Σύντομη γνωριμία με τα αντιδιαβητικά δισκία. Ε. Κιντιράκη Ενδοκρινολόγος

Transcript

1 Σύντομη γνωριμία με τα αντιδιαβητικά δισκία Ε. Κιντιράκη Ενδοκρινολόγος

2 Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

3 Οφέλη vs Kίνδυνοι Ενδείξεις Μηχανισμός δράσης Μεταβολισμός - αποβολή t ½ -Διάρκεια δράσης Αποτελεσματικότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντενδείξεις Ασφάλεια Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

4 Αντιδιαβητικά δισκία 1. Διγουανίδια 2. Σουλφονυλουρίες 3. Γλινίδες/Mεγλιτινίδες 4. Θειαζολινεδιόνες/Γλιταζόνες 5. Αναστολείς α-γλυκοσιδάσης 6. Αναστολείς διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης (DPP4) 7. Αναστολείς επαναρ/σης γλυκόζης (SGLT 2 ανασ/λείς)

5 Ινσουλινοεκκριτικά 1. Σουλφονυλουρίες Α γενιάς: τολαζαμίδη, χλωροπροπαμίδη,τολβουταμίδη, ακετεξαμίδη Ταξινόμηση Ευαισθ/τές της ινσουλίνης 1. Διγουανίδια (φαιν-,μετφορμίνη) 2. Θειαζολιδινεδιόνες (τρογλι-, ροσι-, πιογλιταζόνη) Β γενιάς: γλιπιζίδη, γλιβενκλαμίδη, γλικλαζίδη, γλιμεπιρίδη 2. Γλινίδες Ρεπαγλινίδη Νατεγλινίδη Αναστολείς DPP4 Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Ακαρβόζη μιγλιτόλη Αναστολείς SGLT 2 Καναγλιφλοζίνη Δαπαγλιφλοζίνη Εμπαγλιφλοζίνη

6 Ινσουλινοεκκριτικά Ταξινόμηση Ευαισθ/τές της ινσουλίνης 1. Σουλφονυλουρίες Α γενιάς: τολαζαμίδη, χλωροπροπαμίδη,τολβουταμίδη, ακετεξαμίδη Β γενιάς: γλιπιζίδη, γλιβενκλαμίδη, γλικλαζίδη, γλιμεπιρίδη 2. Γλινίδες Ρεπαγλινίδη Νατεγλινίδη Αναστολείς DPP4 Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Λιναγλιπτίνη 1. Διγουανίδια (φαιν,μετφορμίνη) 2. Θειαζολιδινεδιόνες (τρογλι-, ροσι-, πιογλιταζόνη) Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Ακαρβόζη μιγλιτόλη Αναστολείς SGLT 2 Καναγλιφλοζίνη Δαπαγλιφλοζίνη Εμπαγλιφλοζίνη

10 Διγουανίδια Θεραπεία 1 ης εκλογής Μηχανισμός δράσης: AMPK ηπατικής παραγωγής γλυκόζης + πρόσληψης γλυκόζης από τους μύες FPG +/- PPG Χορήγηση Μεταβολισμός t ½ / Διάρκεια δράσης Αποτελεσματικότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφάλεια Αντενδείξεις

11 Εμπορικές ονομασίες Glucophage Glucofree Glycofren Glucostop Glucoplus Metformin Sukontrol.

12 Μετφορμίνη Θεραπεία 1 ης εκλογής Μηχανισμός δράσης: AMPK ηπατικής παραγωγής γλυκόζης + πρόσληψης γλυκόζης από τους μύες FPG +/- PPG Χορήγηση: με το γεύμα ή μεταγευματικά, x 2-3/d Μεταβολισμός: όχι, αποβολή από τους νεφρούς αμετάβλητη t ½ : 4-6h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφάλεια Αντενδείξεις

13 Μετφορμίνη Θεραπεία 1 ης εκλογής Μηχανισμός δράσης: AMPK ηπατικής παραγωγής γλυκόζης + πρόσληψης γλυκόζης από τους μύες FPG +/- PPG Μεταβολισμός: όχι, αποβολή από τους νεφρούς αμετάβλητη t ½ / Διάρκεια δράσης: 4-6h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες: μεταλλική γεύση, ΓΕΣ συμπτώματα, αλλεργία, γαλακτική οξέωση, αναιμία Αντενδείξεις: XNA (GFR<45), ηπατική ανεπάρκεια, ΣΚΑ, αναπνευστική ανεπάρκεια, οξεία λοίμωξη, κατάχρηση αλκοόλ, ΓΕΣ δυσανεξία, υπερευαισθησία, σκιαγρ/κά Ασφάλεια: ΚΔΓ + γενικής θνησιμότητας (UKPDS), γαλακτική οξέωση

