HOLINERGICI I ANTIHOLINERGICI

Transcript

1 C 3 LIERGICI I C 2 C 2 C C 3 ATILIERGICI C 3 Podsetnik: CS PS: somatski (cns-motorna ploča poprečno-prugastih mišića) autonomni: simpatički i parasimpatički 1

2 Glavni T ACETILLI C 2 C 2 C 2-(acetiloksi)-,,- trimetiletanamonium (hlorid) emijski gledano Ach je.. IKTISKI RECEPTRI (S) 3-(1-metil-pirolidinil-2)-piridin Gde su LCIRAI autonomne ganglije, skeletni mišići, nadbubrežna žlezda dva tipa: 1 i 2-autonomne ganglije 2

3 MUSKARISKI RECEPTRI ( ) 3 [(2S)-(2α, 4β, 5α)-tetrahidro-4- hidroksi-,,, 5-tetrametil-2- furan]-metan-amonijum bjasniti zbog čega je Muskarin stabilniji od Ach M1 ( nervni ) - CS, periferni neuroni, parijetalne ćelije želuca, pljuvačne žlezde, autonomne ganglije - više funkcije mozga (memorija, učenje, Alchajmer) M2 ( srčani ) - autonomni nervi, CS, srce, glatki mišići υ rada srca i kontraktilnosti M3 ( žlezdani ) CS (manje nego ostali), žlezde, srce, glatki mišići sekrecija žlezda, kontrakcija visceralnih glatkih mišića ( peristaltike, tonusa glatke muskulature mokraćne bešike, bronhokonstrikcija), vazodilatacija 3

4 EFEKTI: Mioza, smanjenje itraokularnog pritiska Usporena srčana funkcija povećanje tonusa glatke muskulature GIT-a i urinarnog trakta dilatacija vaskularnog sistema Brohnospazam i bronhosekrecija dejstvo na CS (tretman Alchajmerove bolesti) LIERGICI (parasimpatomimetici) 4

5 Biosinteza ACETILLIA UKLAJAJE ACh Indirektni (inhibicija ACh esteraze difuzija u okolna tkiva Direktni (dejstvo na receptor) specifična acetilholin esteraza especifične pseudoholinesteraza (butilholinesteraze) (u krvotoku) SAR Da li je ACh selektivan za M ili receptore? Zašto? Koje modifikacije u strukturi doprinose selektivnosti? Koje modifikacije u strukturi ne utiču na dejstvo? 5

6 SAR 1. Estar vezivanje za receptor esterifikacija karbaminskom karbamati stabilniji esterifikacija aromatičnim kiselinama antagonisti 2. Etilenski most bitno rastojanje od potenciranje selektivnosti (β metil muskarinsko, α metil nikotinsko dejstvo) 3. Kvaternerni azot vezivanje za receptor, hidrosolubilnost drugi heteroatom difuzija nael. slabije vezivanje za receptor duži alkil radikal antagonisti umesto gubitak dejstva SAR zaključak: 1. molekula mora sadržati atom azota koji će biti nosilac pozitivnog naelektrisanja (najbolje kvaternerni azot) 2. kod najaktivnijih struktura veličina grupa vezanih za azot ne sme biti veća od metil grupe 3. molekula mora imati kiseonik (najbolje estar) koji će moći da gradi vodoničnu vezu sa receptorom 4. mora postojati niz od dva ugljenika između kiseonika i azota 6

7 Podela holinergika: 1.Direktni (dejstvo na receptor) 2.Indirektni (inhibicija ACh esteraze) DIREKTI AGISTI MUSKARISKI RECEPTRA Poreklo = Sintetska jedinjenja Zašto se acetilholin ne koristi u terapiji kao holinergik? Šta je CILJ sinteze: kvaternerna amonijum jedinjenja estri i karbamati povećanje stabilnosti (prema holinesterazi) povećanje selektivnosti za M receptore 7

