P L A N P R E D A V A N J A

Transcript

1 MICELARNI KOLOIDI (KOLOIDNE POVRŠINSKI AKTIVNE MATERIJE) dr Nataša Pejić, vanr. prof. 1

2 P L A N P R E D A V A N J A Solubilizacija (u polarnom i nepolarnom rastvaraču, faktori koji utiču na solubilizaciju; uticaj solubilizacije na strukturu micele i KMK, primena solubilizacije) Praktični značaj rastvora PAM (primena micelarnih PAM; polimerne micele : formiranje polimernih micelarnih sistema, primena i prednosti korišćenja) 2

3 Živi organizmi Hemijske reakcije Micele kao kao nanoreaktori nanoreaktori Zašto su micele / samoorganizovane strukture važne Novi materijali Primena Boje, hrana, detergenti, kozmetika,

4 Solubilizacija Spontano rastvaranje supstancija (čvrstih, tečnih ili gasovitih) reverzibilnom interakcijom s rastvorima micelarnih PAM Solubilizant - supstancija (polarna ili nepolarna) koja se rastvara Dobijaju se termodinamički stabilni izotropni rastvori (solubilizant i rastvor za solubilizaciju su u istoj fazi) Praktičan značaj: moguće je rastvoriti određene supstancije u rastvaraču u kome je inače nerastvorljiv 4

5 SOLUBILIZACIJA u vodenom rastvoru koji sadrži agregate (micele, vezikule ili blok-kopolimerne micele): SOLUBILIZACIJA rastvorljivost slabo rastvornih ugljovodonika u nepolarnom rastvaraču reversna micela: promena rastvorljivosti polarnih supstancija (voda, amino kiseline ili proteini) 5

6 Solubilizacija u praktičan vodi praktičan značaj značaj kod pripreme različitih formulacija (farmaceutskih, kozmetičkih. insekcitida, itd.) proizvodi koji sadrže nerastvorljive sastojke u vodi korišćenje organskog rastvarača ili korastvarača pranje solubilizacija je glavni mehanizam kojim se otklanjaju masne mrlje micelarna kataliza organskih reakcija solubilizacija u biološkim sistemima ispitivanje mehanizama interakcije leka i membrane/lipidnog dvosloja Itd. 6

7 Solubilizacija Proces ugrađivanja molekula nerastvorljive supstancije (npr. steroidi, antibiotici, analgetici, barbiturati, itd. ) u MICELU PAM Materija koja se rastvara: solubilizant (aditiv) kolicina solubilizirane supstancije KMK koncentracija surfaktanta MKA (maksimalna koncentracija aditiva): kritična c aditiva koja može da se inkorporira u micelu

8 MKA MKA (maksimalna koncentracija aditiva): kritična c aditiva koja može da se inkorporira u micelu D MKA se određuje eksperimentalno Npr. Npr. nefelometrijski B Početni rastvor A. bistar B. zamućen A V solubilizanta 8

9 Solubilizacija mehanizam i mesto solubilizacije Mehanizam: 1. inkorporiranje aditiva u micelu 2. adsorpcija aditiva na micelu Mesto solubilizacije? 1. Na površini micele (međupovršina micela-rastvarač) 2. Između hidrofilnih glava (POE materijali) 3. Između hidrofilnih grupa i nekoliko prvih C-atoma hidrofobnih grupa 4. Između hidrofobnih grupa bliže jezgru micele 5. Unutrašnjosti jezgra micele 9

10 Solubilizacija mesto solubilizacije 1. Na površini micele (međupovršina micela-rastvarač) 2. Između hidrofilnih glava (POE materijali) 3. Između hidrofilnih grupa i nekoliko prvih C-atoma hidrofobnih grupa 4. Između hidrofobnih grupa bliže jezgru micele 5. Unutrašnjosti jezgra micele 10

11 Faktori koji utiču na solubilizaciju a) c i struktura PAM b) priroda solubilizanta c) radijus micele d) ph sredine e) T Solubilizant sa solubilizant sa nepolarnim grupama nepolarnim grupama solubilizant Solubilizant sa sa polarnim polarnim grupama grupama (ali (alinerastvorljiv u u vodi) vodi) 11

12 Posledice solubilizacije 1. Promena strukture micele (oblik) Npr. solubilizacija alkohola (solubilizira se na površinu micele) dovodi do formiranja sfernih micela 2. Promena tačke zamućenja kod vodenih rastvora nejonskih PAM 3. Smanjenje vrednosti KMK 12

