Surfaktanti/Površinski aktivne materije u farmaceutskim oblicima lekova. Prof. dr Snežana Savić

Transcript

1 PITANJA? Šta su surfaktanti/pam i kakva je njihova primena u farmaceutskim oblicima lekova? Šta su (normalne i reversne) micele i kada nastaju? Tečni kristali, kako nastaju i koji su tipovi TK? Šta je i kako se određuje HLB broj PAM? Šta su koloidni/disperzni sistemi? Šta su suspenzije i emulzije? Koji su mehanizmi stabilizacije koloidnih sistema? Šta je DLVO teorija i na čemu se temelji? Koji su farmaceutski oblici lekova tipa suspenzije ili emulzije? Kako se dobijaju, a kako ispituju?...

2 Surfaktanti/Površinski aktivne materije u farmaceutskim oblicima lekova Prof. dr Snežana Savić

3 Surfaktanti / PAM - UVOD So jake baze i masne kiseline Na + Hidrofilna glava Hidrofobni rep O OH Na stearat (C 17 H 39 COONa)

4 Amfifilni molekuli Polarni region Nepolarni region

5 Površinski aktivne materije - PAM (eng. Surface Active Agents, Surfactants; nem. Tenside) su supstance koje se u niskoj koncentraciji adsorbuju na površini ili međupovršini sistema pri čemu u znatnom stepenu menjaju slobodnu (površinsku) i međupovršinsku energiju, odnosno površinski ili međupovršinski napon Karakteristična struktura: polarni i nepolarni regioni u istoj molekuli (dualna, amfifilna priroda) Šematski prikaz PAM: Mogućnost primene PAM: *aktivne lekovite materije (supstance) mnoge u vodi rastvorne supstance imaju površinsku aktivnost, mada se primenjuju zbog farmakološkog delovanja: benzalkonijum hlorid, neomicin sulfat, difenhidramin, antidepresivi, morfin hidrohlorid, NSAIL... *pomoćne materije (ekscipijensi)

6 ...UVOD PAM - pri koncentracijama višim od tzv. kritične micelarne koncentracije (CMC) formiraju micele u vodenim rastvorima. Sposobnost micela da solubilizuju u vodi nerastvorne lekovite supstance Amfifilne l.s. formiraju male micele u vodenom rastvoru. Ovakvo ponašanje ima veliki uticaj na njihovu sudbinu u organizmu.

7 ...UVOD Adsorpcija PAM na međufazi između čvrstih supstanci, tečnosti i gasova rezultuje u promeni prirode ovih međupovršina. Npr., smanjenje međupovršinskog napona između uljane i vodene faze olakšava obrazovanje emulzije; adsorpcija PAM na površini čestica nerastvornih supstanci omogućuje homogeno dispergovanje kod farmaceutskih oblika tipa suspenzija; inkorporiranje slabo rastvornih supstanci u micele koje grade PAM obezbeđuje stvaranje bistrih rastvora.

8 ...UVOD PAM se koriste u formulaciji brojnih farmaceutskih preparata kao: emulgatori, posrednici za rastvaranje (solubilizatori), posrednici za suspendovanje (kvaseća sredstva), antipeneća sredstva...

9 Fizičkohemijski aspekti/ Physicochemical background Površinski i međupovršinski napon; površinska i međupovršinska energija Fenomen adsorpcije Kontaktni ugao i kvašenje čvrste faze Micelizacija Fazno ponašanje PAM

10 Hidrofobni delovi (hidrofobni repovi) - najčešće zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični (UV) lanci ili, ređe, sistemi sa heterocikličnim ili aromatičnim prstenovima. Hidrofilni regioni (polarne glave), zavisno od prirode hidrofilne grupe, mogu biti u formi anjona, katjona, cviterjona (amfoliti) ili nejonski, pa se tako sve PAM dele na: Podela PAM anjonske katjonske cviterjonske (amfoterne) nejonske PAM.

11 Karakteristike amfifila Dvojna priroda amfifila jedinstveno svojstvo Površinska aktivnost potiče od adsorbovanja na međufazi rastvor/vazduh način kako hidrofobni deo izbegava vodeno okruženje Adsorbovanje na granici vodena/nevodena sredina odigrava se tako da hidrofilne grupe ostaju u vodenom rastvoru Adsorbovanje hidrofobnih grupa na površinu lipofilne susptance predstavlja način postizanja stanja minimalne energije Najinetersantnije svojstvo - MICELIZACIJA - FORMIRANJE AGREGATA ODREĐENOG OBLIKA

12 Efekat amfifila na površinu i međufazni napon Amfifilne molekule u vodenom rastvoru imaju tendenciju da se orijentišu tako da uklone hidrofobne grupe iz vodenog okruženja da bi postigle stanje minimalne slobodne energije Posledica umetanja molekula PAM na površini ili međufazi je da su neki molekuli vode zamenjeni ugljovodoničnim nizom ili drugom nepolarnom grupom Sile privlačenja između molekula vode i nepolarnih grupa su manje od onih između dva molekula vode sposobnost kontrahovanja površine je manja i otuda površinski napon.

13 Fenomen adsorpcije proces adsorpcije na graničnoj površini između dve tečne faze koje se ne mešaju proces adsorpcije na graničnoj površini između tečne i gasovite faze proces adsorpcije na graničnoj površini između čvrste i tečne faze

14 Fenomen adsorpcije Adsorpcija na granici tečno/tečno: važno za stabilizaciju emulzija i ulogu PAM kao emulgatora. Dalja interakcija je između hidrofilne grupe PAM i molekula vode i između hidrofobne grupe PAM i molekula nepolarne faze (npr. ulja). Ove interakcije su mnogo jače nego početne interakcije dve tečnosti koje se ne mešaju, usled čega se snažno smanjuje međufazni napon (napon na granici faza).

15 Adsorpcija na međufazi čvrsto-tečno Do adsorpcije PAM iz vodenog rastvora na čvrstu površinu može doći hemijskom interakcijom između PAM (adsorbat) i površine (adsorbent). Mogući su sledeći tipovi interakcija: - proces jonske izmene - građenje jonskih parova - reakcija između kiselina i baza - adsorpcija polarizacijom π elektrona (adsorbat sadrži aromatični prsten bogat elektronima, a adsorbent je pozitivno naelektrisan) - adsorpcija disperzionim silama (London-van der Waalsove sile između adsorbata i adsorbenta) - hidrofobne interakcije.

16 Kontaktni ugao i kvašenje čvrste faze Ugao između molekula tečne i čvrste faze, odnosno ugao koji zaklapa čvrsta nerastvorna supstanca sa površinom tečnosti se zove kontaktni ugao () ili ugao kvašenja i može se izračunati preko Youngovih jednačina.

17 Zašto je ovo važno? Ako je kontaktni ugaoө<90º čvrsta faza se dobro kvasi (čestice se kvase i lebde u vehikulumu); Ako je ө>90º ne dolazi do kvašenja čvrste faze tečnom fazom (čestice su izrazito hidrofobne i flotiraju u vehikulumu) neophodno dodati PAM (HLB 7-9) u suprotnom dolazi do flotacije (isplivavanja)čestica čvrste faze. Termin ''kvašenje' odnosi se na zamenu jednog fluida sa površine drugim. Termin 'sredstvo za kvašenje odnosi se na svaku supstancu koja povećava mogućnost vode ili vodenog rastvora da zameni vazduh sa tečne i/ili čvrste površine.