8 METALI ( ) 3 Cl inhalacioni u dijagnostifikovanju astme KARBAL C 3 Cl 2 u tretmanu glaukoma i indukciju mioze u očnoj hirurgiji BETAEL 2 ( ) 3 Cl poslehirurše urinarne retencije i zastoja GIt-a, peros 2-(acetiloksi)-,,- trimetil-1-propanamonium hlorid 2-[(aminokarbonil)oksi]-,,-trimetil etanamonium hlorid 2-[(aminokarbonil)oksi]-,,-trimetil-1-propan amonium hlorid Koja od prikazanih struktura je najmanje stabilna? Koja od prikazanih struktura nije selektivna prema muskarinskim receptorima? Koja struktura pokazuje najboje osobine (selektivnost i stabilnost)? PILKARPI (3S, 4R) 3-etildihidro-4-[(1-metil-1-imidazol-5-il) metil]- 2(3)-furanon 3R, 4R IZPILKARPI - inaktivan Koji heterociklusi su prisutni u strukturi pilokarpina? Kako se objašnjava nestabilnost pilokarpina? Koja pomoćna lekovita sredstva u preparatima pilokarpina mogu da utiču na njegovu stabilnost? 8

9 IDIREKTI LIERGICI (Inhibitori Ac esteraze) a osnovu prikazane šeme definisati način vezivanja inhibitora? elektrostatičkim silama (kvaternerna amonijum jedinjenja) kovalentnim vezama (estri, karbamati) acilovanje enzima nestabilan estar ili karbamat Podela : Reverzibilni ireverzibilni Reverzibilni inhibitori Ac esteraze FIZSTIGMI (3aS, 8aR) (3aR, 8aS) 1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-1,3a,8 trimetil pirolo[2,3-b] indol -5-il--metilkarbamat Šta je fizostigmin hemijski gledano? estar fizostigmola (ezerolina) i -metil karbaminske kiseline U kom obliku će se nalaziti fizostigmin pri fiziološkom p? Da li fizostigmin može proći u CS? Koji element strukture je za to zaslužan? Koja funkcionalna grupa je uzrok nestabilnosti fizostigmina? Primena: terapija glaukoma, miastenie gravis, antidot kod trovanja antiholinergicima 9

10 Sintetska jedinjenja Čemu doprinosi strukturna razlika u odnosu na fizostigmin? ( ) 3 ESTIGMI (Br - ) 3-[[dimetilamino) karbonil]oksi]-,, -trimetil -benzenamonijum bromid per os, parenteralno (metilsulfat), atonija creva, miastenija gravis Da li neostigmin pokazuje centralno dejstvo? Da li se može koristiti kod Alchajmerove bolesti? Br PIRIDSTIGMI (Br - ) 3-hidroksi-1-metilpiridinijum bromid dimetilkarbamat Antidot za neuromuskulatorne blokatore Kako se zovu proizvodi koji nastaju krajnjom hidrolizom piridostigmina? Da li biste za tretman glaukoma preporučili piridostigmin ili fizostigmin? bjasniti. 10

11 ( ) 3 ( ) 3 DEMEKARIJUM Br - (C 2 ) 10 2 Br 3,3 -[1,10-dekan-di-il- bis[metilamino)karbonil-oksi]]bis- [,,-trimetil-benzen-amonijum]- dibromid (C 2 ) 6 2Br DISTIGMI Br - 3,3 -[1,6-heksan-di-il-bis[metilimino)karbonil]oksi]bis[1-metil-piridinijum] dibromid Centralno selektivni inhibitori ACh esteraze RIVASTIGMI (tartarat) (S)--Etil- -metil- 3-[1(dimetilamino) etil]- fenil karbamat pseudoireverzibilan (inhibicija traje do 10h), terapija Alchajmera, transdermalni flasteri Prikazati i imenovati proizvode hidrolize rivastigmina. 2 AMIAKRIDI (TAKRI) 1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin Zašto će se prikazane strukture pre koristiti u tretmanu Alchajmerove bolesti, a ne glaukoma?? 11

12 Ireverzibilni inhibitori Ac esteraze F, C R 1,R 2 aril ili alkil oksi radikal X lako odlazeća grupa (elektronegativna) A kiseonik najčešće DIIZPRPIL FLURFSFAT P F SARI P F izopropoksimetilfosforil fluorid Strukturno predstavljaju... Kako deluju... Šta treba dati u slučaju trovanja... antidot Cl PRALIDKSIM Cl 2-piridin aldoksim metil hlorid 2-[(idroksiimino)metil]-1-metilpiridinijum hlorid 12

