ΠΑΝΤΕΛΗΣ Σ. ΚΑΡΑΤΖΑΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ

ΠΑΝΤΕΛΗΣ Σ. ΚΑΡΑΤΖΑΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ

Ουδεμία σύγκρουση συμφερόντων

Βασικές έννοιες Συσχέτιση επιπέδων φαρμάκου αντισωμάτων Συσχέτιση επιπέδων φαρμάκου αντισωμάτων και θεραπευτικού αποτελέσματος Θεραπευτικοί αλγόριθμοι

Επίπεδα φαρμάκου Peak levels Intermediate levels Trough levels

INFLIXI MAB 12.5-43% IFX+IM M 0.9-14% ADALI 2.8-9.2% MUMAB GOLIM UMAB 0.4-2.9% VEDOLI 3% ZUMAB USTEKI 3% NUMAB Vande Casteele et al, Pharmacokinetics 2014

Neutralizing Non neutralizing Παροδικά - Εμμένοντα Υψηλοί Χαμηλοί τίτλοι

Αντισώματα TL Επίπεδα φαρμάκου Αντισώματα TL Αντισώματα

TL ADA TL Adalimumab στην Ε4 TL Infliximab στην Ε6 Αντισώματα TL = Trough Levels ADA = Anti-drug antibodies Vande Casteele et al, Am J Gastroenterol 2013 Baert et al, Gut 2015

TL ADA Η ανεπαρκής έκθεση στο Infliximab είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας ανάπτυξης αντισωμάτων Ως ανεπαρκής έκθεση ορίζεται το χρονικό διάστημα κατά το οποίο η συγκέντρωση Infliximab είναι <3μg/ml στο μεσοδιάστημα δύο εγχύσεων Brandse et al, Inflamm Bowel Dis 2017

TA ADA ΕΙΝΑΙ ΕΝΑ «ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ» ΕΜΜΕΝΟΝΤΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Θετικά σε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις ΠΑΡΟΔΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Εναλλαγή θετικών αρνητικών αποτελεσμάτων 90% στον 1 ο χρόνο Οποτεδήποτε στην πορεία της νόσου Υψηλότερους τίτλους Προηγούνται της απώλειας ανταπόκρισης Χαμηλότερους τίτλους Δεν σχετίζονται μάλλον με απώλεια ανταπόκρισης ATI = Antibodies to IFX Ungar et al, Gut 2014

IFX ADL TA ADA ΕΙΝΑΙ ΕΝΑ «ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ» Ben- Horin et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2013 Ungar et al, Aliment Pharmacol Ther 2017

Διαθέσιμες τεχνικές ELISA ( enzyme-linked immunosorbent assay) ECLIA ( electro-chemiluminescence) RIA ( radioimmunoassay) High mobility shift assay (HMSA) Δεν υπάρχει στανταρισμένη μέθοδος μέτρησης και συνεπώς τα αποτελέσματα στις μετρήσεις δεν είναι ευθέως συγκρίσιμα Drug-sensitive assay = τεχνική που δεν ανιχνεύει τα αντισώματα με ταυτόχρονη παρουσία φαρμάκου Drug-tolerant assay = τεχνική που ανιχνεύει τα αντισώματα με ταυτόχρονη παρουσία του φαρμάκου (π.χ. Homogenous mobility shift assay Prometheus Laboratories,San Diego, CA, USA)

Trough Levels Αντισώματα

TL ADA ΚΛΙΝΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ Αναδρομική μελέτη σε ασθενείς με νόσο Crohn IFX : cut-off 2.79 μg/ml Q1 <1.27 μg/ml Q2 1.27 to <4.68 μg/ml Q3 4.68 to <8.59 μg/ml Q4 8.59 μg/ml ATI : cut-off 3.15U/ml Q1 <6.23 U/ml Q2 6.23 to <11.32 U/ml Q3 11.32 to <21.06U/ml Q4 21.06U/ml TL = Trough Levels ADA= Anti-drug Antibodies ATI=Antibodies to Infliximab Vande Casteele et al, Gut 2015

TL ADA ΚΛΙΝΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ATI (+) IFX>3μg/mL ATI (+) IFX<3μg/mL TL = Trough Levels ADA= Anti-drug Antibodies ATI=Antibodies to Infliximab Vande Casteele et al, Gut 2015