18 Kvašenje...važno za formulaciju farmaceutskih suspenzija Adsorpcija PAM na čvrste površine je važna sa aspekta njihove upotrebe kao deterdženata, sredstava za kvašenje u čvrstim farmaceutskim oblicima, stabilizatora u suspenzijama

19 Promena površinskog napona sa koncentracijom PAM - CMC Pri niskim koncentracijama PAM će se postavljati na površini/međufazi površinski napon vs. log koncentracije dodate PAM Od neke koncentracije površina postaje potpuno zasićena molekulama PAM i dalje dodavanje usloviće grupisanje PAM u micele CMC (KMK) kritična micelarna koncentracija

20 Rastvor amfifila Koncentracija PAM ispod CMC.

21 Rastvor amfifila Koncentracija PAM ispod CMC.

22 Rastvor amfifila Koncentracija amfifila ispod CMC.

23 Rastvor amfifila Koncentracija iznad CMC.

24 Karakteristike asociranih koloida Veličina svojstva Površinski napon CMC Koncentracija PAM

25 Rastvorljivost slabo rastvornih lekova Koncentracija PAM ispod CMC. Nepolarna supstanca

26 Micelarna solubilizacija Unutrašnjost micele predstavlja ugljovodonični (nepolarni) rezervoar. Nepolarna supstanca

27 Karakteristike asociranih koloida Rastvorljivost slabo rastvorne supstance Veličina svojstva CMC Površinski napon Koncentracija PAM

28

29 Hajde da to malo prikažemo rečima! Kritična micelarna koncentracija (KMK) se dostiže u onom trenutku kada je površinski sloj potpuno zasićen molekulima PAM i dalje smanjenje površinskog napona nije moguće. Alternativni način da molekuli PAM zaklone svoje hidrofobne grupe od vodenog okruženja je da amfifilne molekule formiraju male sferne agregate ili micele unutar samog rastvora (ne na površini). Hidrofobne grupe PAM obrazuju središte ovih agregata i zaštićene su od kontakta sa vodom svojim hidrofilnim grupama, koje formiraju zid oko njih.

30 Slika 3. Šematski prikaz formiranja micela pri KMK

31 Teorije obrazovanja micela Glavni razlog zbog kojeg dolazi do formiranja micela jeste postizanje stanja minimuma slobodne energije. Pri niskim koncentracijama amfifili mogu da postignu adekvatan pad u ukupnoj slobodnoj energiji sistema na takav način da uklone hidrofobne grupe od vodenog okruženja. Kako koncentracija raste, opisani metod smanjenja slobodne energije postaje neadekvatan i monomeri formiraju micele. Hidrofobne grupe formiraju središte micele i na taj način bivaju zaklonjene od vode. Tipična micela je sfernog ili približno sfernog oblika i u proseku se sastoji od molekula PAM. Poluprečnik micele je nešto manji nego što je dužina izduženog ugljovodoničnog lanca ( 2.5 nm), sa središtem jezgrom micele koje ima svojstva tečnih ugljovodonika.

32 Struktura micela Oblik micela koje obrazuju određene PAM je u velikoj meri pod uticajem geometrije molekula PAM, jer od nje zavisi način pakovanja molekula u prostoru. Bezdimenzioni parametar koji se koristi u ovim razmatranjima označava se kao kritični parametar pakovanja (CPP) i izračunava se prema j-ni: CPP = V / l c a V je zapremina (volumen) jednog lanca, a je površina poprečnog preseka glavene (polarne) grupe molekula PAM, lc je dužina razvučenog alkil (ugljovodoničnog) lanca molekula PAM.

33 Uticaj kritičnog parametra pakovanja, CPP = V / lca na tip formiranog agregata u rastvoru PAM

34 Drugim rečima postoje dva osnovna tipa micela: Normalne micele, kod kojih su hidrofobne grupe molekula PAM okrenute ka središtu micele (ka unutra), a hidrofilne polarne glave okreću se spolja, ka vodenom medijumu. Inverzne (reversne, obrnute) micele kod kojih su hidrofilne glave okrenute ka centru micele. Dipol-dipol interakcije drže hidrofilne glave molekula surfaktanta zajedno, u jezgru, a u određenim slučajevima su moguće i vodonične veze između glavenih grupa.

35 Normalna micela Inverzna micela

36 Jonske micele Nalektrisane micele malog agregacionog broja imaju CPP < 1/3 i usled toga u prostoru zauzimaju sferan ili približno sferan oblik pri koncentracijama PAM koje nisu mnogo više od KMK. Hidrofobni deo amfifila je smešten u središtu (jezgru) micele. Oko jezgra je koncentrični omotač izgrađen od hirofilnih glavenih grupa - Stern-ov sloj Stern-ov sloj okružuje difuzni sloj koji se označava Gouy-Chapman električni dvosloj, Debljina električnog dvosloja zavisi od jonske jačine u rastvoru i veoma se menja u prisustvu elektrolita.

37 U veoma koncentrovanim rastvorima dolazi do postepene promene oblika micele (jonske micele). Dolazi do njihovog izduživanja i micele zadobijaju cilindričan oblik. Nejonske PAM formiraju veće micele nego odgovarajuće jonske PAM. Usled toga one su često asimetričnog oblika nejonske micele. Nejonske micele imaju hidrofobno jezgro koje je okruženo zidom oksietilenskih lanaca koji se često označava kao palisadni sloj. Ovaj sloj je u stanju da fizički zarobi veliki broj molekula vode, Usled toga micele nejonskih PAM su visoko hidratisane.

38 Faktori koji utiču na KMK i veličinu/oblik micela Struktura hidrofobne grupe Priroda hidrofilne grupe Dodatak elektrolita Uticaj temperature

39 Fazno ponašanje PAM Šta su tečni kristali? međustanje (tečni kristali i plastični kristali) su prema stepenu uređenosti na granici kristal/tečnost karakterišu se nepotpunom orijentacionom i/ili pozicionom uređenošću dugog opsega mobilni kao tečnosti, anizotropni kao kristali tečni kristali predominantno orijentaciona uređenost dugog opsega (eng. long range orientation order/position disorder)

40 Šta su tečni kristali? kristal periodična uređenost dugog opsega u tri dimenzije izotropna tečnost nema orijentacionu uređenost

41 Tečni kristali - definicija Tečni kristali (TK) uvek pokazuju orijentacionu uređenost dugog opsega, a mogu da pokažu i orijentacionu uređenost kratkog opsega, dok poziciona uređenost dugog opsega izostaje. U skladu sa ovim, tečno kristalne faze predstavljaju intermedijerno stanje i označavaju se kao mezofaze.

42 Razlozi za formiranje određenih tečnokristalnih struktura jednostavni geometrijski oblik molekula (mezogena): štapićasti, diskoidni, sferičan gusto pakovanje u mezofaze (monofilni/termotropni tečni kristali) intramolekularna hidrofobno-hidrofilna struktura amfifilni/liotropni tečni kristali

43 Tipovi tečnih kristala Fazni prelaz kristal tečnost Termotropni tečni kristal Kristal temperatura rastvarač Izotropna tečnost Liotropni tečni kristal

44 Liotropni tečni kristali Liotropni tečni kristali nastaju u interakciji molekula amfifila i molekula nekih rastvarača (solvenasa). Formiraju ih mezogeni koji su hidrati (solvati) ili njihovi asocijati. U prisustvu vode ili smeše vode i nekog organskog solvensa, stepen hidratacije/solvatacije zavisi od amfifilnih karaketristika molekule. Hidratacija/solvatacija većine štapićastih molekula rezultuje u različitim geometrijama, kao što su valjak i kupa (cilindar).