13 Cl mehanizam delovanja pralidoksim Cl kao antidota a čemu se zasniva prikazani mehanizam delovanja? oksimi jači nukelofili istisnu ostatke fosforne kiseline sa enzima regeneriše se enzim ISEKTICID sisari-metabolizam: hidroliza --izlučivanje insekti-metabolizam: oksidativna desulfuracija (prodrug) S 2 PARATI P dietil-p-nitrofenil monotiofosfat Toksični metabolit paraokson! a čemu se zasniva selektivnost u dejstvu? 13

14 ATILIERGICI (parasimpatolitici) Kako deluju i šta su? kompetitivni, reverzibilni inhibitori delovanja Ac na MUSKARISKE receptore ne deluju na IKTISKE receptore upotreba: midrijatici, spazmolitici, antisekretorno dejstvo (u tretmanu ulcera), cesto su komponenta lekova protiv prehlade jer smanjuju sekreciju u nosu i gornjim delovima respiratornog trakta Prirodni antiholinergici alkaloidi Belladone tropa alkaloidi Kako se zove prikazani biciklični sistem? Imenovati ga? TRPA tj. 8-metil-8-aza-biciklo[3,2,1] oktan Koji heterociklični sistemi se nalaze u strukturi tropana? pirolidin nortropan piperidin 14

15 estri alkohola tropanola i tropa kiseline C TRPAL (3α) TRPA KISELIA (1α, 5α) -metil-8- azabiciklo[3,2,1]-oktan-3α-ol 3β - PSEUDTRPAL Imenovati tropanol? Imenovati tropa kiselinu? Da li su optički aktivna prikazana jedinjenja? α (hidroksimetil) benzensirćetna kiselina ATRPI 1α, 5α-tropan-3α-ol-(±)-tropat (±)-α-(hidroksimetil)benzensirćetne kiseline 8-metil-8- azabiciklo[3.2.1]okt-3-il estar Kako se objašnjava činjenica da se atropin vezuje za muskarinske receptore? U kom obliku je atropin prisutan u biljci? Zašto se u terapiji koristi racemat? redosled aktivnosti: (-) hiosciamin > atropin > (+) hiosciamin SKPLAMI 6β,7β-epoksi-1α,5α-tropan-3α-ol (-)tropat estar skopanola i (-)tropa kiseline 15

16 MATRPI 1α, 5α - tropan-3α-ol mandelate estar tropanola i bademove kiseline neselektivni prema receptorima Da li homatropin i skopolamin prolaze krvno-moždanu barijeru? Koliko ima hiralnih centara u strukturi homatropina? Da li su atropin, skopolamin i homatropin jonizovani pri fiziološkom p? Polusintetski antiholinergici(midriatici, spazmolitici) Koje strukturne promene su izvršene u odnosu na prirodne alkaloide? alkilovanje azota tropanola kvaternerna amonijum jedinjenja IPRATRPIUM BRMID Br 3α-hidroksi-8-izopropil-1α, 5α-tropanium bromid (±)- tropate Kako se zove kiselina koja nastaje hidrolizom ipratropium bromida? -BUTILSKPLAMI BRMID Br 8-butil-6β,7β-epoksi-3α-hidroksi-1α, 5αtropanium bromid (-) tropat Buscopan Zašto prikazane strukture ne prolaze u CS? 16

17 Sintetski antiholinergici R 1 R 2 C X R 4 R 3 R 1, R 2 - karbociklus ili heterociklus, ciklusi mogu biti isti, ali aktivnost je veća ako su različiti. bično je jedan prsten aromatičan, a drugi zasićen ili sa jednom dvostrukom vezom. R1 i R2 mogu biti i spojeni kao jedan triciklični sistem. R 3 -,, C 2, C 2 (vodonična veza sa receptorom) X - C-, -- ili -(C 2 ) n - n=2-4 (ne utiče na vezivanje za receptor) R 4 - (C 2 ) n - 3 o ili 4 o amin (ako je tercijarni amin, vezuje se za receptor nakon protonovanja) Podela Aminoalkoholni estri Aminoalkoholi R 1 R 2 C R 4 R 1 C CR 4 Aminoetri Aminoamidi R 1 R 1 R 2 C R 4 R 2 C C 2 R 4 17

