση σωματικού βάρους Φόβος υπογλυκαιμίας Κακή συμμόρφωση στη θεραπεία (ανεπιθύμητες ενέργειες, υπογλυκαιμίες, δύσκολο θεραπευτικό σχήμα, κόστος) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854 65; 2. Amiel SA, et al. Diabet Med 2008;25:245 54; 3. Guisasola AF. Diabetes Obes Metab 2008;10(Suppl. 1):25 32; 4. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787 94; 5. Khunti K, et al. Diabetes Care 2013;36:

6 Φυσική εξέλιξη του ΣΔ τύπου 2 Years from diagnosis Incretin effect -Cell function Onset Diagnosis Insulin resistance Insulin secretion Postprandial glucose Fasting glucose Prediabetes Microvascular complications Macrovascular complications Type 2 diabetes 6 Figure courtesy of CADRE. Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25; Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26: ; Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347: ; UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:

7 Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας ανεξάρτητα από την εφαρμοζόμενη θεραπεία UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:

8 Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι Individuals with type 2 diabetes Normal 10% 90% Overweight/obese 1 ~80% have metabolic syndrome 2 1. World Health Organization. Fact sheet: Obesity and overweight. Available at: Accessed: 26 June 2013; 2. Marchesini G, et al. Diabet Med 2004;21:383 7.

9 Η αύξηση του σωματικού βάρους σχετίζεται με επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας Baseline patient characteristics associated with diabetes progression* over the subsequent year (n=705) Clinical characteristics Nonprogressors Progressors P value Baseline weight (lb) ± ± Baseline BMI (kg/m 2 ) 32 ± ± Change in weight (lb) 2.0 ± ± Baseline SBP (mmhg) ± ± Baseline DBP (mmhg) 74.7 ± ± Στη διάρκεια ένος έτους, η αύξηση του σωματικού βάρους κατά 0,45 Kg σχετίζεται με αύξηση της πιθανότητας επιδείνωσης της υπεργλυκαιμίας και απώλειας του γλυκαιμικού στόχου (HbA1c<7%) κατά 2% Pani LN, et al. Diabetes Care 2008;31:

10 Πολλές από τις υπάρχουσες αντιδιαβητικές αγωγές αυξάνουν το σωματικό βάρος + Weight gain/ obesity Treatment-related weight gain, and/or weight gain through defensive snacking due to fear of hypoglycaemia 2 Diabetes + CV risk Glucose-lowering therapy Increases CV risk Decreases CV risk 1. Peters AL. Cleve Clin J Med 2009;76 Suppl 5:S20 7; 2. Russell-Jones D, Khan R. Diabetes Obes Metab 2007;9:

11 Ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος είναι απαραίτητος για την αποτροπή της εμφάνισης των επιπλοκών του διαβήτη Σε μεταγενέστερη ανάλυση των αποτελεσμάτων της UKPDS φάνηκε ότι ο κίνδυνος των διαβητικών επιπλοκών συνδέεται στενά με τον βαθμό της προηγηθείσας υπεργλυκαιμίας BMJ VOLUME AUGUST 2000

12 Ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΣΔ, οι οποίοι είναι μικρής και μέσης ηλικίας με μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης, δεν παρουσιάζουν καρδιαγγειακή νόσο και μεγάλη συνοσηρότητα είναι επιθυμητός γιατί μειώνει τόσο τις μικροαγγειακές όσο και τις μακροαγγειακές επιπλοκές του ΣΔ Η ευεργετική αυτή επίδραση στις μακροαγγειακές επιπλοκές διατηρείται για πολλά έτη, ακόμα και μετά την απώλεια του γλυκαιμικού ελέγχου (μεταβολική μνήμη κληρονομιά)

13 Τα εντατικοποιημένα θεραπευτικά σχήματα οδηγούν σε κακή συμμόρφωση

14 Severe hypoglycaemic events Severe hypoglycaemic events Severe hypoglycaemic events Οι αυστηροί γλυκαιμοί στόχοι αυξάνουν 2-3 φορές τον κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας ADVANCE 1 Per 100 patients per year ACCORD 2 Per 100 patients per year VADT 3 Per 100 patients per year P< Standard Intensive 0 Standard Intensive 0 Standard Intensive 1. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358: ; 2. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358: ; 3. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:

15 No. of adverse outcomes Η σοβαρή υπογλυκαιμία αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου, αλλά και τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων 25 Macrovascular event Microvascular event Death from any cause Cardiovascular death Non-cardiovascular death Months from hypoglycaemia to event Zoungas S, et al. N Engl J Med 2010;363:

16 Η κύρια αιτία υπογλυκαιμίας είναι η ίδια η αντιδιαβητική αγωγή Hypoglycaemia occurs when there is an absolute or relative excess of therapeutic insulin in the presence of impaired counter-regulatory mechanisms This commonly occurs with the use of insulin secretagogues or exogenous insulin, which raise insulin levels independently of blood glucose Amiel SA, et al. Diabet Med 2008;25:

17 Αποδεχόμαστε χαλαρότερους στόχους γλυκαιμικής ρύθμισης Standards of Medical Care in Diabetes 2014 American Diabetes Association

18 Λειτουργικότητα Β-κυττάρων ΣΔ τύπου 2: Χρόνια εξελισσόμενη νόσος με διαρκώς επιδεινούμενη πορεία Εντατικοποίηση αγωγής Κακή συμμόρφωση Χαλαρότεροι γλυκαιμικοί στόχοι Η αύξηση του σωματικού βάρους επιταχύνει την εξέλιξη πιο δύσκολη η ρύθμιση Ινσουλινοαντίσταση Πολυφαρμακία Ανεπιθύμητες ενέργειες Υπογλυκαιμίες Εμφάνιση επιπλοκών διαβήτη Έτη από τη διάγνωση

19 Όχι ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφαλής

20 Μετά τη μετφορμίνη που σηματοδοτεί την έναρξη της θεραπείας του ΣΔ τύπου 2, τουλάχιστον μέχρι πρόσφατα, καμία από τις υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές δεν κάλυπτε τις παραπάνω προϋποθέσεις

21 From: Oral Antihyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes: Scientific Review JAMA. 2002;287(3):

22 Θεραπεία ΣΔ τύπου 2 Διάγνωση 1 ο βήμα : Αλλαγή τρόπου ζωής + Μετφορμίνη Γλιταζόνες 2 ο βήμα (2-3 μήνες): HbA1c 7 % Γλιταζόνες + Εκκριταγωγά 3 ο βήμα (2-3 μήνες): HbA1c 7% +Βασική ινσουλίνη Εντατικοποίηση ινσουλινοθεραπείας

23

24

25 Υγιεινή διατροφή απώλεια βάρους άσκηση εκπαίδευση διαβητικού ασθενούς Μονοθεραπεία + Μετφορμίνη Δραστικότητα Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Σωματικό βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος υψηλή χαμηλός ουδέτερη/μείωση Γαστρεντερικές διαταραχές γαλακτική οξέωση χαμηλό

26 Αν διαπιστωθεί ΣΔ Αρχικά υγειονοδιαιτητική παρέμβαση Δίαιτα και άσκηση Το υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα της δίαιτας εμφανίζεται μέσα σε ημέρες πριν ακόμα από τη μείωση του σωματικού βάρους

27 5-day eucaloric baseline period. The average composition of this diet was 18% protein, 35% fat, and 47% carbohydrate. The second phase consisted of 10 days of dietary energy restriction to 25% of eucaloric needs (30% protein, 9% fat, 61% carbohydrate). This was followed by the third and final phase in which 75% of eucaloric needs (20% protein, 30% fat, and 50% carbohydrate) were provided for the final 10 days. Diabetes 49: , 2000

28 220 mg/dl 133 mg/dl 158 mg/dl Diabetes 49: , 2000

29 The metabolic effects of both diets, consumed for 5 wk each (separated by a 2 5-wk washout period), were studied in 12 subjects with untreated type 2 diabetes. The ratio of protein to carbohydrate to fat was 30:40:30 in the high-protein diet and 15:55:30 in the control diet. The subjects remained weight-stable during the study. Am J Clin Nutr 2003;78:734 41

30 After ingestion of the high-protein diet, the mean peak glucose concentration was 196 ± 12 mg/dl after the breakfast meal, 142 ± 10 mg/dl after the lunch meal, 165 ± 14 mg/dl after the dinner meal, and 154 ± 6 mg/dl after snack 2. Glycated hemoglobin decreased from 8.1 ± 0.3% to 7.3 ± 0.2%.