45 Liotropni tečni kristali Geometrija hidratisanih molekula kupe se povezuju u lamelarne tečne kristale, a valjci u heksagonalnu i inverznu heksagonalnu fazu

46 Liotropni tečni kristali koncentraciono zavisno agregiranje u micele sfernog, štapićastog, diskoidnog oblika...

47 Koncentraciono i temperaturno zavisno povezivanje lipidnih amfifila tipovi liotropnih tečnih kristala

48 Molekulske strukture liotropnih tečnih kristala: a) lamelarni; b) heksagonalni; c) inverzni heksagonalni; d) kubni tip I; e) inverzni kubni tip IV; f) kubni tip II

49 Uređenost lipidnih (membranskih) dvoslojeva

50 Tipične optičke teksture heksagonalne faze: a) ventilator tip; b) negeometrijska

51 Tipične optičke teksture lamelarne faze: a) mozaik uljane pruge; b) malteški krstovi

52 Tekstura nekih tečno-kristalnih faza na polarizacionom mikroskopu uz λ pločicu heksagonalna lamelarna heksagonalna Lamelarna u polučvrstim sistemima

53 Primena PAM u farmaceutskim oblicima lekova 1. PAM kao lekovite (aktivne) supstance farmaceutski oblici Benzalkonijum hlorid antiseptik rastvor za kožu pena za kožu tablete za sisanje 2. PAM kao pomoćne materije (ekscipijensi)

54 PAM farmaceutski oblici Solubilizatori.... rastvori,... Sredstva za kvašenje (suspendovanje) peroralne suspenzije, suspenzije za kožu i.m. injekcije susp. suspenzije za uši sprejevi za inhalaciju (sa bronhodilatatorima)

55 Emulgatori.. peroralne emulzije emulzije za kožu U/V ili V/U kremovi injekcije emulzije i.v. infuzije tipa U/V emulzija Deterdženti.. šamponi (stvaranje pene, pranje) lekovite pene (koriste se za pranje pribora, posuđa, opreme, kontejnera za pakovanje lekova, posebno kontejnera za parenteralne preparate i derivate krvi) antipeneća sredstva dodaju se u proizvodnji onih farmaceutskih oblika kod kojih se pri mešanju stvara pena (!)

56 Farmaceutski oblici tipa rastvora za različite puteve primene ili PAM kao solubilizatori posrednici u rastvaranju slabo rastvornih lekovitih supstanci

57 Solubilizacija Proces kojim se u vodi nerastvorna ili slabo rastvorna supstanca prevodi u vodeni rastvor inkorporiranjem u micele, označava se kao solubilizacija. Farmaceutska primena solubilizacije Pošto molekuli solubilizirane supstance učestvuju u građi micele, onda se i solubilizati smatraju jednofaznim sistemima, odnosno rastvorima i označavaju kao micelarni rastvori ili koloidni micelarni rastvori.

58 PAM se za solubilizaciju koristi u koncentraciji koja je jednaka ili je iznad KMK. Jednostavni micelarni sistemi (i reversne micele), takođe i tečno-kristalne faze (TK) i vezikule (liposomi) su u stanju da solubilizuju slabo rastvorne lekovite supstance Međutim, micelarni rastvori su izotropni, a u slučaju primene solubilizacije l.s. TK fazama javlja se anizotropija tj. ovo su tzv. ternarni sistemi Micelarni rastvori = termodinamički stabilni, izotropni

59 Lokalizacija solubilizovanih molekula u miceli je primarno određena hemijskom strukturom solubilizata. Solubilizacija se može odigrati na većem broju pozicija u miceli: 1. Na površini, na micela-solvent međufazi 2. Između hidrofilnih glavenih grupa 3. U palisadnom sloju, tj. između hidrofilnih grupa i prvih nekoliko C-atoma hidrofobnih grupa koje čine spoljašnji region micelarnog jezgra 4. Dublje u palisadnom sloju Solubilizacija micelama 5. U središtu micelarnog jezgra Solubilizacioni kapacitet PAM istog ugljovodoničnog lanca raste sledećim redom: anjonske < katjonske < nejonske

60 Za farmaceutsku primenu se kao solubilizatori koriste PAM čiji su HLB brojevi od i koji nemaju toksične osobine. Najčešće korišćeni solubilizatori su iz grupe jonskih PAM sapuni i Natrijum (Na) lauril-sulfat (za spoljašnju upotrebu), a od nejonskih PAM Polisorbat 20 ili Polisorbat 80, serija Brij i Myrj surfaktanata. Ph. Eur. i DAB propisuju Polisorbat 20 i 80 i dva solubilizatora tipa etoksilovanog ricinusovog ulja: makrogol glicerilhidroksistearat (sa 25 ili 40 jedinica etilenoksida) i makrogol glicerilhidroksistearat (sa 25 ili 40 jedinica etilenokida) i makrogol glicerilricinoleat (sa 50 jedinica etilen oksida) komercijalni naziv je Cremophor.

61 Polioksietoksilovano ricinusovo ulje se koristi kao solubilizator i u koncentratima za i.v. infuzije, mada je kod nekih pacijenata zabeležena pojava preosetljivosti na ovaj solubilizator. Primenom solubilizacije formulacije farmaceutskih oblika slabo rastvornih lekova Npr., slabo rastvorljivi kortikosteroidi u formulaciji kapi za oči; s obzirom da se od ovih preparata zahteva da budu bistri, nije poželjno koristiti uljane vehikulume ili formulisati preparat u obliku suspenzije, već se pribegava solubilizaciji. Koriste se nejonske PAM - mogu da nagrade bistre rastvore i ostaju nepromenjene i nakon postupka sterilizacije. U većini formulacija koriste se Polisorbati ili polioksietilenski sorbitan estri masnih kiselina.

62 Etarska ulja se često solubilizuju primenom PAM, obično Polisorbata 60 i 80. Polisorbati se takođe uspešno koriste i za pripremu vodenih injekcionih rastvora sa liposolubilnim vitaminima A, D, E i K. Tabela 3. Solubilizacija vitamina 10% rastvorima polisorbata Polisorbat Vitamin D 2 (IU cm -3 ) Vitamin E (mg cm -3 ) Vitamin K 3 (mg cm -3 ) Vitamin A alkohol (IU cm -3 )

63 Kada je u praksi potrebno inkorporirati manje količine neke arome ili etarskog ulja u vodi, preporučuje se: da se koriste PAM sa HLB vrednostima od za uspešnu solubilizaciju potrebno je 3-5 puta više PAM nego ulja koje treba da se solubilizira da se prvo izmeša ulje sa PAM (solubilizatorom), a zatim uz mešanje uliva u vodu, koja po potrebi može da bude zagrejana.

64 Mada je solubilizacija odlično sredstvo izrade vodenih rastvora nerastvornih ili slabo rastvornih supstanci, trebalo bi naglasiti da ovaj postupak može imati velikog uticaja na farmakološku aktivnost leka i njegovu resorpciju. Generalno se smatra da niske koncentracije PAM povećavaju resorpciju leka, moguće usled poboljšanog kontakta leka sa apsorbujućom membranom, dok koncentracije iznad KMK ili ne proizvode neki dodatni efekat ili čak uslovljavaju pad resorpcije leka. Takođe, lek može da zaostane zarobljen unutar micele, tako da je frakcija leka raspoloživa za resorpciju manja od unete doze.