13 Sferna micela nejonske PAM u vodi i solubilizacija molekula različite polarnosti polioksietilenski POE lanac lanac C Nepolaran centralni deo B A A A toluen toluen B B salicilna kiselina C C parahidroksibenzojeva kiselina 13

14 Hidrofilno-lipofilna ravnoteža (HLB skala) Količina solubizirane supstancije je funkcija polarno/nepolarnih karakteristika PAM (HLB broj) HLB vrednosti od 1 do 40 Griffin, god lipofilan hidrofilan Slaba Slabarastvorljivost u u vodi vodi Dobra Dobra rastvorljivost u u vodi vodi i jak i jak afinitet afinitet prema prema organskoj organskoj fazi fazi Mali HLB Lipofilni (hidrofobni) deo molekula je dominantan Veliki HLB hidrofilni deo molekula je dominantan

15 Hidrofilno-lipofilna ravnoteža (HLB skala) HLB nekih surfaktanata PAM Oleinska kiselina Sorbitan monooleat (Span 80) Sorbitol monolaurat (Span 20) Kalijum oleat HLB 4,3 4,3 8,6 20,0 Namena sredstva protiv penjenja detergent emulgator tipa U/V solubilizant HLB karakteristika emulgatora, ali ne i njegove efikasnosti; npr. smeša emulgatora daje jednak HLB, ali efikasniji grade kompleks na međupovršini

16 Praktičan značaj rastvora PAM Emulgatori Detergenti Sredstva za kvašenje Sredstvo protiv penjenja Sredstvo za penjenje Solubilizanti 16

17 Emulzije HLB = f(t) PIT ili HLB temperatura temperatura fazne inverzije ulje Vrste emulzija: emulzije tipa ulje/voda (U/V) ili uljane kapi u vodi emulzije tipa voda/ulje (V/U) ili vodene kapi u ulju Emulgatori PAM,... H 2 O H 2 O HLB smeše = f HLB + ( 1 f ) A HLB B ulje Surfaktanti A i B imaju HLB vrednosti 15 i 6, redom. Izračunati udele surfaktanata A i B koje treba uzeti da bi se dobila smeša surfaktanata čija je HLB 9? 9 = f 9 = f 9 f f = = ( 1 f ) f 6 1/3 A i 2/3 B na na času času

18 Mleko prirodna emulzija masti u vodi Emulgator: kazein na na času času α-kazein κ-kazein Majinez emulzija U/V U/V Emulgator: : žumance LECITIN Hidrofilna glava HH 2 O 2 Hidrofobni rep 18

19 U farmaciji: za orijentacionu namenu date PAM koriste se HLB vrednosti HLB = f(t) PIT ili HLB temperatura temperatura fazne inverzije U/V emulgatori Anti-peneća sredstva V/U emulgatori Sredstva za kvašenje detergent solubilizanti ulje voda Emulzija tipa V/U sa mineralnim uljem kao masnom fazom: emulgator HLB 4,5 Emulzija tipa U/V sa istim uljem: emulgator HLB 11

20 Praktičan značaj rastvora PAM-kvašenje Loše kvašenje veliki σ, veliki kontaktni ugao Kvašenje mali σ, mali kontaktni ugao KLJUČ: REDUKCIJA KONTAKTNOG UGLA 20

21 Dejstvo sapuna Kvašenje i i emulgovanje Na-palmitat Na-palmitat O H H OOC ugljovodonični niz COO H O H nečistoća COO H O H OOC H O H COO H COO H H O vodonična veza H O Ne Ne može može se se koristiti u u tvrdoj tvrdoj (i (i morskoj vodi), vodi), kao kao ni ni u u kiseloj kiselojsredini sredini Grade Grade se se nerastv. Ca Cai i Mg Mgsoli soli više više masnih masnih kiselina 21

22 PP RR NJ NJ EE EE LL EE M EE N TT AA RR N II KK O RR AA CC II 22

23 Biološka dejstva micelarnih PAM porast rastvorljivosti leka uticaj na permeabilnost bioloških membrana: porast apsorpcije leka antibakterijsko delovanje fizički uništava membranu bakterije interakcija PAM i delova virusa anjonski PAM smanjuje virusnu aktivnost oštećenje membrana toksičnost štetno dejstvo na kožu (izraženo kod sapuna i detergenata) Solubilizacija primena u farmaciji sredstva za dezinfekciju - solubilizacija fenolnih jedinjenja (krezol, hlorokrezol,..) sterilizacija solubilizacija rastvora joda micelama nejonskih PAM solubilizacija lekova (steroidi, vitamini nerastvorljivi u vodi..) nejonskim surfaktantima (polisorbati,...); sistemi za isporuku lekova 23