14

15

16 Πλειοτροπικές δράσεις μετφορμίνης 1. Προστασία ενδοθηλίου- αντιαθηρωματική δράση 2. Ευνοϊκή επίδραση σε λιπιδαιμικό προφίλ 3. AΠ 4. Αντιφλεγμονώδη δράση 5. οξειδωτικού stress 6. ινωδολυτικής δραστηριότητας 7. Αντι- νεοπλασματική δράση 8. ανδρογόνων + υπερπλασίας των κυττάρων της θήκης σε PCOs

17 Μετφορμίνη Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Υπογλυκαιμία: (-) ΒΣ: -/ Μεγάλη κλινική εμπειρία Χαμηλό κόστος Ευεργετική επίδραση σε λιπιδαιμικό προφίλ ΚΔΓ όφελος Γαλακτική οξέωση Δυσανεξία Αντένδειξη σε σοβαρή ΧΝΑ, ηπατική και καρδιακή ανεπάρκεια

18 Θειαζολιδινεδιόνες Μηχανισμός δράσης: ευαισθησίας σε ινσουλίνη μέσω δράσης σε PPAR-γ του λιπώδους ιστού, των μυών και του ήπατος FPG Χορήγηση Μεταβολισμός/απέκκριση t ½ / Διάρκεια δράσης Αποτελεσματικότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφάλεια Αντενδείξεις

19 Εμπορικές ονομασίες Actos Pioglitazone Zipion Glizon Glitact Sahar

20 Θειαζολιδινεδιόνες Μηχανισμός δράσης: ευαισθησίας σε ινσουλίνη μέσω δράσης σε PPAR-γ του λιπώδους ιστού, των μυών και του ήπατος FPG Χορήγηση: ανεξαρτήτως φαγητού, x 1/d Μεταβολισμός/απέκκριση: ήπαρ/ νεφροί-χολή t ½ / Διάρκεια δράσης:3-6 h/ 24h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφάλεια Αντενδείξεις

21 Θειαζολιδινεδιόνες Μηχανισμός δράσης: ευαισθησίας σε ινσουλίνη μέσω δράσης σε PPAR-γ του λιπώδους ιστού, των μυών και του ήπατος FPG Χορήγηση: ανεξαρτήτως φαγητού, x 1/d Μεταβολισμός/απέκκριση: ήπαρ/ νεφροί-χολή t ½ / Διάρκεια δράσης:3-6 h/ 24h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες: BΣ (1-4 kg), οιδήματα, αναιμία, κατάγματα, ηπατικών ενζύμων, οίδημα ωχράς Αντενδείξεις: υπερευαισθησία, ηπατική + καρδιακή ανεπάρκεια, κύηση, ενεργή κακοήθεια ουροδόχου Ασφάλεια: ΚΔΓ, κακοήθεια ουροδόχου?

22 Καρδιαγγειακός κίνδυνος Ροσιγλιταζόνη: κίνδυνο ΟΕΜ + ΚΔΓ θανάτου Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Eng J Med Jun 14;356(24): Πιογλιταζόνη: σημαντική σχετικού κινδύνου για μείζον ΚΔΓ, γενική θνησιμότητα, ΟΕΜ, ΑΕΕ σε ασθενείς με αυξημένο ΚΔΓ κίνδυνο Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet Oct 8;366(9493):

23

24

25 European Medicine Agency: 2010, αναστολή κυκλοφορίας ροσιγλιταζόνης Γερμανία: 2011, + πιογλιταζόνη Γαλλία: 2011, + πιογλιταζόνη

26 Θειαζολιδινεδιόνες Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Αποτελεσματικότητα Αυξημένη διάρκεια ρύθμισης Υπογλυκαιμία: (-) Αντιφλεγμονωδης δράση Ευνοϊκή επίδραση σε λιπιδαιμικό προφίλ ΒΣ Οίδημα Κατάγματα Αντένδειξη σε NYHA I-IV Ασφάλεια (?)