TL-ADA- ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΙΚΗ ΕΠΟΥΛΩΣΗ IFX 6-10μg/mL ADL 8-12 μg/ml Περαιτέρω αύξηση των TL δεν έχει αντίστοιχο όφελος Η παρουσία αντισωμάτων σχετίζεται ανεξάρτητα με την απουσία βλεννογονικής επούλωσης TL = Trough Levels ADA= Anti-drug Antibodies ATI=Antibodies to Infliximab Ungar et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2016

Ασθενείς με ΕΚ TL-ADA- ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΥΦΕΣΗ Papamichael et al, Aliment Pharmacol Ther 2018

TL-ADA- ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΡΙΓΓΙΩΝ Η κλινική ύφεση του συριγγίου σχετιζόταν και με: Βλεννογονική επούλωση Χαμηλότερη CRP Χαμηλότερα αντισώματα Εντατικοποίηση της δόσης Yarur et al, Aliment Pharmacol Ther 2017

Ιστολογική ύφεση Ύφεση/σύγκλειση συριγγίων Βλεννογονική επούλωση Κλινική ανταπόκριση Αντισώματα

Trough levels TDM Antibodies

Αντιμετώπιση της πρωτογενούς μη ανταπόκρισης ή της απώλειας ανταπόκρισης ΠΟΙΟΙ ΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΤΟΥ TDM? Βελτιστοποίηση των επιπέδων του φαρμάκου και αποφυγή ανάπτυξης αντισωμάτων Αποφυγή υπερδοσολογίας- Μείωση του κόστους Βοήθεια σε αποφάσεις σχετικά με πιθανή διακοπή ή επανέναρξη φαρμάκου

ΑΠΩΛΕΙΑ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ 10-30 % Πρωτογενής απώλεια ανταπόκρισης Χορήγηση anti- TNF Ανταπόκριση 30-46% Δευτερογενής απώλεια ανταπόκρισης Ανεπιθύμητες ενέργειες Μακροχρόνια ύφεση

ΕΠΑΡΚΗ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Μηχανισμοί φλεγμονής που δεν διαμεσολαβούνται από τον TNF ΕΠΑΡΚΗ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Άλλες επιπλοκές/νοσήματα, πχ λοιμώξεις, ινώδεις στενώσεις, ΣΕΕ, αγγειΐτιδα, ισχαιμία ΑΝΕΠΑΡΚΗ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Αυξημένη κάθαρση λόγω διαταραχής της φαρμακοκινητικής (πχ χαμηλή αλβουμίνη) Αυξημένη απώλεια του φαρμάκου στον εντερικό αυλό ( πχ βαρειά ελκώδης κολίτιδα) Απώλεια Ανταπόκρισης ΑΝΕΠΑΡΚΗ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Αυξημένη κάθαρση του φαρμάκου λόγω ανοσογονικότητας

Reactive treatment = Μέτρηση επιπέδων φαρμάκου και αντισωμάτων σε όσους έχουν ενδείξεις απώλειας ανταπόκρισης και ρύθμιση της αγωγής με βάση τα επίπεδά τους. Proactive treatment = «Προληπτική» μέτρηση επιπέδων φαρμάκου και αντισωμάτων και βελτιστοποίηση της αγωγής ανάλογα με τα επίπεδά τους. Στις δόσεις εφόδου Στη θεραπεία συντήρησης

Reactive αλγόριθμοι Mitrev et al, Aliment Pharmacol Ther 2017 Papamichael et al, Frontline Gastroenterology 2017 Melmed et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2016

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΠΩΛΕΙΑ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ Υψηλά ADA Χαμηλά ADA Yanai et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2015

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΠΩΛΕΙΑ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ Θεραπευτικά επίπεδα φαρμάκου Yanai et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2015

Μετά από εντατικοποίηση της δόσης Ομάδα Α = TL>4.9μg/ml ανεξαρτήτως επιπέδων αντισωμάτων Ομάδα Β = TL<4.9μg/ml και μη ανιχνεύσιμα αντισώματα Ομάδα Γ = TL<4.9μg/ml και αντισώματα>10ng/ml Roblin et al, Am J Gastroenterol 2014

Μετά από αλλαγή σε Infliximab Ομάδα Α = TL>4.9μg/ml ανεξαρτήτως επιπέδων αντισωμάτων Ομάδα Β = TL<4.9μg/ml και μη ανιχνεύσιμα αντισώματα Ομάδα Γ = TL<4.9μg/ml και αντισώματα>10ng/ml Roblin et al, Am J Gastroenterol 2014

Proactive αλγόριθμοι Papamichael et al, Frontline Gastroenterology 2017 Papamichael et al, Infl Bowel Dis 2017