31 Diabetes 53: , 2004

32 The mean glucose was reduced from 198 to 126 mg/dl after 5 weeks on the LoBAG diet, a 36% decrease (P ). A decrease in tghb was present 1 week after the institution of the LoBAG diet and became significant by 3 weeks on the diet. At the end of the 5-week period, the %tghb had decreased 22%, from 9.8 ± 0.5 to 7.6 ± 0.3% (P )

33

34 we randomly assigned 5145 overweight or obese patients with type 2 diabetes to participate in an intensive lifestyle intervention that promoted weight loss through decreased caloric intake and increased physical activity (intervention group) or to receive diabetes support and education (control group). The primary outcome was a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for angina during a maximum follow-up of 13.5 years. The trial was stopped early on the basis of a futility analysis when the median follow-up was 9.6 years. Weight loss was greater in the intervention group than in the control group throughout the study (8.6% vs. 0.7% at 1 year; 6.0% vs. 3.5% at study end). N Engl J Med 2013;369:

35

36 N Engl J Med 2013;369:

37 Δεν υπάρχει κανένας λόγος για αδικαιολόγητη καθυστέρηση στην έναρξη φαρμακευτικής αγωγής, όταν τα υγειονοδιαιτητικά μέτρα δεν φαίνεται να είναι αποτελεσματικά σε σύντομο χρονικό διάστημα Μετφορμίνη 1957, ο Jean Sterne χρησιμοποίησε για πρώτη φορά τη μετφορμίνη σε διαβητικούς ασθενείς και την ονόμασε Glucophage (γλυκοζοφάγος)

38 Δραστικότητα μετφορμίνης Σε διάφορες μελέτες με παχύσαρκους τύπου 2 διαβητικούς, η μονοθεραπεία με μετφορμίνη, μείωσε τη γλυκόζη νηστείας κατά 58 mg/dl και τη HbA1c κατά 1,8%. Φαίνεται ότι μειώνει σταθερά τη HbA1c κατά 1 2%, δηλαδή σε παρόμοιο βαθμό με τα περισσότερα εκκριταγωγά Ωστόσο, έχει φανεί ότι η υπογλυκαιμική της δράση είναι ανεξάρτητη από το σωματικό βάρος των ασθενών.

39 Μετφορμίνη και σωματικό βάρος Η μείωση του σωματικού βάρους κυμαίνεται από 2 έως 3 Kg Lebovitz EH. Management of hyperglycemia with oral antihyperglycemic agents in type 2 diabetes. In: Kahn CR, Weir GC, eds. Joslin s Diabetes Mellitus, 14th ed. Malvern, PA: Lea & Febiger, 2005: Η χορήγηση μετφορμίνης σε ασθενείς για 12 μήνες μείωσε το σωματικό βάρος κατά 2,4 Kg Diabetes, Obesity and Metabolism 2007;9: Στη μελέτη ADOPT, διάρκειας 5 ετών, η μείωση του σωματικού βάρους που παρατηρήθηκε στην ομάδα της μετφορμίνης ήταν 2,9 Kg N Engl J Med 2006;355:

40 Ανορεκτική δράση μετφορμίνης Η μετφορμίνη σε καλλιέργειες υποθαλαμικών νευρώνων ποντικών με χαμηλά επίπεδα γλυκόζης, αναστέλλει τη φωσφορυλίωση της AMPK και καταστέλλει την έκφραση του ορεξιογόνου νευροπεπτιδίου Υ NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY VOLUME 13 APRIL

41 Η μετφορμίνη δεν προκαλεί υπογλυκαιμία Επειδή δεν αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης θεωρητικά δεν προκαλεί υπογλυκαιμία εκτός αν συγχορηγηθεί με κάποιο εκκριταγωγό της ινσουλίνης. Κατά συνέπεια αποτελεί ελκυστική επιλογή σε ασθενείς των οποίων η ρύθμιση του σακχάρου προσεγγίζει τα ευγλυκαιμικά όρια. Ωστόσο υπογλυκαιμικά επεισόδια μπορεί να εμφανισθούν μετά από νηστεία ή έντονη άσκηση Η μετφορμίνη σχετίζεται με μικρή αύξηση του κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαιμίας (odds ratio 1.42) Diabetes Care 31: , 2008

42 Η μετφορμίνη έχει ευνοϊκή επίδραση στα λιπίδια Επιπλέον με τη χορήγηση της μετφορμίνης παρατηρήθηκε βελτίωση των λιπιδίων τόσο προγευματικά, όσο και μεταγευματικά, με αύξηση της HDL και μείωση των τριγλυκεριδίων, της ολικής χοληστερόλης και της LDL Diabetes Care 1993;16:621-9.