27 Σουλφονυλουρίες Μηχανισμός δράσης: διέγερση έκκρισης ινσουλίνης από β- κύτταρο + γλυκαγόνης, ανεξάρτητα από επίπεδα γλυκόζης FPG + PPG Χορήγηση Μεταβολισμός/απέκκριση t ½ / Διάρκεια δράσης Αποτελεσματικότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντενδείξεις Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Ασφάλεια

28 Wikipedia

29 Απαραίτητο το λειτουργικό β-κύτταρο!!!! Wikipedia

30 Παρουσία υποδοχέων + σε άλλα κύτταρα εκτός παγκρέατος Wikipedia

31 Εμπορικές ονομασίες Γλιμεπιρίδη Solosa Dialosa Sucryl Glimepirid Dia-ban Raltone Tetig Glimexin Glimespes Anovis Glimerid Gliperin Adinsulin s Glincil Glimepiron Mepirid Saccharofar Penoza

32 Εμπορικές ονομασίες Γλικλαζίδη Γλιβενκλαμίδη Diamicron MR Gliclazide Daonil Deroctyl

33 Σουλφονυλουρίες Μηχανισμός δράσης: διέγερση έκκρισης της ήδη παραχθείσας ινσουλίνης από β-κύτταρο + γλυκαγόνης, ανεξάρτητα από επίπεδα γλυκόζης Χορήγηση: άμεσα πριν/με το πρόγευμα, x 1/ d Μεταβολισμός/ απέκκριση: ήπαρ/ νεφροί t ½ / Διάρκεια δράσης: 3-10 h/ h Αποτελεσματικότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντενδείξεις Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Ασφάλεια

34 γλιπιζίδη γλιβενκλαμίδη γλικλαζίδη γλιμεπιρίδη t ½ (ώρες) Διάρκεια δράσης < (ώρες) Μεταβολίτες αδρανείς + ασθενώς δραστικοί αδρανείς + ασθενώς δραστικοί

35 Σουλφονυλουρίες Μηχανισμός δράσης: διέγερση έκκρισης της ήδη παραχθείσας ινσουλίνης από β-κύτταρο + γλυκαγόνης,ανεξάρτητα από επίπεδα γλυκόζης Χορήγηση: πρόγευμα/ προ φαγητού, 1-2/d Μεταβολισμός/ απέκκριση: ήπαρ/ νεφροί t ½ / Διάρκεια δράσης: 3-10 h/ h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~ 0.8-2% Ανεπιθύμητες ενέργειες: υπογλυκαιμία (>24 h), ΒΣ (1-4 kg), ΓΕΣ συμπτώματα Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Αντενδείξεις Ασφάλεια

36 Σουλφονυλουρίες και υπογλυκαιμία Γλικλαζίδη: κίνδυνο υπογλυκαιμίας συγκριτικά με γλιμεπιρίδη + γλιβενκλαμίδη Systematic review and meta-analysis of the efficacy and hypoglycemic safety of gliclazide versus other insulinotropic agents.diabetes Res Clin Pract Oct;110(1):75-81 The Hypoglycemic Risk of Glyburide (Glibenclamide) Compared with Modified-Release Gliclazide. Can J Diabetes Nov;39 Suppl 4:32-40 Γλιμεπιρίδη: κίνδυνο υπογλυκαιμίας συγκριτικά με γλιβενκλαμίδη Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): A double-blind comparison with glibenclamide. Horm Metab Res 1996;28:419-25

37 Ανεπιθύμητες ενέργειες Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Χολοστατικός ίκτερος Εξάνθημα Ακοκκιοκυτταραιμία Απλαστική αναιμία Θρομβοπενία Flushing Υπονατριαιμία Σαλικυλικά Αλκοόλ Σουλφοναμίδες Βαρφαρίνη MAO αναστολείς Αλλοπουρινόλη Ριφαμπικίνη Γλυκοκορτικοειδή

