ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗΝ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ

Transcript

1 ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗΝ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ Παπαδόπουλος Χριστόδουλος Λέκτορας Καρδιολογίας Γ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Γ.Ν. Ιπποκράτειο Θεσσαλονίκη

2 Επιλογή θεραπείας και συμβάματα

3 Targets for platelet inhibition ASPIRIN VORAPAXAR ATOPAXAR Thrombin generation Coagulation Thrombin xpar 1 Thromboxane A 2 PAR 4 TP x Collagen GPVI PLATELET ACTIVATION ADP P2Y 1 ADP Dense granule ADP x TICAGRELOR P2Y 12 CLOPIDOGREL PRASUGREL ACTIVE METABOLITE CANGRELOR Alpha granule Coagulation factors Inflammatory mediators Amplification IIb 3 IIb 3 Fibrinogen x Aggregation IIb 3 GP IIb/IIIa ANTAGONISTS GP 3= glycoprotein; PAR = protease activated receptor; TP = thromboxane A 2 / prostaglandin H 2. Storey RF. Curr Pharm Des. 2006;12:

4

5 Aspirin

6 Arachidonic acid induced platelet aggregation in 190 IHD patients 100 Compliance rather than aspirin resistance is important % aggregation On chronic ASA 7 days post ASA Post ASA 300 mg Schwartz et al. Am J Cardiol 2005

7 CURRENT OASIS 7 Study Design Patients with UA/NSTEMI planned for early invasive strategy, i.e. intend for PCI as early as possible within 24 hrs RANDOMIZE Clopidogrel High Dose Group Clopidogrel 600 mg loading dose Day 1 followed by 150 mg from Day 2 to 7; 75 mg from Day 8 to 30 Clopidogrel Standard Dose Group Clopidogrel 300 mg (+ placebo) Day 1 followed by 75 mg (+ placebo) from Day 2 to 7; 75 mg from Day 8 to 30 RANDOMIZE RANDOMIZE ASA low dose group At least 300 mg Day 1; mg from Day 2 to 30 ASA high dose group At least 300 mg Day 1; mg from Day 2 to 30 ASA low dose group At least 300 mg Day 1; mg from Day 2 to 30 ASA high dose group At least 300 mg Day 1; mg from Day 2 to 30 PCI = percutaneous coronary intervention; UA/NSTEMI = unstable angina/non ST segment elevation myocardial infarction

8 Cumulative Hazard HR 0.96 ( ) P = ASA mg ASA mg Days

9 Clopidogrel

10 Targets for platelet inhibition ASPIRIN VORAPAXAR ATOPAXAR Thrombin generation Coagulation Thrombin xpar 1 Thromboxane A 2 PAR 4 TP x Collagen GPVI PLATELET ACTIVATION ADP P2Y 1 ADP Dense granule ADP x TICAGRELOR P2Y 12 CLOPIDOGREL PRASUGREL ACTIVE METABOLITE CANGRELOR Alpha granule Coagulation factors Inflammatory mediators Amplification IIb 3 IIb 3 Fibrinogen x Aggregation IIb 3 GP IIb/IIIa ANTAGONISTS GP 10 = glycoprotein; PAR = protease activated receptor; TP = thromboxane A 2 / prostaglandin H 2. Storey RF. Curr Pharm Des. 2006;12:

11 Biotransformation of Action of P2Y 12 Antagonists Clopidogrel (pro drug) hce1 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 Inactive metabolites 2 oxoclopidogrel (intermediate) CYP2B6, CYP2C9 CYP2C19, CYP3A4/5 Active metabolite Prasugrel (pro drug) hce2 R (intermediate) CYP2B6, CYP2C9 CYP2C19, CYP3A4/5 R (active) Reductases M1 (inactive) Conjugation with cysteine R , R (inactive) Ticagrelor (drug) CYP3A4/5 UDPGT N dealkylation UDPGT=UDP Glucuronosyltransferase AR C124910XX (active) M1 M10 (inactive) UDPGT CYP3A4/5 AR C133913XX (inactive) EU SPC Brilique. EMA Assessment Report Brilique, 2011 Giorgi MA, et al. Expert Opin Pharmacother 2011;12:

12 Activation/inactivation of clopidogrel O OCH 3 O OCH O OCH 3 3 C OOH S N Cl CYPs O S N Cl CYPs HS N Cl Clopidogrel Esterases 2 Oxo clopidogrel R Esterases O OH O OH S N Cl O S N Cl SR26334 (Inactive) Inactive CYP = cytochrome P Farid NA, et al. Clin Pharmacol Ther. 2007;81:

13 Πολυπαραγοντική φύση της θρόμβωσης

14 P2Y 12 receptor blockade Healthy volunteer study, radioligand binding assay 1200 Receptor number/plt Unblocked receptors P 2MeSADP (nm) + P2Y 1 antagonist Before clopidogrel Post clopidogrel 300 mg then 75 mg daily for 7 days Before clopidogrel + in vitro cangrelor Judge HM et al. J Thromb Haemost 2005; 3 (Suppl 1): P2148

15

16 Clopidogrel, CYP 2C19 and stent thrombosis Sibbing, D. et al. Eur Heart J :

17

18 Clinical outcomes according to platelet aggregometry results with MEA Sibbing, D. et al. JACC 2009; 53:

19 Factors Affecting Response to Clopidogrel Numerous factors affect the response to clopidogrel: Dose Age Weight Disease states including diabetes mellitus and chronic kidney disease Drug drug interactions eg, omeprazole and strong CYP3A inhibitors CYP2C19 loss of function or gain of function alleles The complexity of factors influencing the response to clopidogrel makes this response impossible to predict accurately, even with knowledge of genetic data; hence, pharmacodynamic monitoring is required to assess response Angiolilo DJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49: Simon T, et al. N Engl J Med. 2009;360: Mega JL, et al. N Engl JMed. 2009;360:

20 Prasugrel

21 Healthy Volunteer Crossover Study of Clopidogrel and Prasugrel 100 IPA (20 M M ADP) at 24 Hours IPA, % N=64 Response to Clopidogrel 300 mg Response to Prasugrel 60 mg Brandt JT, et al. Am Heart J. 2007;153:66.e9 e16. NB The differences in IPA between antiplatelet agents has not yet been correlated with clinical outcomes 21

22 Πληθυσμός STEMI PCI PLATO: n=6.575 (50%), t=12μήνες κ/α θνητότητα+εμ+αεε TRITON: n=3.534 (25%), t=15μήνες p=ns p=0,0221 Ticagrelor Prasugrel Lancet 2010; 375: Lancet 2009; 373:

23 TRITON Stent Thrombosis (ARC Definite + Probable) 3 Any Stent at Index PCI N= 12,844 Clopidogrel 2.4 (142) Endpoint (%) 2 1 Prasugrel 1.1 (68) HR 0.48 P < NNT= Days Wiviott SD et al. N Engl J Med Nov 15;357(20):

24 PLATO: n=3.109 (23%), t=12μήνες Πληθυσμός Διαβήτης PCI κ/α θνητότητα+εμ+αεε TRITON: n=3.146 (23%), t=15μήνες p=ns p<0,05 Ticagrelor Prasugrel Lancet 2010; 375: Circ 2008; 118:

25 TRITON TIMI 38: Bleeding Events Events, % Clopidogrel Prasugrel 2.4 TIMI Major Bleeds Life Threatening Safety Cohort (N=13,457) ARD 0.6% ARD 0.5% ARD 0.2% ARD 0.3% ARD 0% HR 1.32 HR 1.52 P=0.23 P=0.002 P=0.74 P=0.03 P=0.01 NNH=167 ARD = absolute risk difference; HR = hazard ratio; ICH = intracranial haemorrhage; NNH = number needed to harm; TIA = transient ischemic attack; TIMI = Thrombolysis in Myocardial Infarction. Adapted 25 from Wiviott SD, et al. Presented at: American Heart Association Scientific Sessions 2007; 4 7 November, 2007; Orlando, FL. Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357: Events, % Pts w/ Prior Stroke / TIA (N=518) P=0.02 ICH Nonfatal Fatal ICH

26 Endpoint (%) TRITON Diabetic Subgroup CV Death / MI / Stroke TIMI Major NonCABG Bleeds N=3146 Clopidogrel Prasugrel Prasugrel 17.0 HR 0.70 P<0.001 NNT = Days 12.2 Clopidogrel

27 Angiolillo et al. Circ 2011; 123: ACS PCI & διαβήτης Clopidogrel vs. Prasugrel vs. Ticagrelor

28 Ticagrelor

29 ONSET/OFFSET Study IPA with ADP 5uM (final extent) * * * * * * * * Ticagrelor 180mg LD / 90 mg bd (n=54) Clopidogrel 600mg LD / 75 mg od (n=50) 60 IPA % 50 * weeks Onset Maintenance Offset Gurbel PA et al. Circulation 2009 Time (hours)