Infliximab TL κατά τις δόσεις εφόδου TL κατά τις δόσεις εφόδου Αντισώματα Α απώλεια ανταπόκρισης Β απώλεια ανταπόκρισης Διακοπή Θεραπείας Papamichael et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2016 Bar-Yoseph, Aliment Pharmacol Ther 2018

TL την εβδομάδα 14 Κλινική ύφεση την εβδομάδα 48 ή 54 Bodini, Dig Liver Dis 2017 Cornillie, Gut 2014

Προοπτική μελέτη Πρώτα βελτιστοποίηση των TL με TDM και ακολούθως τυχαιοποίηση 1:1 για κλινική παρακολούθηση ή παρακολούθηση με TDM Primary end point : αναλογία ασθενών σε κλινική και βιοχημική ύφεση στο 1 έτος Casteele, Gastroenterology 2015

Clinically based-dosing Πιο συχνα ανάγκη για rescue therapy Πιο συχνά μη ανιχνεύσιμα επίπεδα φαρμάκου Παρόμοιο κόστος μεταξύ των 2 ομάδων Casteele, Gastroenterology 2015

Αναδρομική μελέτη μεγάλο δείγμα n=264 57% 6% Papamichael et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2017

Ασθενείς σε Combo θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες και επίπεδα IFX>5μg/ml έχουν χαμηλό κίνδυνο υποτροπής αν διακόψουν το ανοσοκατασταλτικό Σε ασθενείς σε Combo θεραπεία η μείωση της δόσης της ΑΖΑ δεν σχετίζεται με μείωση των TL ή ανάπτυξη αντισωμάτων Ασθενείς σε μονοθεραπεία με βιολογικό παράγοντα που είχαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα φαρμάκου παρέμειναν ελεύθεροι υποτροπής για μεγαλύτερο διάστημα σε σχέση με αυτούς που είχαν υψηλά επίπεδα φαρμάκου Ben Horin et al, Aliment Pharmacol Ther 2015 Drobne et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2015

TL Vedo E6 >18μg/ml Βλεννογονική επούλωση στο 1έτος TL Vedo E6 <19μg/ml Ανάγκη για συμπληρωματική δόση την Ε10 και μετά κάθε 4 εβδομάδες Αντισώματα στο 17% κατά τις δόσεις εφόδου 3% κατά τη συντήρηση Yacoub et al, Aliment Pharmacol Ther 2018 Ungar et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2017 Williet et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2016

Χαμηλή ανοσογονικότητα TL=0.8-1.4 μg/ml σχετίζονται με μεγαλύτερο ποσοστό διατήρησης της ύφεσης Τα TL του Ustekinumab δεν σχετίζονται με τη συγχορήγηση ανοσοκατασταλτικού Adedokun et al, Gastroenterology 2018

TL και ADA βρίσκονται σε δυναμική ισορροπία και αλληλεπιδρούν Υψηλότερα TL σχετίζονται θετικά με ευνοϊκότερα θεραπευτικά αποτελέσματα Επαναλαμβανόμενα θετικά ADA σχετίζονται με απώλεια ανταπόκρισης και αντιδράσεις στην έγχυση Η χρήση του reactive TDM βελτιώνει την αντιμετώπιση των ασθενών που λαμβάνουν βιολογικούς παράγοντες και μειώνει το κόστος της θεραπείας Η χρήση του proactive TDM αποτρέπει αρνητικά κλινικά αποτελέσματα και απώλεια ανταπόκρισης Τα επίπεδα TL ADA κατά τις πρώτες εβδομάδες χορήγησης των anti-tnfs έχουν προγνωστική αξία για την μακροχρόνια ύφεση

Ποιός είναι ο ιδανικός δείκτης παρακολούθησης; Ποιά η βέλτιση χρήση του pro-active TDM - τροποποίηση των δόσεων εφόδου με βάση το TDM; Ποιό το ιδανικό θεραπευτικό παράθυρο - εξατομίκευση; Ποιός ο ρόλος του TDM για τη διακοπή θεραπείας;