43 Άλλες ευνοϊκές δράσεις της μετφορμίνης Επίσης υπάρχουν αναφορές για βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, μείωση του PAI-1, του ινωδογόνου και της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, αλλά και μείωση της CRP (C-αντιδρώσα πρωτεϊνη). J Am Col Cardiol 2001;37:

44 1704 overweight (>120% ideal bodyweight) patients with newly diagnosed type 2 diabetes, mean age 53 years, had raised fasting plasma glucose (FPG; mmol/l) without hyperglycaemic symptoms after 3 months initial diet. 753 were included in a randomised controlled trial, median duration 10 7 years, of conventional policy, primarily with diet alone (n=411) versus intensive blood-glucose control policy with metformin, aiming for FPG below 6 mmol/l (n=342). A secondary analysis compared the 342 patients allocated metformin with 951 overweight patients allocated intensive blood-glucose control with chlorpropamide (n=265), glibenclamide (n=277), or insulin (n=409). The primary outcome measures were aggregates of any diabetes-related clinical endpoint, diabetes-related death, and all-cause mortality. Lancet 1998; 352:

45 Η μετφορμίνη μειώνει τις μακροαγγειακές επιπλοκές Όπως φάνηκε από την UKPDS, μία μεγάλη προοπτική μελέτη παρέμβασης, ήταν το μόνο από του στόματος υπογλυκαιμικό φάρμακο που μειώνει τις μακροαγγειακές επιπλοκές σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 Lancet 1998;352:

46 Κατηγορία Σκευάσματα Κυτταρικός Μηχανισμός Δράσεις Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Σουλφονυλουρίες Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Γλιβενκλαμίδη Κλείσιμο διαύλων K ATP στα β-κύτταρα Αύξηση έκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα Μεγάλη εμπειρία Μείωση μικροαγγειακών επιπλοκών Υπογλυκαιμία Αύξηση βάρους Αναστολή ισχαιμικού preconditioning Γλινίδες Ρεπαγλινίδη Νατεγλινίδη Κλείσιμο διαύλων K ATP στα β-κύτταρα Αύξηση έκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα Μείωση μεταγευματικών εξάρσεων γλυκόζης Ευέλικτο δοσολογικό σχήμα Υπογλυκαιμία Αύξηση βάρους Αναστολή ισχαιμικού preconditioning Πολλαπλές δόσεις ημερησίως

47 Κατηγορία Σκευάσματα Κυτταρικός Μηχανισμός Δράσεις Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Γλιπτίνες Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Αναστολή DPP-IV ενζύμου που οδηγεί σε αύξηση επιπέδων GLP-1 Γλυκοζοεξαρτώμενη αύξηση έκκρισης ινσουλίνης και μείωση έκκρισης γλουκαγόνου Όχι υπογλυκαιμία Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες Αγγειοοίδημα, ουρτικάρια Παγκρεατίτιδα; Αύξηση του αριθμού νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια GLP-1R αγωνιστές Εξενατίδη Λιξισενατίδη Λιραγλουτίδη Εξενατίδη LAR Ενεργοποίηση GLP-1 υποδοχέων Γλυκοζοεξαρτώμενη αύξηση έκκρισης ινσουλίνης και μείωση έκκρισης γλουκαγόνου Επιβράδυνση κένωσης στομάχου Αύξηση κορεσμού Όχι υπογλυκαιμία Μείωση βάρους Μείωση μεταγευματικών εξάρσεων γλυκόζης Μείωση μερικών καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου Γαστρεντερικές διαταραχές Αύξηση καρδιακού ρυθμού Παγκρεατίτιδα; Υπερπλασία C-κυττάρων, μυελοειδές νεόπλασμα θυρεοειδούς σε πειραματόζωα Ενέσιμη θεραπεία

48 Κατηγορία Σκευάσματα Κυτταρικός Μηχανισμός Δράσεις Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Όχι υπογλυκαιμία Αναστολείς α-γλυκοσιδάσης Ακαρβόζη Αναστολή εντερικής α-γλυκοσιδάσης Επιβράδυνση εντερικής απορρόφησης υδατανθράκων Μείωση μεταγευματικών εξάρσεων γλυκόζης Μείωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων; Μέτρια δραστικότητα Γαστρεντερικές διαταραχές Πολλαπλές δόσεις ημερησίως Λοιμώξεις Όχι υπογλυκαιμία ουροποιογεννητικού Γλιφλοζίνες Νταπαγλιφλοζίνη Καναγλιφλοζίνη Εμπαγλιφλοζίνη Αναστολή SGLT2 στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Αναστολή επαναρρόφησης γλυκόζης από τους νεφρούς Μείωση βάρους Μείωση αρτηριακής πίεσης Δράση σε όλα τα στάδια συστήματος Αφυδάτωση, υπόταση, ζάλη Αύξηση LDL διαβήτη τύπου 2 Αύξηση κρεατινίνης πρόσκαιρη