30 PLATO PLATELET VerifyNow P2Y12 assay comparing maintenance therapy with clopidogrel (C) vs ticagrelor (T) PLATELET REACTION UNITS (PRU) 500 **** **** C T C T Storey RF et al. JACC 2010; in press Trough Peak 235 PRU

31 VerifyNow P2Y 12 responses during maintenance therapy according to treatment with PPIs: 2 4 hours postmaintenance dose Platelet reaction units (PRU), mean p=0.98 p=0.005 PPI No PPI 0 Ticagrelor Clopidogrel VerifyNow P2Y 12 response Storey RF et al. JACC 2010; in press PPI = proton pump inhibitor

32 PLATO Study Design Moderate to High Risk ACS patients (UA/NSTEMI/STEMI, PCI, Medically Managed, or CABG) (N=18,624) ASA + Clopidogrel 300 mg ld/75 mg od 600 mg ld allowed in PCI ASA + Ticagrelor 180 mg ld/90 mg bd 12 month maximum exposure (Min = 6 mo, Max = 12 mo, Mean = 11 mo) Primary end point: CVD/MI/stroke Secondary end point: CVD/MI/stroke/revascularisation with PCI; CVD/MI/stroke, severe recurrent ischaemia Recruitment October 2006 to July 2008; results to be presented at ESC September 2009 STEMI = ST segment elevation myocardial infarction; UA = unstable angina.

33 PLATO: time to first primary efficacy event (composite of CV death, MI or stroke) Cumulative incidence (%) No. at risk Ticagrelor Clopidogrel Days after randomisation 9,333 9,291 8,628 8,521 8,460 8,362 Curves are Kaplan Meier rates, HR = hazard ratio; CI = confidence interval 8,219 8,124 Clopidogrel 6,743 6,743 Ticagrelor HR 0.84 (95% CI ), p= ,161 5, ,147 4,047

34 Non CABG and CABG related major bleeding 9 8 NS Ticagrelor Clopidogrel 7 NS K M estimated rate (% per year) p= p= Non CABG PLATO major bleeding Non CABG TIMI major bleeding CABG PLATO major bleeding CABG TIMI major bleeding

35 Ticagrelor and dyspnoea: DISPERSE Patients with Dyspnoea, % Ticagrelor 90 mg bd (n=334) Ticagrelor 180 mg bd (n=323) Clopidogrel 75 mg od (n=327) Cannon CP, et al. Presented at: American Heart Association 2005 Scientific Sessions; November 13 16, 2005; Dallas, TX, USA.

36 Τικαγρελόρη και δύσπνοια

37 Antiplatelets: Ideal patient types Prior stroke Cost-restricted Renal impairment High possibility for CABG Conservatively Managed Low body weight Elderly Non CV surgery Clopidogrel non-responders Asthma/COPD Bradycardia Dyspnoea Modest hepatic impairment Stent thrombosis STEMI PCI Diabetics DES CYP 3A4 interactions JW Jukema et al. Curr Med Res Opin 2012; 28(2): 1 9

38 μια περίπτωση Ανδρας, 92 ετών NSTEMI κατωτέρου τοιχώματος (ΗΚΓφικές αλλαγές στο κατώτερο τοίχωμα) Έντονα συμπτωματικός Λευκό καρδιολογικό ιστορικό ΧΝΑ μετρίου βαθμού Αναιμία ορθόχρωμη ορθοκυτταρική ΧΑΠ Παλαιό ιστορικό γαστρορραγίας

39 Εργαστηριακός έλεγχος Ht 35% Hb 11.6 g/dl Ουρία 51 mg/dl Κρεατινίνη 1.41 mg/dl Κάθαρση κρεατινίνης ml/min CK MB 32 U/L SGOT 42 LDH 327

40 Φαρμακευτική αγωγή ASA Φόρτιση με 600 mg κλοπιδογρέλης B blocker Atorvastatin 40 mg Acetylcysteine Nitrates IV

41 Στεφανιογραφία Στεφανιαία νόσος τριών αγγείων

42 Αγγειοπλαστική RCA Stent Genous 2,5 x 15 και Genous 2,75 x Atm

43 Επιλογή διπλής αντιαιμοπεταλιακής Ασπιρίνη + αγωγής Κλοπιδογρέλη ή Τικαγρελόρη ή Πρασουγρέλη (ηλικία >75) Για πόσο? Κλοπιδογρέλη 75mg x 2, Ασπιρίνη 100mg x 1