38 Σουλφονυλουρίες Μηχανισμός δράσης: διέγερση έκκρισης της ήδη παραχθείσας ινσουλίνης από β-κύτταρο + γλυκαγόνης, ανεξάρτητα από επίπεδα γλυκόζης Χορήγηση: προ φαγητού Μεταβολισμός/ απέκκριση: ήπαρ/ νεφροί t ½ / Διάρκεια δράσης: 3-10 h/ h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες: υπογλυκαιμία (>24 h), ΒΣ (1-4 kg) Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Αντενδείξεις: Σ/Δ 1, υπερευαισθησία σε σουλφονυλουρίες, σοβαρή ηπατική + νεφρική ανεπάρκεια, κύηση (γλιβενκλαμίδη B, λοιπές C) Ασφάλεια

39 Καρδιαγγειακός κίνδυνος University Group Diabetes Program (UGDP) 1970: 7ετής τυχαιοποιημένη μελέτη, τολβουταμίδη vs placebo ΚΔΓ + γενικής θνησιμότητας Mortality results.diabetes 1970;19(Suppl.): United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) : 10ετής παρακολούθηση, σουλφονυλουρίες όχι αύξηση σε ΚΔΓ επεισόδια + θανάτους In vitro μελέτες: αναστολή ισχαιμικού preconditioning από γλιβενκλαμίδη, όχι όμως από γλικλαζίδη + γλιμεπιρίδη Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients. Lee TM1, Chou TF. Γλικλαζίδη + γλιμεπιρίδη κίνδυνο ΚΔΓ θνησιμότητας + γενικής θνησιμότητας συγκριτικά με γλιβενκλαμίδη Mortality risk among sulfonylureasa systematic review and network meta-analysis.lancet Diabetes Endocrinol Jan;3(1):43-51

40

41 Σουλφονυλουρίες Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Αποτελεσματικότητα Μεγάλη κλινική εμπειρία Χαμηλό κόστος Υπογλυκαιμία ΒΣ ΚΔΓ (?) 2οπαθής αστοχία

42 Γλινίδες Μηχανισμός δράσης: διέγερση έκκρισης ινσουλίνης από β- κύτταρο, SUR, γλυκοζοεξαρτώμενη δράση, PPG Χορήγηση Μεταβολισμός/ απέκκριση t1/2 /Διάρκεια δράσης Αποτελεσματικότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφάλεια Αντενδείξεις

43 Εμπορικές ονομασίες Novonorm: ρεπαγλινίδη Starlix: νατεγλινίδη

44 Γλινίδες Μηχανισμός δράσης: διέγερση έκκρισης ινσουλίνης από β-κύτταρο, SUR, γλυκοζοεξαρτώμενη δράση, PPG Χορήγηση: προ φαγητού/ x 3/d Μεταβολισμός/ απέκκριση: ήπαρ /νεφροί (νατεγλινίδη)- χολή (ρεπαγλινίδη) t ½ /Διάρκεια δράσης:1.5 h/ 3-4 h (< σουλφονυλουρίες) Αποτελεσματικότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφάλεια Αντενδείξεις

45 Γλινίνες Μηχανισμός δράσης: διέγερση έκκρισης ινσουλίνης από β-κύτταρο, SUR, γλυκοζοεξαρτώμενη δράση, PPG Χορήγηση:15-30 προ φαγητού/ x 3/d Μεταβολισμός/ απέκκριση: ήπαρ (νατεγλινίδη: + ασθενώς δραστικοί μτβ) /νεφροί (νατεγλινίδη)-χολή (ρεπαγλινίδη) t1/2 /Διάρκεια δράσης:1.5 h/ 3-4 h (<σουλφονυλουρίες) Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~0.8-1%, ( σουλφονυλουρίες) Ανεπιθύμητες ενέργειες: υπογλυκαιμία (<σουλφονυλυρίες), ΒΣ, ΓΕΣ, δερματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας Ασφάλεια Αντενδείξεις

46 Γλινίδες Μηχανισμός δράσης: διέγερση έκκρισης ινσουλίνης από β-κύτταρο, SUR, γλυκοζοεξαρτώμενη δράση, PPG Χορήγηση: προ φαγητού/ x 3/d Μεταβολισμός/ απέκκριση: ήπαρ (νατεγλινίδη + ασθενώς δραστικοί μτβ) /νεφροί (νατεγλινίδη)-χολή (ρεπαγλινίδη) t1/2 /Διάρκεια δράσης:1.5 h/ 3-4 h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~1% Ανεπιθύμητες ενέργειες: υπογλυκαιμία (ρεπα>νατεγλινίδη <σουλφονυλουρίες), ΒΣ (ρεπα>νατεγλινίδη), ΓΕΣ, δερματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας Ασφάλεια: νατεγλινίδη- επίδραση σε καρδιακά κύτταρα, ρεπαγλινίδη- σε ΧΝΑ (ήπια-μέτρια) λόγω αδρανών μτβ Αντενδείξεις: υπερευαισθησία, Σ/Δ 1, κύηση, σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