65 Solubilizacija AB blok kopolimerima Poloksamerima, Pluronicima Poloksameri su sintetski blok kopolimeri hidrofilnog poli(oksietilena) i hidrofobnog poli(oksipropilena) sa opštom formulom EmPnEm, gde je E = oksietilen(och2ch2) i P = oksipropilen (OCH2CHCH3), a supskripti m i n se odnose na dužinu lanaca. Imaju veliki kapacitet za solubilizaciju aromatičnih molekula i niske KMK. Smatraju se dobrim nosačima hidrofobnih lekova. Poloksameri se posebno koriste u formulaciji emulzija za intravensku primenu

66 Primena PAM u farmaceutskim oblicima tipa suspenzije za različita mesta primene Uloga sredstava za kvašenje za praškove lekovitih supstanci = olakšano kvašenje vehikulumom. Smanjuju međufazni napon između čvrstih čestica i tečnog vehikuluma smanjuje se ugao kvašenja. Pored toga, prisustvo PAM u suspenzijama omogućuje tzv. kontrolisanu flokulaciju, tj. stvaranje flokulovanih suspenzija ovakve suspenzija su lako redisperzibilne i nema opasnosti od stvaranja cementa = kolača na dnu

67 Primena PAM u farmaceutskim oblicima tipa emulzije za različita mesta primene Emulgovanje, tj. formiranje emulzija je najvažnije polje primene PAM u farmaceutskim oblicima Razlukuju se: - Makroemulzije (kapi 0,1-50µm; opalescentne, mutne, mlečno bele) - Mikroemulzije (kapi nm, transparentne disperzije) ULOGA EMULGATORA (poglavlje o farmaceutskim emulzijama)

68 Aerosoli PAM nalaze mesto u rastvorima i suspenzijama koje se primenjuju kao metered dose inhalers (MDIs). Najčešće se koriste sorbitan trioleat (Span 85), oleinska kiselina, lecitini u koncentracijama 0,1-2,0%. Uloga je da podmazuju (lubriciraju) = lubrikansi za ventile za raspršivanje lekovitog preparata, a kod MDI tipa suspenzija da čestice formulacije/leka održe u obliku homogene disperzije u gasu.

69 Primena PAM u formulaciji Liposoma Predstavljaju mikropartikularne lipidne vezikule odnosno sferične samozatvorene strukture sastavljene od zakrivljenih lipidnih dvoslojeva u kojima je zatvoren deo rastvarača (vode) u kome ove strukture slobodno flotiraju. Liposomi su po svojoj građi slični ćelijskim membranama.

70 Farmaceutski oblici polučvrste konzistencije Polučvrsti preparati za primenu na kožu Emulzioni sistemi tipa u/v ili v/u = kremovi Kao stabilizatori, sredstva za kvašenje, solubilizaciju, deterdženti i penetracioni inhenseri (pojačana penetracija u kožu perkutana apsorpcija) Pene = aerosoli sa koncentratom u obliku (tečne) emulzije, najčešće u/v tipa PAM najčešće kao emulgatori i lubrikansi

71 Čvrsti farmaceutski oblici PAM se široko koriste da poboljšaju brzinu rastvaranja leka (engl. drug dissolution rate) To može biti posledica efekta kvašenja, što rezultuje povećanjem kontaktne površine, rastvorljivosti i efektivnog difuzionog koeficijenta ili kombinacije efekata. Iz tog razloga se PAM uključuju u formulacije tableta i kapsula da bi se poboljšalo kvašenje praška l.s. i deagregacija (raspadljivost); na ovaj način se povećava kontaktna površina čestica leka za rastvaranje. Efekat kvašenja dodate PAM se zapaža pri koncentracijama manjim od KMK

72 Čvrsti farmaceutski oblici tvrde kapsule i tablete PAM kao sredstva za kvašenje PAM kao lubrikansi, anti-adhezivi i glidanti (sredstva za klizanje) Primarna uloga lubrikansa je da smanje trenje koje se javlja na međufazi tableta/zidovi matrice/klipa tokom kompresije i izbacivanja gotove tablete. Lubirkans takođe poseduje i anti-adhezivna svojstva i karaktersitike glidanta (bolje proticanje praškova ili granulata, što je važno za punjenje tvrdih kapsula). Mg stearat je često korišćen tzv. granični lubrikans, kod kojeg polarni region molekula adherira za metalnu površinu.

73 Lubrikansi se dele na hidrosolubilne i liposolubilne ovi potonji su mnogo efikasniji i mogu se koristiti u nižim koncentracijama Od liposolubilnih (u vodi nerastvorni) lubrikanasa tipa PAM koriste se: Mg stearat, Ca stearat, Na stearat, stearinska kiselina; Hidrosolubilne PAM: Na lauril sulfat (NaLS) i Mg lauril sulfat NaLS se koristi u proizvodnji tvrdih kapsula gde se dodaje u rastvor želatine Dodaje se da smanji površinski napon smeše i da se metalne površine kalupa za kapsule uniformno nakvase rastvorom želatine

74 Preparati za rektalnu primenu - supozitorije Neke nejonske PAM se koriste u sastavu podloga za izradu/proizvodnju supozitorija Ove podloge su poznate kao u vodi disperzibilne, a koriste se za formulaciju i hidrosolubilnih i liposolubilnih lekova Najčešće se koriste polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina (Polisorbati, Tween-ovi), poliokisetilen stearati i sorbitan estri masnih kiselina (Span-ovi) Koriste se pojedinačno, pomešani i u kombinaciji sa ostalim komponentama podloge da se dobije širok raspon temperatura topljenja i konzistencija PAM i ovde poboljšavaju kvašenje i apsorpciju vode u podlogu Pomažu homogeno dispergovanje hidrofobnih l.s. u podlozi PAM mogu poboljšati resorpciju leka u rektumu usled stvaranja mešanih micela bolji prolaz kroz biološke membrane Pokazalo se da je kolonrektalna sluzokoža osetljivija na efekat mešanih micela nego sluzokoža tankog creva

75 Uticaj PAM na resorpciju leka iz GIT-a Kod farmaceutskih oblika za peroralnu primenu lekova koji u sastavu formulacije sadrže PAM moguće ja da one smanjuju brzinu pražnjenja sadržaja želuca, kao i da usporavaju prolazak leka do mesta resorpcije povećanjem viskoziteta formulacije (posebno u slučaju polioksietilenskih derivata) Žučne soli koje su fiziološki surfaktanti utiču na brzinu pražnjenja želuca PAM utiču na permeabilnost bioloških membrana i tako na obim i brzinu resorpcije leka Uticaj PAM na membrane objašnjava se vezivanjem PAM za membrane, oštećenjem membrana solubilizacijom lipoproteina i proteina mešanim micelama, protein-protein interakcijama... Najveći efekat ostvaruju PAM sa C12-C16 atoma u UV-lancima, polioksietilenske PAM sa C10-C20 i efektivnom površinom molekula od 1,0 1,6 nm 2

76 Da se podsetimo... Karakteristike nekih često korišćenih PAM kao farmaceutskih ekscipijenasa Anjonske PAM Na lauril-sulfat (Ph. Eur. 7; Ph. Jug V) je smeša Na alkil sulfata, čiji je glavni deo Na dodecil sulfat (C12H25SO4- Na+). Veoma lako je rastvoran u vodi, a koristi se kao PAM sa veoma dobrim svojstvima pranja i čišćenja kože, u preoperativnim tretmanima (ima bakteriostatsku aktivnost prema gram-pozitivnim bakterijama), medicinskim šamponima, ili je jedna od komponenti tzv. mešanih emulgatora, npr. emulgujućeg cetostearil alkohola tip B (Ph. Eur. 7; Ph. Jug. V), ili kako se još označava emulgujućeg voska tip B, koji je smeša najmanje 90% cetostearil alkohola i najmanje 7% Na lauril-sulfata. Osobine: beo ili svetložut prašak, lako rasvorljiv u vodi, rastvor pokazuje opalescenciju, jako peni. Supstanca je delimično rastvorljiva u alkoholu.