18 Aminoalkoholni estri spazmolitici Br Br KLIIDIJUM BRMID 3-hidroksi-1-metil hinuklidinijum bromid benzilat MEPEZLAT BRMID 3-hidroksi-1,1-dimetilpiperidinijum bromid benzilat Br Br GLIKPIRLAT BRMID PIPEZLAT BRMID 3-hidroksi-1.1-dimetilpirolidinijum bromid - α -ciklopentil mandelat 1-etil-3-hidroksi-1-metilpiperidinium bromid benzilat METATELI BRMID Br,-dietil -metil-2-[(9-ksanten-9-ilkarbonil)oksi] etanamonium bromid PRPATELI BRMID Br Da li biste neku od prikazanih struktura predlozili za tretman Parkinsonove bolesti? bjasniti. 18

19 Aminoamidi 2 I IZPRPAMID JDID Midriatici, untiulkusni (3-karbamoil-3,3-difenilpropil)diizopropilmetilamonium jodid TRPIKAMID -etil-α-(hidroksimetil)--(4-piridinilmetil)benzenacetamid PIREZEPI 5,11-dihidro-11-[(4-metil-1-piperazinil)acetil]-6-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on M1 selektivan, antiulkusno dejstvo Aminoetri - ATIPARKISICI 3 amin u strukturi Parkinsonova bolest sporonapredujuća, neurodegenerativna bolest ekstrapiramidalnog dopaminskog puta. Postepeno propadanje dopaminskih neurona. Zašto antiholinergici nalaze mesto u terapiji ove bolest? Koja su dva pravca u terapiji PB? nadoknada dopaminergičkog sistema smanjenje holinergičkog sistema - antiholinergici BEZTRPI MESILAT ALI I eželjeni efekat nekih lekova? Lekovi koji prazne depoe DA Antipsihotici-blokatori DA receptora 3α(difenilmetoksi)-1α,5α-tropan metansulfonat S 3 19

20 Cl RFEADRI,-dimetil-2-[(2-metilfenil) fenilmetoksi]etanamine LRFEKSAMI 2-[1-(4-hlorofenil)-1-feniletoksi]-,-dimetiletanamin sličnost sa difenhidramin (antihistaminik) Aminoalkoholi - ATIPARKISICI Cl BIPERIDE α (biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-α-fenil-1- piridin propanol hlorid TRIEKSIFEIDIL Cl α-fenil-α-cikloheksil-1-piperidin propanol hlorid ATIPARKISICI - dopaminergičke transmisije L-DPA 2 (-)-3-( 3,4-dihidroksifenil)- L-alanin? 2?=DDK Zašto se dopamin ne koristi u terapiji? Zašto L-DPA prolazi u CS? Da li L-DPA postoji u zdravom organizmu? C 2 KARBIDPA α-hidrazino-α-metil-β-(3,4-dihidr oksifenil)propanska kiselina» inhibitori DPA-dekarboksilaze 2 2 BESERAZID -(DL-seril)- '- (2,3,4-trihidroksibenzil)hidrazin Da li prikazani inhibitori DPA-dekarboksilaze prolaze u CS? bjasniti njihov mehanizam dejstva. 20

21 ATIPARKISICI ostali lekovi SELEGILI C (αr)-,α-dimetil--2-propinilbenzenetanamin MA B inhibitor (antidepresiv) 2 AMATADI triciklo[ ,7 ]dekan-1-amin oslobađa kateholamine iz depoa (antivirotik) EURMUSKULARI BLKATRI (antagonisti nikotinskih receptora) 21