47 Γλινίδες Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Αποτελεσματικότητα Ταχύτερη έναρξη + βραχύτερη διάρκεια δράσης από σουλφονυλουρίες Δοσολογικό σχήμα Υπογλυκαιμία ΒΣ κόστος

48 Αναστολείς DPP4 Φαινόμενο ινκρετίνης

49 Αναστολείς DPP4 Μηχανισμός δράσης: αναστολή DPP4 επιπέδων + t ½ GLP1 γλυκοζοεξαρτώμενης έκκρισης ινσουλίνης, γλυκαγόνης + ηπατικής παραγωγής γλυκόζης PPG +/- FPG Χορήγηση Μεταβολισμός/απέκκριση t ½ /Διάρκεια δράσης Αποτελεσματικότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφάλεια Αντενδείξεις Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

50 Εμπορικές ονομασίες Januvia, Xelevia: σιταγλιπτίνη Galvus, Jalra: βιλδαγλιπτίνη Onglyza: σαξαγλιπτίνη Vipidia: αλογλιπτίνη Trajenta: λιναγλιπτίνη

51 Αναστολείς DPP4 Μηχανισμός δράσης: αναστολή DPP4 επιπέδων + t ½ GLP1 γλυκοζοεξαρτώμενης έκκρισης ινσουλίνης + γλυκαγόνης + ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Χορήγηση: ανεξαρτήτως γεύματος, x 1 (εκτός βιλδαγλιπτίνης) Μεταβολισμός/απέκκριση: ήπαρ/νεφροί-χολή t ½ : h Αποτελεσματικότητα: ΗbA1c ~ 0.5-1% Ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφάλεια Αντενδείξεις Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

52 Μεταβολισμός/ απέκκριση t ½ (ώρες) ΗbA1c Νεφρική ανεπάρκεια Σιταγλιπτίνη νεφροί (80% αμετάβλητη) % GFR<50: ½ δόσης GFR<25+ESRD: ¼ δόσης Βιλδαγλιπτίνη νεφροί (85%) + χολή (15%) (ανενεργός μτβ) % GFR<50: ½ δόσης Σαξαγλιπτίνη νεφροί (33-60%)+ χολή (ενεργός μτβ) % 1/2 δόσης σε μέτρια + σοβαρή Αλογλιπτίνη νεφροί (αμετάβλητη) % GFR<50: ½ δόσης GFR<25: ¼ δόσης Λιναγλιπτίνη χολή % (-)

53 Αναστολείς DPP4 Μηχανισμός δράσης: αναστολή DPP4 επιπέδων + t ½ GLP1 γλυκοζοεξαρτώμενης έκκρισης ινσουλίνης + γλυκαγόνης + ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Χορήγηση: ανεξαρτήτως γεύματος Μεταβολισμός/απέκκριση: νεφροί t ½ /Διάρκεια δράσης: Αποτελεσματικότητα: ΗbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες: λοιμώξεις, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κεφαλαλγία, ΓΕΣ συμπτώματα Ασφάλεια: ΚΔΓ, παγκρεατίτιδα Αντενδείξεις Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

54 Καρδιαγγειακός Κίνδυνος

57 Παγκρεατίτιδα

58 Αναστολείς DPP4 Μηχανισμός δράσης: αναστολή DPP4 επιπέδων + t ½ GLP1 γλυκοζοεξαρτώμενης έκκρισης ινσουλίνης + γλυκαγόνης + ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Χορήγηση: ανεξαρτήτως γεύματος Μεταβολισμός/απέκκριση: νεφροί t ½ /Διάρκεια δράσης: Αποτελεσματικότητα: ΗbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες: λοιμώξεις, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, μικρό ποσοστό υπογλυκαιμιών, ουδέτερη επίδραση σε ΒΣ Ασφάλεια: νεφρική ανεπάρκεια, παγκρεατίτιδα Αντενδείξεις: υπερευαισθησία, κύηση, σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα: σαξαγλιπτίνη με ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, δεξαμεθαζόνη, φαινοβαρβιτάλη,φαινυντοΐνη, λιναγλιπτίνη με διγοξινη, κετοκοναζόλη, διλτιαζέμη