49 Ανάλογα ταχείας δράσης (Lispro, Aapart, Glusiline) Ινσουλίνη Ανθρώπινη ταχείας δράσης ( Actrapid, Regular) Ανθρώπινη μέσης δράσης (NPH Protaphane,) Ανάλογα μακράς Ενεργοποίηση υποδοχέων ινσουλίνης Αύξηση διάθεσης γλυκόζης Μείωση ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Ευνοϊκή επίδραση σε όλους τους ασθενείς Μεγάλη δραστικότητα Μείωση μικροαγγειακών επιπλοκών Υπογλυκαιμία Αύξηση βάρους Ενέσιμη θεραπεία Απαιτείται εκπαίδευση δράσης (Glargine, Detemir, Deglutec) Μίγματα ινσουλινών

50 Αν σε 3 μήνες δεν επιτευχθεί η γλυκαιμική ρύθμιση έναρξη συνδυασμένης αντιδιαβητικής αγωγής με 2 φάρμακα (Μετφορμίνη +..) Διπλή θεραπεία Σουλφονυλουρίες Πιογλιταζόνη Γλιπτίνες Γλιφλοζίνες GLP-1R αγωνιστές Ινσουλίνη Δραστικότητα υψηλή υψηλή μέση μέση υψηλή υψηλότερη Κίνδυνος υπογλυκαιμίας μέτριος χαμηλός χαμηλός χαμηλός χαμηλός υψηλός Σωματικό βάρος αύξηση αύξηση ουδέτερες μείωση μείωση αύξηση Ανεπιθύμητες ενέργειες υπογλυκαιμία οίδημα, ΚΑ, κατάγματα Σπάνιες αφυδάτωση, λοιμώξεις Ο.Π.Σ. γαστρεντερικές διαταραχές υπογλυκαιμία Κόστος χαμηλό χαμηλό υψηλό υψηλό υψηλό ποικίλλει

51 Αν σε 3 μήνες δεν επιτευχθεί η γλυκαιμική ρύθμιση έναρξη τριπλής αντιδιαβητικής αγωγής Τριπλή θεραπεία Μετφορμίνη + Σουλφονυλουρία + Μετφορμίνη + Πιογλιταζόνη + Μετφορμίνη + Γλιπτίνη + Μετφορμίνη + Γλιφλοζίνη + Μετφορμίνη + GLP-1R αγωνιστές + Μετφορμίνη + Ινσουλίνη + Πιογλιταζόνη Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία Πιογλιταζόνη ή Γλιπτίνες Γλιπτίνες Πιογλιταζόνη Πιογλιταζόνη Πιογλιταζόνη Γλιπτίνες ή Γλιφλοζίνες Γλιφλοζίνες Γλιφλοζίνες Γλιπτίνες Ινσουλίνη Γλιφλοζίνες ή GLP-1R αγωνιστές GLP-1R αγωνιστές Ινσουλίνη Ινσουλίνη GLP-1R αγωνιστές ή Ινσουλίνη Ινσουλίνη

52 Αν σε 3 μήνες δεν επιτευχθεί η γλυκαιμική ρύθμιση έναρξη ενέσιμης αντιδιαβητικής αγωγής Ενέσιμη Μετφορμίνη + Βασική ινσουλίνη + Γευματική ινσουλίνη ή GLP-1R αγωνιστές αγωγή (σε ανθεκτικές περιπτώσεις σκέψη για προσθήκη πιογλιταζόνης ή γλιφλοζίνης) Μετφορμίνη + βασική ινσουλίνη (+ GLP-1R αγωνιστές ) Όχι επίτευξη στόχου Μετφορμίνη + βασική ινσουλίνη + 1 γευματική ινσουλίνη (ή Μετφορμίνη + μείγμα ινσουλίνης) Όχι επίτευξη στόχου Μετφορμίνη + βασική ινσουλίνη + 2 γευματικές ινσουλίνες