22 IKTISKI RECEPTRI Lokacija: autonomne ganglije neuromuskularne sinapse Efekti lekova blokada transmisije sa nerava na motornu pločicu mišića smanjenje kontrakcije, povećanje relaksacije ATAGISTI IKTISKI RECEPTRA 1. EURMUSKULARI BLKATRI (periferno dejstsvo) I. EDEPLARIZUJUĆI kompetitivni relaksanti Tip Kurarea (tubokurarin, atrakurijum, pankuronijum, vekuronijum) II. DEPLARIZUJUĆI relaksanti Tip Suksametonijuma (kratkodelujući suksametonijum, dekametonijum) 2. GAGLIJSKI BLKATRI (centralno dejstvo) MEAIZAM DEJSTVA: inhibicija sinteze ACh inhibicija oslobađanja ACh intereferencija sa postsinaptičkim delovanjem ACh 22

23 EDEPLARIZUJUĆI EURMUSKULARI BLKATRI TUBKURARI efekat paraliza, u psihijatriji 2Cl (+)-Tubocurarine chloride Kako se zove heterociklus u strukturi? Da li se tubokurarin može primeniti per os? Zašto je selektivan za nikotinske receptore na neuromuskulatornoj ploči? METKURIJUM JDID polusintetski 2 I 6,6,7,12 -tetrametoksi-2,2,2,2 - tetrametiltubokuraranium dijodid 23

24 2 Cl MIVAKURIJUM LRID kratkodelujući Dvostruka veza ukazuje na postojanje izomerije. C3 2 Cl DKSAKURIJUM LRID EDEPLARIZUJUĆI EURMUSKULARI BLKATRI derivati tetrahidroizohinolina sintetski derivati 3C 3C 3C 2C 6 5 S 3 3C ATRAKURIJUM BESILAT Po čemu je specifičan metabolizam ovog leka? ofmanova eliminacija na p 7,4 C 2 C 2 C C 4 + Ugrađen mehanizam samorazgradnje-kratko deluje 2 C 24

25 EDEPLARIZUJUĆI EURMUSKULARI BLKATRI sintetski steroidni derivati 2 Br PAKURIJUM BRMID 2β,16β-dipiperidino-5α-androstan-3α,17βdiacetatdimetobromid 5x jači od tubokurarina nije blokator ganglija, nije histaminoliberator neželjeni efekat tahikardija (blokada M2 u srcu) Imenovati obeleženi deo strukture Br VEKURIJUM BRMID 2 Br PIPEKURIJUM BRMID 25

26 DEPLARIZUJUĆI EURMUSKULARI BLKATRI metonijum jedinjenja, deluju kao ACh ali duže, spora eliminacija Kontraindikacija: miastenia gravis!!! DEKAMETIJUM BRMID,,,',','- heksametil-1,10-dekandiamonium dibromid EKSAMETIJUM BRMID,,,',','- heksametil-1,6-heksandiamonium dibromid dejstvo na autonomne ganglije () 3 ( ) 3 2 Br SUKSAMETIJUM BRMID 2,2'-[(1,4-diokso-1,4-butandiil)bis(oksi)]bis[,,trimetiletanamonium] dibromid Koja dva jedinjenja grade estar? Kako se objašnjava izuzetno kratko dejstvo suksametonijuma? 26

27 CETRALI MIRELAKSASI ganglijski blokatori nepoznat mehanizam dejstva depresija CS relaksacija muskulature upotreba mišićni spazmi, reumatske bolesti Cl LRZKSAZ 5-hloro-2-hidroksibenzoksazol Parafon Forte hepatotoksičan BTULI TKSI Clostridium botulinum sprečava oslobašanje ACh iz nervnih završetaka lek u malim koncentracijama Botox 1. U lečenju Parkinsonove bolesti se ne koristi dopamin već DPA. bjasnite zašto? 2. a slici je prikazana struktura betanehola, leka koji se koristi kao prirodni/sintetski, direktni/indirektni. Uporedite stabilnost betanehola i acetilholina. + β * --C 2 -C--C- 2 27