59 Αναστολείς DPP4 Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Υπογλ/μία: (-) ΒΣ: (-) Δοσολογικό σχήμα Αλληλ/σεις με άλλα φάρμακα: (-) Γλυκοζοεξαρτώμενη δράση XNA, ηπατική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια, ηλικία Πιθανή διατήρηση β- κυττάρου Κόστος Μικρότερη κλινική εμπειρία

60 Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Μηχανισμός δράσης: αναστολή διάσπασης δισακχαριτών απορρόφησης υδατανθράκων από ΓΕΣ PPG Χορήγηση Μεταβολισμός/ αποβολή t ½ Αποτελεσματικότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφάλεια Αντενδείξεις

61 Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Μηχανισμός δράσης: αναστολή διάσπασης δισακχαριτών απορρόφησης υδατανθράκων από ΓΕΣ PPG Χορήγηση: προ φαγητού/ x 3/d Μεταβολισμός/ αποβολή: (-) / κόπρανα t ½ : 3-7 h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφάλεια Αντενδείξεις

62 Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Μηχανισμός δράσης: αναστολή διάσπασης δισακχαριτών απορρόφησης υδατανθράκων από ΓΕΣ PPG Χορήγηση: προ φαγητού, x 3/d Μεταβολισμός/ αποβολή: (-) / κόπρανα t ½ : 3-7 h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες: μετεωρισμός, διαρροϊκές κενώσεις, κοιλιακό άλγος Ασφάλεια: μεταβολή απορρόφησης άλλων φαρμάκων (διγοξίνη) Αντενδείξεις: ΦΝΕ, μερική εντερική απόφραξη, κύησηγαλουχία, σοβαρή ηπατική+ νεφρική ανεπάρκεια, υπερευαισθησία

63 Αναστολείς επαναρρόφησης γλυκόζης (SGLT2 inhibitors) 180 g γλυκόζης/d Επαναρρόφηση όλης της ποσότητας στο εγγύς εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο SGLT2: 90% της γλυκόζης SGLT1: 10% Όχι αποβολή γλυκόζης στα ούρα Γλυκόζη > mg/dl γλυκοζουρία Σ/Δ 2: επαναρρόφησης γλυκόζης

64 Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discovery. 2010;9:

65 Αναστολείς επαναρρόφησης γλυκόζης Μηχανισμός δράσης: αποκλεισμός SGLT2 επαναρρόφησης γλυκόζης απέκκρισης γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρία) γλυκόζης πλάσματος+ γλυκοτοξικότητας, ινσουλινο-ανεξάρτητος μηχανισμός Μεταβολισμός t ½ Αποτελεσματικότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντενδείξεις Ασφάλεια

66 Εμπορικές ονομασίες Forxiga: δαπαγλιφλοζίνη Invokana: καναγλιφλοζίνη Jardiance: εμπαγλιφλοζίνη

67 Αναστολείς επαναρρόφησης γλυκόζης Μηχανισμός δράσης: αποκλεισμός SGLT2 επαναρρόφησης γλυκόζης απέκκρισης γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρία) γλυκόζης πλάσματος+ γλυκοτοξικότητας, ινσουλινο-ανεξάρτητος μηχανισμός Χορήγηση: ανεξαρτήτως γεύματος/ x 1/d Μεταβολισμός/ αποβολή: γλυκουρονική σύζευξη (αδρ. Μτβ)/ χολή-νεφροί t ½: h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντενδείξεις Ασφάλεια

68 Μεταβολισμός/ απέκκριση t ½ (ώρες) ΗbA1c Νεφρική ανεπάρκεια Δαπαγλιφλοζίνη Ήπαρ (γλυκουρονική σύζευξη) % GFR<60: αντένδειξη Καναγλιφλοζίνη Ήπαρ (γλυκουρονική σύζευξη) % GFR<60: αντένδειξη Εμπαγλιφλοζίνη Ήπαρ (γλυκουρονική σύζευξη) % GFR<60: αντένδειξη έναρξης ή επί λήψης τροπ/ση δόσης GFR<45: διακοπή