44 Γιατί κλοπιδογρέλη και όχι τικαγρελόρη? Συμμόρφωση Μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα Αιμορραγίες Θρόμβωση του stent Δράση σε διαφορετικούς πληθυσμούς

45 Συμμόρφωση και τικαγρελόρη Δοσολογία Ανεπιθύμητες ενέργειες δυσανεξία Δύσπνοια : PLATO 9 φορές πιο πιθανό να διακοπεί η τικαγρελόρη έναντι της κλοπιδογρέλης λόγω δύσπνοιας Παύσεις Αύξηση της κρεατινίνης Κόστος

46 Secondary efficacy endpoints over time Myocardial infarction Cardiovascular death 7 Clopidogrel Ticagrelor Clopidogrel 5.1 Cumulative incidence (%) HR 0.84 (95% CI ), p=0.005 Cumulative incidence (%) Ticagrelor HR 0.79 (95% CI ), p= No. at risk Days after randomisation Days after randomisation Ticagrelor 9,333 8,678 8,520 8,279 6,796 5,210 4,191 9,333 8,294 8,822 8, ,482 4,419 Clopidogrel 9,291 8,560 8,405 8,177 6,703 5,136 4,109 9,291 8,865 8,780 8, ,441 4,364

47 Θάνατος/ΕΜ/ΑΕΕ Montalescot ACC 2014

48 Αιμορραγίες

49 Θρόμβωση του stent

50 Δράση σε διαφορετικούς πληθυσμούς

51 Εξέλιξη 4 ημέρες επιδείνωση συμπτωμάτων τροπονίνης, CPK, CPK MB, SGOT Nέο NSTEMI κατωτέρου τοιχώματος Επείγουσα εισαγωγή

52 Λειτουργικός έλεγχος αιμοπεταλίων Αντίσταση στην κλοπιδογρέλη (AUC 80 U) Φόρτιση με τικαγρελόρη

53 Υποξεία θρόμβωση του stent Θρόμβος που άρχεται από το τμήμα μεταξύ των stent και εκτείνεται έως το στόμιο της RCA

54 Υποξεία θρόμβωση του stent Πολλαπλές διαστολές με μπαλόνια 1,25 x 10 / 2,5 x 12 / NC 3,0 x 16 Atm. Stent Xience 3,0 x ,5 x 12. Διαστολές με NC 3,5 x Atm

55 Τελικό αποτέλεσμα

56 Εξέλιξη Follow up Άριστη ανοχή τικαγρελόρης Καλή αναστολή PLT (AUC 25 U) Διακοπή διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στους 12 μήνες Follow up 4 ετών ασυμπτωματικός

57 Μια άλλη περίπτωση... Γυναίκα 53 ετών Καπνίστρια, υπερλιπιδαιμία ΝSTEMI προσθίου τοιχώματος Ελεύθερο καρδιολογικό /ιατρικό ιστορικό Υπερηχογραφικά υποκινησία κορυφαίου προσθίου τοιχώματος / κορυφής

58 Εργαστηριακός έλεγχος Ht 37% Hb 12.4 g/dl Ουρία 22 mg/dl Κρεατινίνη 0.72 mg/dl CPK 246 U/L CK MB 29.8 U/L SGOT 36 LDH 235 Τροπονίνη ng/ml

59 Φαρμακευτική αγωγή ASA B blocker Rosuvastatin 40 mg

60 Επιλογή διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής Ασπιρίνη Κλοπιδογρέλη Τικαγρελόρη Πρασουγρέλη Για πόσο? 12 μήνες

61 Στεφανιογραφία

62 Στεφανιογραφία Ενδοτοιχωματικό αιμάτωμα από την μεσότητα του LAD έως την περιφέρεια

63 Αντιμετώπιση follow up Συντηρητική Διπλή ανταιμοπεταλιακή αγωγή με ασπιρίνη 100 mg/μέρα και τικαγρελόρη 180 mg/μέρα για 12 μήνες 12 μήνες follow up ανεπίπλεκτη πορεία