77 Katjonske PAM Kvaternerne amonijum i piridinijum PAM su veoma važne za framaceutsku primenu zbog svoje baktericidne aktivnosti protiv grampozitivnih i nekih gram-negativnih organizama. Oni se mogu koristiti na koži, posebno za čišćenje rana. Cetrimid (Ph. Eur. 7; Ph. Jug. V) - Rastvori koji sadrže 0,1-1% cetrimida koriste se za čišćenje kože, rana i opekotina, za čišćenje kontaminiranih sudova, polietilenskih cevčica i katetera, kao i za čuvanje sterilisanih hirurških instrumenata. Rastvori cetrimida se takođe koriste u šamponima da bi se uklonili perut i seboreja. U obliku Cetrimid emulgujućeg voska (British Pharmacopoeia, BP), koristi se kao emulgator za izradu ulje/voda (u/v) kremova pogodnih za inkorporiranje katjonskih i nejonskih lekova (anjonski lekovi su inkompatibilni sa katjonskom PAM). Benzalkonijum hlorid (Ph. Eur. 7; Ph. Jug. V) - U razblaženom rastvoru (1 u 1000 do 2 u 2000 delova) može da se koristi za preoperativnu dezinfekciju kože, sluzokoža, za primenu na opekotine i rane, i za čišćenje polietilenskih i najlonskih cevčica i katetera. Benzalkonijum hlorid se takođe koristi kao konzervans za kapi za oči, a njegovi rastvori koncentracija 0,1 1% se ponekad koriste i kao vehikulumi za pripremu određenih formulacija kapi za oči.

78 Nejonske PAM Amfifilna priroda nejonskih PAM se često izražava kao ravnoteža između hidrofobnog i hidrofilnog dela molekula (engl. Hydrophile- Lipophile Balance, skr. HLB). Broj koji izražava ravnotežno stanje u molekulu PAM u odnosu na udeo i vrstu polarnih i nepolarnih grupa i može da pruži podatke o rastvorljivosti PAM označava se kao HLB broj (vrednost). Detalji - u narednom poglavlju. Što je HLB broj manji PAM je lipofilnijeg karaktera i obratno Neki od najčešće korišćenih nejonskih PAM u farmaceutski preparatima su: sorbitan estri polisorbati, makrogolni etri masnih kiselina, poloksameri...

79 Tabela 5. HLB vrednosti sorbitan estara i polisorbata Hemijsko ime/farmakopejski naziv Komercijalno ime Sorbitan laurat Span Sorbitan palmitat Span Sorbitan stearat Span Sorbitan tristearat Span Sorbitan oleat Span Sorbitan trioelat Span Poliokietilen (20) sorbitan laurat/polisorbat 20 Poliokietilen (20) sorbitan palmitat/polisorbat 40 Polioksietilen (20) sorbitan stearat/polisorbat 60 Polioksietilen (20) sorbitan tristearat/polisorbat 65 Polioksietilen (20) sorbitan oleat/polisorbat 80 Polioksietilen (20) sorbitan trioleat/polisorbat 85 HLB Tween Tween Tween Tween Tween Tween

80 Sorbitan estri Komercijalno dostupni sorbitan estri su smeše parcijalnih estara sorbitola i njihovih mono- i dianhidrida sa zasićenim i nezasićenim masnim kiselinama. Oni su generalno nerastvorni u vodi i koriste se kao voda/ulje (v/u) emulgatori u izradi v/u emulzija i kremova ili kao kvaseća sredstva pri formulisanju suspenzija za spoljašnju i unutrašnju primenu. U Ph. Eur. 7 i Ph. Jug. V date su monografije sledećih sorbitan estara: Sorbitanlaurat, Sorbitanoleat, Sorbitanpalmitat, Sorbitanstearat, Sorbitantrioleat.

81 Polisorbati Komercijalni proizvodi su kompleksne smeše parcijalnih estara masnih kiselina i sorbitola i njegovih mono- i dianhidrida kopolimerizovanih sa približno 20 molova (obično) etilen oksida za svaki mol sorbitola i njegovih anhidrida. Polisorbati se mešaju sa vodom, što je u vezi sa višim HLB vrednostima i uglavnom se koriste kao u/v emulgatori za izradu u/v emulzija i kremova. U Ph. Eur. 7 i Ph. Jug V date su monografije sledećih polisorbata: Polisorbat 20, Polisorbat 60 i Polisorbat 80.

82 Makrogolni etri i estri Neki primeri često korišćenih Makrogolnih PAM (Ph. Eur. 7; Ph. Jug V) su: Makrogol 7 glicerolkokoat (estar), Makrogolcetostearil etar, Makrogollauril etar, Makrogol oleil etar. Cetomakrogol - Cetomakrogol emulgujućeg voska (BP) koji je emulgator za u/v emulzije, a takođe se koristi kao solubilizator etarskih ulja. Cremophor EL je polioksietilovano ricinusovo ulje koje sadrži približno 40 oksietilenskih grupa na svaku trigliceridnu jedinicu. Koristi se kao solubilizator u pripremi intravenskih anestetika.

83 DISPERZNI SISTEMI SUSPENZIJE I EMULZIJE FIZIČKOHEMIJSKI ASPEKTI SUSPENZIJA I EMULZIJA

84 Da se podsetimo... Farmaceutski preparati podela prema konzistenciji: tečni preparati rastvori, sirupi, kapi za oči, infuzije,... polučvrsti preparati masti za kožu i oči, kremovi, geli, paste,... čvrsti preparati praškovi, tablete, kapsule, supozitorije, štapići

85 podela prema disperzitetu lekovite supstance u preparatu: grubo koloidno molekularno disperzni disperzni disperzni sistemi sistemi sistemi veličina čestica 1 µm 1 µm 1nm 1nm vidljivost čestica očima ili samo elektronskim nevidljivo mikroskopom mikroskopom primeri: suspenzije rastvori sluzi, rastvor NaCl rastvor Targesin a (0,9% NaCl infuzija)

86 Disperzije (Disperzni sistemi) Sistemi kod kojih je jedna ili više supstanci (disperzna faza) razdeljena (raspršena, dispergovana) u drugoj supstanci (disperzno sredstvo)...