28 3. eostigmin je (zaokružite tačne iskaze): A. prirodnog porekla B. sintetsko jedinjenje C. prolazi hemoencefalnu barijeru D. ne prolazi hemoencefalnu barijeru E. holinergik direktnog dejstva F. holinergik indirektnog dejstva G. pokazuje reverzibilno delovanje. pokazuje ireverzibilno delovanje 4. a slici je prikazana struktura, koji pripada grupi alkaloida. vi alkaloidi pokazuju delovanje. 5. apišite naziv i formulu jednog direktnog parasimpatomimetika. Kakva je razlika u načinu delovanja između direktnih i indirektnih parasimpatomimetika? 28

29 6. Ipratropijum bromid je prirodnog/polusintetskog/ sintetskog porekla. Za razliku od, prolazi/ne prolazi EB. 7. Karbahol hlorid pripada grupi (zaokružite tačan iskaz): a) indirektnih parasimpatomimetika b) direktnih parasimpatolitika c) indirektnih parasimpatolitika d) direktnih parasimpatomimetika 8. a slici je : a) levo dopa b) dopamin c) karbidopa d) benserazid - 2 C 9. Diizopropilfluorofosfat pripada farmakoterapijskoj grupi. vaj lek reverzibilno/ ireverzibilno inhibira enzim. 10. Pilokarpin je (zaokružite tačne iskaze): a) prirodni proizvod b) sintetski proizvod c) direktni parasimpatomimetik d) indirektni parasimpatomimetik e) direktni parasimpatolitik f) indirektni parasimpatolitik 29

30 11. Upišite tačan odgovor ili zaokržite odgovarajuće slovo: A B a) Enzimski inhibitor je A B b) Sintetsko jedinjenje je A B c) emoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje A B d) idrolizom jedninjenja A u baznoj sredini nastaje alkohol, daljom oksidacijom. 1. edepolarizujući neuromuskularni blokatori su(zaokružite tačne iskaze): a) jedinjenja velike molekulske mase b) male molekulske mase c) jonizovana jedinjenja d) nejonizovana e) deluju na muskarinske receptore f) deluju na nikotinske receptore g) koriste se per os h) koriste se parenteralno 2. a slici je prikazana struktura. vaj lek je po svom delovanju. Kontraidikacija za primenu je. 30

31 3. Tubokurarin (zaokružite tačne iskaze): a) prolazi krvno-moždanu barijeru b) ne prolazi krvno-moždanu barijeru c) vezuje se za nikotinske receptore d) vezuje se za muskarinske receptore e) dovodi do kontrakcije skeletne muskulature f) dovodi do relaksacije skeletne muskulature 4. Lekovi koji deluju kao antagonisti nikotinskih receptora mogu, po svom delovanju biti blokatori ganglija i neuromuskularni blokatori. Iako je teško razdvojiti ova delovanja objasnite koji je to strukturni uslov da jedinjenje ispoljava dominatno jedno od ova dva delovanja. 5. Iz navedene grupe jedinjenja izdvojte (zaokružite) ona koja pripadaju direktnim parasimpatomimeticima: a) karbahol b) homatropin c) fizostigmin d) pilokarpin e) skopolamin f) piridostigmin g) Atropin 6. Piridostigmin se koristi u terapiji autoimunog oboljenja-. Mehanizam delovanja je reverzibilna/ireverzibilna. acrtajte strukturu piridostigmina. 7. Acetilholin je stabilan samo u kristalnom stanju i nema značaja u terapiji kao lek. acrtajte strukturu acetilholina i navedite koje reakcije su odgovorne za njegovu in vitro i in vivo nestabilnost. 31

32 + --C 2 -C--C Cl - a) Prirodni proizvodi su A B C D E b) Enzimski inhibitor je A B C D E c) Antagonisti holinergičkih receptora su A B C D E d) Jedinjenje D ima strukturu. bjasnite mehanizam delovanja i vrstu receptora na koje deluje jedinjenje D e) Supstituisani karbamat sadrže strukture. Zaokružite ovu funkcionalnu grupu na strukturama koje ih sadrže. f) emijskim reakcijama pokažite nestabilnost jedinjenja E u baznoj sredini. g) značite i imenujte heterociklus jedinjenja B. h) bjasnite stabilnost jedinjenja A u odnosu na acetilholin. i) emoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje označeno sa 32