24 Micelarni PAM u solubilizaciji lekova Lipofilni lekovi ( 40%) imaju niz loših karakt.: slaba bioraspoloživost spor početak delovanja potrebne velike doze neželjeni efekti, itd. Antibiotici Steroidi Vitamini rastvor. u mastima Za poboljšanje karakteristika farmaceutika MICELA deo deo PAM: natrijum lauril sulfat natrijum kaprat heksadeciltrimetilamonijum bromid polisorbat 24

25 Manja KMK stabilnija micela Penicilin Penicilin I streptomicin streptomicin Penicilin I streptomicin se se injektiraju injekt iraju u koloidnom koloidnom obliku obliku se injektiraju u koloidnom obliku Kod intravenskog doziranja leka: razblaživanjem sa velikom V krvi jedino postoje micele sa malim KMK, dok one sa velikim disosuju na monomere i sadržaj precipitira u krvi 25

26 PAM kao AKTIVNA KOMPONENTA leka: Surfactin PAM micele u zaštiti lekova od degradacije PAM micele u solubilizaciji leka Hidrofilni lek Srednje polaran lek Hidrofobni lek 26

27 Faktori koji utiču na efikasnost micelarnih PAM u solubilizaciji lekova Struktura PAM: za hidrofobne lekove nejonski PAM bolji solubilizanti od jonskih (imaju manje KMK) Veličina micele: veća, bolja solubilizacija (farm. micela ima d od 10 do 80 nm) Struktura leka: manje polarni lekovi pokazuju manju solubilizaciju T: porast T dovodi do porasta solubilizacije (povećava se termalno kretanje); kod nejonskih PAM opada Jonska jačina: uticaj izražen kod jonskih PAM (soli smanjuju odbijanje polarnih glava PAM); solub. hidrof. lekova, a polarnih ph: kada su PAM i lek suprotno naelektrisani, ph na kome je lek jonizovan dovodi do porasta rastvorljivosti 27

28 POLIMERNE MICELE Prof. Dr Kazunori Kataoka, 1980., Tokio, Japan Skoro idealni samoorganizujući sistem za isporuku leka tkivo kancera polimerna micela zdravo tkivo

29 Hidrofobni lekovi (npr. citostatici) klasični ekcipijensi toksični Micele PAM Problemi: Slaba apsorpcija Loša bioraspoloživost Agregacija leka visoka KMK Polimerni nosači precipitiraju u vodi POLIMERNE MICELE Idealni micelarni sistem 29

30 Obrazovanje polimerne micele povezivanjem amfoternih segmenata (blokova) PAM kopolimera (vrlo niske KMK) kopolimeri formiraju sferne micele u vodi polimerne micele su vrlo stabilne OBRAZOVANJE POLIMERNIH MICELA PEG polietilen glikol Hidrofilan segment PE PE fosfatidil-etanolamin Hidrofoban segment 30

31 Micela formirana povezivanjem PEG (A) i PE (B) A A B B lek lek s ili lek lek so stabilišu PEG PEG Za selektivnu isporuku citostatika do čvrstih tumornih oblasti čije pore imaju nano dimenzije 31

32 Polimerne micele nano dimenzija Anti-virusni agensi nm nm µm µm 32

33 Prednosti korišćenja polimernih micela velika stabilnost (naročito važno kod parenteralne primene leka) kinetička stabilnost micela i spora disocijacija (akumuliranje u ciljanom mestu) veće jezgro od PAM micela (bolji solubilizanti) lako se sterilišu filtracijom (sigurne za upotrebu) mogu da transportuju svoj sadržaj i u slabo propustljive vaskulature tumora ciljano dejstvo micele može se poboljšati vezivanjem specifičnih liganada 33

34 Peptidni antibiotici mali peptidi (amfifili) sastoje se iz aminokiselina (lanci sa max. 15 aminokiselina; oko 800 je u kliničkoj upotrebi prekursori bioaktivnih peptida: kazein, albumin, gluten, citohrom C, hemoglobin, itd. u kontaktu sa bakterijama uništavaju fizički membranu bakterija (zbog dvofilnosti i katjonskog oblika) selektivni ne dolazi do rezistencije 34