87 Disperzni sistemi

88 Podela disperznih sistema: Homogeni (monofazni) disperzni sistemi Molekularni rastvori (rastvor glukoze u vodi) Jonski rastvori ( Fiziološki rastvor = 0,9% NaCl u vodi) Heterogeni (višefazni) disperzni sistemi Postoje granične površine koje dele čestice disperzne faze od disperznog sredstva Dvofazni disperzni sistemi (suspenzije č/t, emulzije T/T, geli T/č) Višefazni disperzni sistemi (kremovi) Ultraheterogeni disperzni sistemi (koloidni sistemi, npr. nanosistemi i disperzije liposoma)

89 Disperzni sistemi* prema veličini čestica disperzne faze koloidni sistemi (1nm - 1µm) nekoloidni sistemi (> 1µm) * - T. Tadros

90 Farmaceutski preparati tipa heterogenih disperznih sistema Prisustvo više faza (najmanje dve) Unutrašnja faza otvorena (dispergovana faza) Spoljašnja zatvorena ( medijum disperzno sredstvo) Primeri: č/č praškovi, tablete, triturati č/t suspenzije, suspenzija Al hidroksida T/č masti, kremovi, supozitorije,... č/g aerosoli, aerosol prašak T/T emulzije, losioni (emulzije) T/g aerosoli (pakovani pod Pr) tečni aerosoli g/t pene za spoljašnju ili vaginalnu primenu

91 Suspenzije i emulzije Suspenzije i emulzije su disperzni sistemi kod kojih je tečna ili čvrsta faza dispergovana u spoljašnjoj tečnoj fazi. Spadaju u grubo disperzne sisteme, ali je za razumevanje osnovnih teorija stabilizacije sistema tipa emulzija i suspenzija potrebno je upoznavanje sa osobinama koloidnih sistema. Reč koloid je grčkog porekla (grč. kolla) i znači lepak Opisuje se kao "svet zanemarljivih dimenzija" - submikronski sistemi

92 KOLOIDNI SISTEM - termodinamička klasifikacija Liofilni koloidi (solvent-linking) - hidrofilni Npr. PAM agregiranje u micele hidrofilne koloidne disperzije; takođe, proteini i gume liofilni koloidni sistemi Liofobni koloidi (solvent-hating) hidrofobni Npr. slabo rastvorni lekovi u finoj disperziji, gline ili ulja liofobne disperzije; NAPOMENA: liofilne disperzije (npr. fosfolipidne vezikule i micele) su inherentno stabilne, dok liofobne koloidne disperzije tendencija ka koalescenciji termodinamički nestabilni sistemi usled velike površinske energije

93 Liofobni koloidni sistemi Disperzije koje su TERMODINAMIČKI NESTABILNE i postoje samo tokom određenog perioda vremena ( kinetička stabilnost ) Primeri: Emulzije (tečno u tečnom) Suspenzije (čvrsto u tečnom) farmaceutski koloidi Pene i filmovi (gas u tečnom) Aerosoli... magle (tečnost u gasu) dimovi ( fino dispergovane čvrste čestice u gasu) Prašina i praškovi (grube disperzije čvrstih čestica u gasu)

94 KOLOIDNI SISTEM Mnogi problemi koji se javljaju tokom formulacije farmaceutskih preparata vezuju se za stabilizaciju koloidnih sistema. STABILNOST KOLOIDA!!!?

95 Stabilnost koloida Mala veličina čestica znači veliku međupovršinu i sistem u kojem su međufazne karakteristike od velike važnosti Koncept stabilizacije koloidnih sistema izrađen za suspenzije može se sa manjim modifikacijama primeniti na naše razumevanje npr. interakcija između živih ćelija Interakcije između čestica dešavaju se usled: Braunovog kretanja 2ga 2 (ρ 1 ρ 2 ) Kriminga ν = Sedimentacije Konvekcije 9η Stoksov zakon brzina sedimentacije ili kriminga

96 Iz Stoks-ovog zakona sledi da kremiranje jedne emulzije ili sedimentacija kod suspenzije može da se smanji na više načina: smanjenjem veličine čestica (a ) povećanjem viskoziteta kontinualne faze (η ) smanjenjem razlike gustina između dve faze (idealno ρ1 ρ2) Šta se dešava kada čestice dođu u blizak kontakt? Permanentni kontakt čvrstih čestica ili koalescencija kapi tečne faze rast disperzne faze ekscesivan kriming ili sedimentacija Ovi procesi zavise od međučestičnih sila i prirode površine čestica

97 Šta označavaju termini stabilnost/koagulacija? stabilnost = da nema promene broja čestica u funkciji vremena za sistem se kaže da je koloidno nestabilan ukoliko kolizija čestica vodi ka njihovoj agregaciji takav proces označen je kao koagulacija ili flokulacija Dva načina da se spreči formiranje agregata: 1) Elektrostatička stabilizacija naelektrisanim grupama na površini čestica 2) Sterna stabilizacija adsorbovanim slojem neke supstance 3) Solvataciona/elektrosterna stabilizacija

98

99 Elektrostatička stabilizacija Električni dvosloj - Stern-ov sloj - difuzioni sloj Kulonove sile - elektrostatičke odbojne sile zavisne od preklapanja difuzionog dvosloja - potencijalna energija elektrostatičkog odbijanja, V R - dobija se integracijom odbojnih sila s obzirom na međusobno rastojanje Slika. Šema negativno naelektrisane čestice polimera lateksa sa električnim dvoslojem. --- predstavlja domet uticaja elektrostatičkih sila London-van der Waals-ove sile - Potencijalna energija privlačenja, V A - dobija se integracijom privlačnih sila s obzirom na međusobno rastojanje

100 Sile interakcije između koloidnih čestica 5 mogućih tipova sila: Elektrostatičke sile repulzije (odbojne) London - Van der Waals-ove sile ili elektromagnetne privlačne sile Born-ove sile kratkog dometa (opsega) i odbojne Sterne sile zavise od geometrije i konformacije molekula (posebno makromolekula) na međufazi čestica Solvatacione sile usled promena u količini adsorbovanog solventa na površini okolnih čestica

101 DLVO teorija stabilnosti koloida u osnovi se odnosi na stabilnost hidrofobnih suspenzija Rusi Deryagin i Landau + Holanđani Verwey i Overbeek kvantitativni pristup razmatranja privlačnih Van der Waalsovih i odbojnih elektrostatičkih sila Van der Waals-ove sile: uvek privlačne kod istih čestica V = V + V R A DLVO teorija razmatra dva osnovna tipa sila kod bilo kog elektrostatički stabilizovanog koloida: elektrostatičko odbijanje i van der Waalsove privlačne sile dugog dometa.

102 Sile privlačenja VA = van der Waals-ova privlačna energija Ove interakcije se sabiraju

103 Hamaker je prvi dao jednačine za ove sile na bazi aditivnosti van der Waals-ovih energija između susednih molekula, procenjujući da se energije privlačenja menjaju direktno obrnuto 6-tom stepenu međusobnog rastojanja čestica. Složena jednačina, koja u razmatranje uzima dve model čestice sfernog oblika poluprečnika a na rastojanju H, gde je R jednako 2a + H, izražava energiju privlačenja V A, na sledeći način: V A = - A/6 ( 2a 2 /R 2 4a 2 + 2a 2 /R 2 + R 2 4a 2 /R 2 ) Hamaker-ova konstanta A, zavisi od svojstava čestica i medijuma u kojem su one dispergovane. Aa V A = 12H

104 Električno odbijanje Električno odbijanje

105 Sile odbijanja V R = 2πεε 0 aψ δ2 exp(-kh) Potencijal Ψ δ je potencijal Stern-ovog sloja i on se veoma teško meri. Najbliža eksperimentalna aproksimacija ovom potencijalu je zeta potencijal (ζ) (slika 2) koji se određuje elektroforezom.