53 Μείωση επιπλοκών διαβήτη

54 Recent trials of newer glucose-lowering agents have been neutral on the primary CV outcome HR: 1.0 (95% CI: 0.89, 1.12) SAVOR-TIMI 53 HR: 0.98 (95% CI: 0.88, 1.09) TECOS HR: 0.96 (95% CI: UL 1.16) EXAMINE DPP-4 inhibitors* HR: 1.02 (95% CI: 0.89, 1.17) ELIXA Lixisenatide EMPA-REG OUTCOME Empagliflozin CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 *Saxagliptin, alogliptin, sitagliptin Adapted from Johansen OE. World J Diabetes 2015;6:

55 Key inclusion and exclusion criteria Key inclusion criteria Adults with type 2 diabetes BMI 45 kg/m 2 HbA1c 7 10%* Established cardiovascular disease Prior myocardial infarction, coronary artery disease, stroke, unstable angina or occlusive peripheral arterial disease Key exclusion criteria egfr <30 ml/min/1.73m 2 (MDRD)

56 Patient disposition Placebo Empagliflozin 10 mg N (%) Empagliflozin 25 mg Intent-to-treat population 2333 (100) 2345 (100) 2342 (100) Discontinued study drug prematurely 683 (29.3) 555 (23.7) 542 (23.1) Completed study or died 2266 (97.1) 2264 (96.5) 2264 (96.5) Vital status available 2316 (99.3) 2324 (99.1) 2327 (99.4)

57 Pre-specified primary and key secondary outcomes Primary outcome 3-point MACE: Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI or non-fatal stroke Key secondary outcome 4-point MACE: Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke or hospitalisation for unstable angina CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction; MACE, Major Adverse Cardiovascular Event

58

59 HbA1c - 0,24% - 0,36%

60 Weight < - 2 Kg Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg

61 Systolic blood pressure - 3/4 mmhg Placebo Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg

62 Low-density lipoprotein cholesterol Placebo Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg

63 High-density lipoprotein cholesterol Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Placebo

64 Primary outcome: 3-point MACE HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. 64 * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p )

65 CV death Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

66

67 CV death, MI and stroke Patients with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value 3-point MACE 490/ / (0.74, 0.99)* CV death 172/ / (0.49, 0.77) < Non-fatal MI 213/ / (0.70, 1.09) Non-fatal stroke 150/ / (0.92, 1.67) Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction *95.02% CI Favours empagliflozin Favours placebo 67

68 3-point MACE: subgroup analysis Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value All patients for interaction Age, years 0.01 < Sex 0.81 Male Female Race 0.09 White Asian Black/African-American HbA1c, % 0.01 < Body mass index, kg/m < egfr, ml/min/1.73m to < < Favours empagliflozin Favours placebo For the test of homogeneity of the treatment group difference among subgroups with no adjustment for multiple tests. egfr, estimated glomerular filtration rate (according to Modification of Diet in Renal Disease equation) 68

69 Hospitalisation for heart failure Empagliflozin 10 mg HR 0.62 (95% CI 0.45, 0.86) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.68 (95% CI 0.50, 0.93) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

70 All-cause mortality HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio 70

71 Adverse events consistent with genital infection Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Events consistent with genital infection 42 (1.8%) (6.5%) (6.3%) 2.55 Serious events 3 (0.1%) (0.2%) (0.2%) 0.07 Events leading to discontinuation 2 (0.1%) (0.8%) (0.6%) 0.23 By sex Male 25 (1.5%) (5.4%) (4.6%) 1.78 Female 17 (2.6%) (9.2%) (10.8%) 4.81 Rate = per100 patient-years Patients treated with 1 dose of study drug Based on 88 MedDRA preferred terms 71

72 EMPA-REG OUTCOME : Summary Empagliflozin reduced hospitalisation for heart failure by 35% Empagliflozin reduced CV death by 38% Empagliflozin improved survival by reducing all-cause mortality by 32%

73 Number needed to treat (NNT) to prevent one death across landmark trials in patients with high CV risk Simvastatin 1 for 5.4 years Ramipril 2 for 5 years Empagliflozin for 3 years High CV risk 5% diabetes, 26% hypertension Pre-statin era High CV risk 38% diabetes, 46% hypertension Pre-ACEi/ARB era <29% statin T2DM with high CV risk 92% hypertension >80% ACEi/ARB >75% statin S investigator. Lancet 1994; 344: , 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53,

74