1 η Περίπτωση 2 η Περίπτωση 3 η Περίπτωση 4 η Περίπτωση Επίπεδα Φαρμάκου Θεραπευτικά Χαμηλά Χαμηλά Υψηλά Αντισώματα Αρνητικά Θετικά Αρνητικά Θετικά Πιθανή διάγνωση Απίθανο να σχετίζεται με το φάρμακο Αντίδραση καθυστερημένης υπερευαισθησίας Μη ελεγχόμενη ΙΦΝΕ ή Σπονδυλαρθροπάθεια Πιθανά σχετίζεται με το φάρμακο Αντιμετώπιση Άλλα αίτια αρθραλγίας??? ΚΣ πριν την έγχυση ή αλλαγή φαρμάκου Εντατικοποίηση της θεραπείας STOP φαρμάκου Ανεξαρτήτως επιπέδων φαρμάκου και αντισωμάτων, αν anti-dsdna ή anti-histone Ab (+) drug-induced λύκος Αν anti-dsdna ή anti-histone (-) και συμπτώματα αμέσως μετά την έγχυση

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΒΑΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΝΙΧΝΕΥΣΙΜΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Η ΥΠΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΕΠΙΠΕΔΑ INFLIXIMAB ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΠΛΗΡΗΣ Ή ΜΕΡΙΚΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ P-value Ανιχνεύσιμα αντισώματα Αύξηση IFX 1/6 (17%) <0.004 Αλλαγή anti-tnf 11/12(92%) Υποθεραπευτική συγκέντρωση IFX Αύξηση IFX 25/29(86%) <0.016 Αλλαγή anti-tnf 2/6(33%) Afif et al, Am J Gastroenterol 2010

TL ADA ΚΛΙΝΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ TL = Trough Levels ADA= Anti-drug Antibodies Steenholdt et al, Scand J Gastroenterol 2011

2x ADA+ 6x ADA=Antidrug Antibodies O Meara et al, Infl Bowel Dis 2014

26% ATI - 27% ATA 17 ασθενείς έλαβαν ΙΜΜ (8IFX 9 ADA) 11 μήνες για ανταπόκριση 7/8 με ΑΤΙ ανταποκρίθηκαν 6/9 με ΑΤΑ ανταποκρίθηκαν Strik et al, Aliment Pharm Ther 2017

Roblin et al, Am J Gastroenterol 2014

«ΚΛΑΣΣΙΚΟ» ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΠΑΡΑΘΥΡΟ «ΕΠΙΘΕΤΙΚΟ» ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΠΑΡΑΘΥΡΟ ΣΤΗ ΦΑΣΗ Infliximab 3-7μg/ml 6-10μg/ml ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ Adalimumab 5-10μg/ml >10-12μg/ml

TL<6.8 lg/ml την Ε2 ευαισθησία 50% -ειδικότητα 86% ADA >4.33lg/mLeq την Ε2 ευαισθησία 77% - ειδικότητα 71% TL <3,5lg/ml την Ε6 ευαισθησία 68% - ειδικότητα 83.3% ADA >2.5lg/mLeq την Ε6 ευασθησία 55% - ειδικότητα 83.3% Αναδρομική μελέτη Εκτίμηση TL και ADA στην Ε2 και Ε6 Εκτίμηση της ΠΜΑ Ε2 median infliximab level 7.2 vs 13.6 Ε6 median infliximab level 2.2 vs 9.5 ADA πιο συχνά στους ΜΑ στην Ε6 στατιστικά σημαντική διαφορά (OR = 6.3, CI 2.6-15.1, P <.0001) στην Ε2 trend αλλά όχι ΣΣ διαφορά (OR = 2, CI 0.88-4.6,P =.09) Bar-Yoseph, Aliment Pharmacol Ther 2017

Φάσης 3 τυχαιοποιημένη μελέτη post hoc ανάλυση για τα TL Kobayashi J Gastroenterol 2016

Μετανάλυση 13μελέτες-1378 ασθενείς Pooled OR = 3.2 για ΑΑ με ADA(+) Κυρίως σε ασθενείς με Crohn Μεγάλη ετερογένεια Nanda et al, Am J Gastroenterol 2013

Μετανάλυση 7μελέτες 652 ασθενείς OR=5.57 Χωρίς διαφορά μεταξύ ΕΚ NC Χωρίς διαφορά μεταξύ ΒΠ Barnes et al, J Clin Gastroenterol 2016

IFX ADA Frederiksen Inflamm Bowel Dis 2014

49% (+) ADA για IFX όχι διασταυρούμενη αντίδραση με Adalimumab 33% (+) ADA για Adalimumab αν προηγουμένως (+) ADA για IFX 0% (+) ADA για Adalimumab αν προηγουμένως (-) ADA για IFX Άρα λειτουργικά ADA Frederiksen Inflamm Bowel Dis 2014