106 Difuzni dvostruki sloj Stern-ov sloj kompaktni sloj uz površinu čestice gotovo isključivo joni suprotnog naelektrisanja veći deo površinskog naelektrisanja je neutralisan Gouy-Chapman sloj više difuzan region joni suprotnih naelektrisanja

107 Slika 2. Šematski prikaz stvarnog površinskg potencijala zeta potencijala Površina čestice Vezana voda Ψo Ī I - I - I - I - I - I - Zeta potencijal je potencijal Stern-ovog sloja ζ = Zeta potencijal Ψ=0 Rastojane od površine čestice

108 Površina čestice Stern-ov sloj - pomična ravan I - I - I - I - I - I - I - Na + Na + Na + NO - 3 Na + Na + Na + NO - 3 Na + Na + NO - 3 Na + NO - 3 NO - 3 Na + Na + Na + Difuzni dvostruki sloj Bulk rastvor - jednake koncentracije similijona i jona suprotnog naelektrisanja Rastojanje od površine čestice

109 Teorija dvostrukog sloja Koloidna čestica - Površinsko naelektrisanje Difuzni region sa viškom "counterions" Vodeni disperzioni medijum (elektroneutralan)

110 DLVO Teorija Slika 3. Šematski prikaz krive ukupne potencijalne energije zavisno od rastojanja dve čestice koje stupaju u interakciju van der Waals-ovo privlačenje Electrostatičko odbijanje rastojanje energija III II odbijanje privlačenje I rastojanje

111 Kako se praktično tumači DLVO teorija? Kada čestice u sistemu, usled stalnog kretanja, dospeju u blizak kontakt, i ako je primarni maksimum (oblast II) suviše mali, dve interagujujuće čestice mogu da dostignu primarni minimum (oblast III), posle čega uglavnom dolazi do koagulacije čestica, tj. ireverzibilne promene u sistemu. Kod suspenzija na ovaj način dolazi do formiranja neredisperzibilnih agregata čestica (tzv. keikovanje), a kod emulzija do koalescencije kapi disperzne faze i tzv. odvajanja (separacije) uljane i vodene faze sistema.

112 Koagulacija Privlačne sile nadvladavaju odbojne sile

113 Stabilnost koloida i dvostruki difuzioni sloj Generalno, što je veći difuzni dvostruki sloj (DDS) veća je odbojna sila i koloid je stabilniji Koja je veličina DDS-a? Koji faktori utiču na DDS?

114 Debljina DDS-a 1 K = ε kt 8 π N o z 2 e 2 1/2 1/K = debljina DDS-a" N o= koncentracija elektrolita ε = dielektrična konstanta z = valenca jona e = elektronsko naelektrisanje

115 Farmaceutski koloidi su retko jednostavni sistemi. Uticaj pomoćnih supstanci tipa jednostavnih i složenih elektrolita, shodno jednačini kojom se izražava debljina električnog dvosloja, ima veliki uticaj na elektrostatičke odbojne sile. U tom smislu, od značaja su i koncentracija i naelektrisanje elektrolita (jona). Kako koncentracija elektrolita raste, raste i parametar k, usled kompresije dvostrukog sloja, sa rezultujućim padom vrednosti 1/k.

116 Koji je efekat... povećanja koncentracije elektrolita porasta valence jona pada dielektrične konstante porasta temperature

117 Efekat elektrolita na stabilnost koloida Farmaceutski koloidi su retko jednostavni sistemi dodaju se jednostavni ili kompleksni elektroliti (polielektroliti) Koncentracija elektrolita - k, usled kompresije DDS-a 1/k Pri niskoj koncentraciji elektrolita niska vrednost k domet dvostrukog sloja je visok i V R je proširena na veća rastojanja oko čestice Zbir V R i V A daje veliku ukupnu energiju visok primarni maksimum, ali nema sekundarnog minimuma Porast koncentracije elektrolita pad primarnog maksimuma, ali se javlja sekundarni minimum Ova koncentracija elektrolita stabilna suspenzija

118 Zašto? Flokulacija se dešava pri sekundarnom minimumu, a mali primarni maksimumće biti dovoljan da spreči koagulaciju na primarnom minimumu Pri visokoj koncentraciji elektrolita mala energija odbijanja Van der Waals-ove privlačne sileće diktirati oblik krive ukupne energije Ova kriva nema primarnog maksimuma NESTABILNA DISPERZIJA nema energetske barijere da spreči koagulaciju na nivou primarnog minimuma PRIMER flokulacija disperzije nanočestica u kulturi ćelija, pri visokom nivou elektrolita

119 Efekat na stabilnost Energija Elektroliti u rastvoru Adsorpcija suprotno naelektrisanih jona, polimera i PAM Rastojanje

120 Efekat koncentracije elektrolita %W/V NaCl 1/K (A) Porastom koncentracije elektrolita opada 1/K što dovodi do koagulacije

121 Efekat valence jona Viševalentni joni suprotnog naelektrisanja imaju izraženiji efekat na debljinu DDS-a od monovalentnih jona.

122 Teorija dvostrukog sloja Dodatak viševalentnih jona rezultuje kompresijom DDS-a

123 Odbijanje između hidratisanih površina Porast primene nejonskih makromolekula kao stabilizatora treba razmotriti i druge mehanizme stabilizacije (proširenje DLVO) Približavanje čestica sa hidratisanim makromolekulama adsorbovanim na njihovoj površini ODBIJANJE sterna interakcija usled interakcije lanaca gubitak konformacione slobode lanaca osmotski efekat usled povećanja koncentracije lanaca u regionu preklapanja ODBIJANJE rastvarač pokušava da razblaži koncentrovani region: ovo se može postići isključivo vraćanjem čestica natrag

124 Sterni efekat zavisi od... Dužine lanca hidrofilnog polimera, δ Interakcije rastvarača sa lancima Broja lanaca po jedinici interagujuće površine Sterni efekat se ne dešava sve do rastojanja H = 2 δ, tako da do interakcije dolazi iznenada sa smanjenjem rastojanja U PRAKSI teško je odrediti δ, a teško je predvideti i desorpciju polimera ili PAM i promene u konformaciji ili solvataciji tokom interakcije CILJ je da se odabere koncentracija pri kojoj dolazi do sterne stabilizacije, ali ne i desorpcije polimera

125 Sterna stabilizacija Polimer mora biti jako adsorbovan na površini čestice, ali ne odveć jako jer može doći do njegovog kolapsa Polimerni lanci bi trebalo da budu prošireni u rastvor što je moguće dalje - poboljšano rastvaračem u kome se polimer lako rastvara najefikasniji polimeri su blok kopolimeri delom jake kiseline, delom slabe kiseline Slika. Šema nenaelektrisane polimer lateks čestice sa adsorbovanim ili prikačenim nejonskim polimernim lancem --- predstavlja opseg uticaja sternih sila

126 Sterna stabilizacija (Polimer-indukovana) Ineterpenetracija lanaca

127 Efekat dodatka polimera na stabilnost koloida

128 Poređenje karakteristika elektrostatički i sterno stabilizovanih disperzija elektrostatička stabilizacija - koagulušu pri dodatku elektrolita - uglavnom efikasna u vodenim disperzionim medijumima - koagulacija je često ireverzibilna - zamrzavanje često dovodi do ireverzibilne koagulacije sterna stabilizacija - neosetljiva na elektrolite - jednako efikasna u vodenim i nevodenim disperzionim medijumima - jednako efikasna pri visokim i niskim volumenskim koncentracijama - česta je reverzibilna flokulacija - dobra stabilnost odmrzavanje-zamrzavanje

129 Suspenzije - UVOD Suspenzije su grubi disperzni sistemi kod kojih su čestice nerastvornih lekovitih supstanci generalno veće od 1 µm u prečniku, a dispergovane su u tečnom vodenom ili nevodenom vehikulumu (kontinualnoj fazi, disperznom sredstvu).