64 Αναστολή αιμοπεταλίων τικαγρελόρη έναντι πρασουγρέλης

65 PLATO Non Invasive: Καρδιαγγειακός Θάνατος ή ΕΜ ή Εγκεφαλικό Κύριο Τελικό Σημείο Αποτελεσματικότητας Μη Επεμβατική Αντιμετώπιση K M Εκτιμηθέν Ποσοστό Κύριου Τελικού Σημείου ΚΑ θανάτου/εμ/εγκεφαλικού (%) P<0.045 HR: 0.85 (95% CI, ) 14.3% 12% 2.3% ΑRR 15% RRR Ημέρες Μετά την Τυχαιοποίηση Αρχική Πρόθεση για Μη Επεμβατική Αντιμετώπιση: 28% των ασθενών στην PLATO Ασθενείς σε κίνδυνο ΤΙκαγρελόρη 2,601 2,392 2,326 2,247 1,854 1,426 1,099 Κλοπιδογρέλη 2,615 2,392 2,328 2,243 1,835 1,416 1,109 James S, et al. BMJ 2011;342

66 Επιλογή αντιαμοπεταλιακών σε διάφορα κλινικά σενάρια

67 Cangrelor

68 Cangrelor Pharmacodynamics Whole Blood Impedance Aggregometry Impedance, ohms Infusion 15 µg/kg bolus + 2 µg/kg/min infusion 30 µg/kg bolus + 4 µg/kg/min infusion Time, min Steinhubl 68 SR, et al. The Medicines Company. Data on file. Available at: Accessed 14 April, 2008.

69 BRIDGE study design (provisional) ACS treated with clopidogrel, scheduled for CABG Stop clopidogrel x days prior to CABG Placebo infusion Cangrelor infusion PD measurements Stop x hours prior to CABG surgery Primary objective: To assess safety of cangrelor compared to placebo prior to CABG surgery 1 o end point: Bleeding 2 o end points: Inhibition of platelet function, ischaemic events

70

71 Elinogrel Intravenous and oral reversible P2Y 12 antagonist

72 Elinogrel Reversible P2Y 12 inhibitor in phase 2/3 development IV and oral formulations Half life ~12 hours Competitive mechanism of action competes with ADP for binding to receptor, greater IPA for low vs high concentrations of ADP

73 73 Targeting PAR 1

74 Targets for platelet inhibition ASPIRIN VORAPAXAR ATOPAXAR Thrombin generation Coagulation Thrombin xpar 1 Thromboxane A 2 PAR 4 TP x Collagen GPVI PLATELET ACTIVATION ADP P2Y 1 ADP Dense granule ADP x TICAGRELOR P2Y 12 CLOPIDOGREL PRASUGREL ACTIVE METABOLITE CANGRELOR Alpha granule Coagulation factors Inflammatory mediators Amplification IIb 3 IIb 3 Fibrinogen x Aggregation IIb 3 GP IIb/IIIa ANTAGONISTS GP 74 = glycoprotein; PAR = protease activated receptor; TP = thromboxane A 2 / prostaglandin H 2. Storey RF. Curr Pharm Des. 2006;12:

75 Vorapaxar Vorapaxar (SCH ) is an oral, potent, selective thrombin receptor antagonist (TRA) being developed for the prevention and treatment of atherothrombosis. Preclinical and early clinical studies have demonstrated vorapaxar to have antithrombotic properties, with no increase in bleeding time or clotting times (aptt, PT, ACT). Galbulimima baccata Himbacine derivative Bark of the Australian Magnolia Found in the tropical zones of eastern Malaysia, New Guinea, northern Australia and the Solomon Islands.

76 No Significant Compromise to Haemostasis with Vorapaxar Surgical Blood Loss Bleeding Time Blood Loss, ml/h * * Vehicle T 1 T 2 T 3 Treatment Template Bleeding Time, min T 1 = Vorapaxar 1 mg/kg; T 2 = Aspirin (10 mg/kg) plus Clopidogrel (2 mg/kg).; T 3 = Vorapaxar, Aspirin plus Clopidogrel. Chintala M, et al. Arterioscl Thromb Vasc Biol. 2008;28:e138 e Cynomolgus monkey model 0 * * Vehicle T 1 T 2 T 3 Treatment

77 TRACER Study Design Moderate to High Risk ACS patients (UA/NSTEMI, PCI, Medically Managed, or CABG) (N=10,000) Standard therapy + placebo Standard therapy + SCH mg LD then 2.5 mg od 12 month minimum exposure Primary end point: CV death/mi/stroke/recurrent ischaemia with rehospitalisation/urgent coronary revascularisation Study started December 2007 Estimated study completion July 2011

78 78

79