69 Αναστολείς επαναρρόφησης γλυκόζης Μηχανισμός δράσης: αποκλεισμός SGLT2 επαναρρόφησης γλυκόζης απέκκρισης γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρία) γλυκόζης πλάσματος+ γλυκοτοξικότητας, ινσουλινοανεξάρτητος μηχανισμός Μεταβολισμός/ αποβολή: γλυκουρονική σύζευξη (αδρ. Μτβ)/ χολή-νεφροί t ½: h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες: λοιμώξεις γεννητικών οργάνων + ουροποιητικού, πολυουρία, νυκτουρία, αφυδάτωση, ορθοστατική υπόταση, υπερκαλιαιμία, κατάγματα (καναγλιφλοζίνη), LDL (εμπαγλιφλοζίνη) Αντενδείξεις: Σ/Δ 1, νεφρική + σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, Ca ουροδόχου (δαπαγλιφλοζίνη), κύηση, υπερευαισθησία Ασφάλεια

70 Αναστολείς επαναρρόφησης γλυκόζης Μηχανισμός δράσης: αποκλεισμός SGLT2 επαναρρόφησης γλυκόζης απέκκρισης γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρία) γλυκόζης πλάσματος+ γλυκοτοξικότητας, ινσουλινοανεξάρτητος μηχανισμός Μεταβολισμός/ αποβολή: γλυκορουνίδωση (αδρ. Μτβ)/ χολή-νεφροί t ½: h Αποτελεσματικότητα: HbA1c ~ % Ανεπιθύμητες ενέργειες: λοιμώξεις γεννητικών οργάνων + ουροποιητικού, πολυουρία, νυκτουρία, αφυδάτωση, ορθοστατική υπόταση, υπερκαλιαιμία, κατάγματα (καναγλιφοζίνη) Αντενδείξεις: Σ/Δ 1, νεφρική + σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, κακοήθεια ουροδόχου (δαπαγλιφλοζίνη), κύηση, υπερευαισθησία, διουρητικά Ασφάλεια: διαβητική κετοξέωση, ΚΔΓ

71

72

73 EMPA- REG CANVAS CREDENCE DECLARE Ertuglifozine CVOT Είδος παρέμβασης Εμπαγλιφλοζίν η/ placebo Καναγλιφλο ζίνη/ placebo Καναγλιφλοζίν η/ placebo Νταπαγλιφλ οζίνη/placeb o Ερτουγλιφλοζινη /placebo N οντα καταληκτικ ά σημεία Θάνατος από ΚΔΓ, ΟΕΜ, ΑΕΕ Θάνατος από ΚΔΓ, ΟΕΜ, ΑΕΕ Θάνατος από ΚΔΓ Θάνατος από ΚΔΓ, ΟΕΜ, ΑΕΕ Θάνατος από ΚΔΓ, ΟΕΜ, ΑΕΕ Διάρκεια (έτη)

74

75 Αναστολείς επαναρ/σης γλυκόζης Πλεονεκτήματα Ινσουλινο-ανεξάρτητος μηχανισμός Δραστικότητα και επί λειτουργικότητας β- κυττάρου Προστατευτική δράση σε β- κύτταρο λόγω γλυκοτοξικότητας Υπογλυκαιμία: (-) BΣ: ~1-3kg ΑΠ: ΚΔΓ (?) Μειονεκτήματα Λοιμώξεις ουρογεννητικού Μικρή κλινική εμπειρία Κόστος LDL αποτελεσματικότητας επί GFR

76 Οφέλη Μετφ/μίνη Σλφ/ρίες Γλίνίδες TZDs Ανασ/λείς α- γλυκοσιδά σης DPP4 ανασ/λείς SGLT2 ανασ/λείς Μετ/ματ ική γλυκόζη Γλυκόζη νηστείας Πλτ/κές δράσεις +? ?

77 Κίνδυνοι Υπογλυκαι μία Μετφορμί νη Σλφ/ρίες Γλινίδες TZD Αν/λείς α- γλυκοσιδ άσης DPP4 αν/λείς SGLT2 αν/λείς ΒΣ - ή - - ΧΝΑ Ηπατική ανεπ/κεια ΚΔΓ Ευερ/τική επίδραση Επιβαρυντικ ή (?) (?) Επιδ/ ση Κ/Α - - Ευερ/τική επίδραση (?)

81 Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!