130 Farmaceutske suspenzije (suspenzije lekova) najčešće namenjene peroralnoj, paranteralnoj (intramuskularnoj i supkutanoj), ili primeni u oko; mogu da se koriste i kao rezervoari leka u formulaciji transdermalnih flastera, kao i za lečenje brojnih dermatoloških oboljenja u obliku tečnih i polučvrstih preparata za primenu na kožu; mnogi farmaceutski aerosoli takođe su suspenzije lekova u isparljivom potisnom gasu (propelentu). Problemi koji se javljaju kada je lek dispergovan u tečnom disperznom sredstvu uključuju sedimentaciju, keikovanje (od engl. cake, kolač), što vodi teškom redispergovanju/resuspendovanju leka, flokulaciju i rast kristala (kroz simultano rastvaranje i rekristalizaciju).

131 Farmaceutske suspenzije (suspenzije lekova) Prihvatljiva farmaceutska suspenzija treba da poseduje niz željenih karakteristika: suspendovana faza ne bi trebalo da se taloži suviše brzo; čestice koje se talože na dno kontejnera (npr. staklene ili plastične bočice) ne smeju formirati čvrstu, teško redisperzibilnu masu na dnu (tzv. cement ili kolač, engl. cake), već bi trebalo da se laganim mućkanjem prevedu u smešu uniformnog sadržaja leka; suspenzija ne sme biti previše viskozna, pošto se time može ometati isticanje preparata iz bočice (peroralna, oftalmička ili primena na kožu), ili protok kroz iglu šprica kod paraneteralne primene.

132 Taloženje i agregacija Suspenzija može da formira slabo vezane agregat čestica flokule koje se talože brzo, ali ne formiraju kolač cement, već se talog ponovnim mućkanjem može lako redispergovati/resuspendovati. flokula Taloženje i agregacija mogu da rezultuju formiranjem kolača cementa koji se teško, praktično ne resuspenduje kolač

133 Farmaceutske suspenzije (suspenzije lekova) Fizička stabilnost farmaceutskih suspenzija može da se definiše kao stanje u kojem čestice ne agregiraju i pri kojem one ostaju uniformno distibuirane unutar disperzije. Pošto bi ovo bila idealna situacija, koja je u praksi teško dostižna, stabilnom farmaceutskom suspenzijom se može smatrati ona kod koje se čestice nakon taloženja umerenim mućkanjem mogu ponovo lako dispergovati (redispergovati, resuspendovati). Cilj pri formulisanju stabilne farmaceutske suspenzije jeste da se, koliko je to moguće, umanji keikovanje, što se postiže izradom tzv. flokulovanih sistema.

134 Kontrolisana flokulacija DLVO teorija Suspenzije kod kojih sve čestice ostaju diskretne, u skladu sa DLVO teorijom, smatraju se stabilnim i spadaju u prave koloidne sisteme Kod konvencionalnih farmaceutskih suspenzija, gde su čestice veće, dolazi do sedimentacije. Električne odbojne sile između čestica omogućuju im da one klize jedna pored druge i formiraju gusto-pakovan sloj na dnu kontejnera, sa malim česticama umetnutim između onih većih. Čestice koje se nalaze u talogu vrše pritisak jedna na drugu sopstvenom težinom. Na taj način nadvladavaju se odbojne elektrostatičke sile i česticama omogućuje veoma blizak kontakt. Nakon toga stvaraju se mostovi između čestica, koji su posledica rasta kristala i efekta hidratacije, tako da ovo fizičko vezivanje vodi stvaranju čvrstog kolača ili cementa, koji se ne može razbiti naknadnim mućkanjem ili mešanjem sistema.

135 DLVO: Optimalno rastojanje Energija Ne mogu se formirati flokule Privlačenje Odbijanje Privlačenje Rastojanje

136 koagulacija čestica u primarnom minimumu (slika), nastaje usled smanjenja zeta potencijala do tačke od koje u interakciji čestica dominiraju privlačne van der Waalsove sile stvara se gruba kompaktna masa (kolač, cement; keikovanje), koja se ne može redispergovati s druge strane, čestice tzv. flokulovanih suspenzija u sekundarnom minimumu (slika) obrazuju strukturu nalik grozdu (flokula, flok).

137 Kontrolisana flokulacija - flokulacija u oblasti sekundarnog minimuma je poželjna kod farmaceutskih suspenzija + - keik Nema keikovanja keik Zeta-potencijal flokulant + F=V u /V o Flokulant menja zeta-potencijal čestica (može biti elektrolit, naelektrisana PAM ili naelektrisani polimer koji se adsorbuje na površinu). Ako je apsolutna vrednost zetapotencijala suviše visoka sistem deflokuluje zbog povećanih sila odbijanja i ponovo nastaje kolačcement.

138 Da bi se kvantifikovala sedimentacija suspendovanih čestica koristi se koeficijenat sedimentacije R koji predstavlja odnos volumena sedimentiranog sloja (V s ) i ukupnog volumena suspenzije (V t ) R = V s /V t = h /h 0 Slika 5. Flokulovana suspenzija koja se odlikuje brzim taloženjem, gde se jasno identifikuje sedimentirani sloj, iz koga se može računati odnos R, kao R = h /h 0 Smatra se da je za procenu brzine sedimentacije suspenzija korisniji parametar tzv. stepen flokulacije, β, koji se definiše kao odnos visine istaloženih čestica u flokulovanoj suspenziji i visine istaloženih čestica u deflokulovanoj suspenziji. Β = h x / h

139 Zeta potencijal i stabilnost suspenzija Tokom formulacije suspenzija uticaj dodavanja sredstva za flokulovanje prati se merenjem zeta potencijala čestica u suspenziji.

140 Sterna stabilizacija suspenzija u odsustvu naelektrisanja na površini, koloidne čestice/čestice suspenzije mogu biti stabilizovane protiv agregiranja/koagulacije upotrebom nejonskih polimera, što je koncept sterne stabilizacije koloidnih sistema. ovaj koncept može da se primeni kod farmaceutskih suspenzija kod kojih se koriste prirodne gume (arapska guma, tragakanta...) i polusintetski i sintetski polimeri kao što su celuloze (metil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza...) ili nejonske PAM. ovi ekscipijensi povećavaju viskozitet vodenog vehikuluma i tako usporavaju taloženje čestica, ali istovremeno formiraju adsorbovane slojeve na česticama, tako da je približavanje njihovih površina i eventualno agregiranje u koagulate sterno ometeno.

141 Problemi sa kvašenjem čestica jedan od osnovnih problema pri dispergovanju praškastih supstanci u vodi jeste teško kvašenje čestica praška. Ovo se najčešće dešava usled adsorbovanja vazduha ili kao posledica činjenice da je čvrsta površina u osnovi hidrofobna kontaktni ugao, θ, ili ugao kvašenja smanjenjem napona na granici faza, upotrebom tzv. sredstava za kvašenje - obično površinski aktivne materije (PAM, surfaktanti)