Κλινικές μελέτες και πρακτική διαχείριση σε ασθενείς με μη βαλβιδική Κολπική Μαρμαρυγή και σε ασθενείς με Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα

Κλινικές μελέτες και πρακτική διαχείριση σε ασθενείς με μη βαλβιδική Κολπική Μαρμαρυγή και σε ασθενείς με Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα Δημήτρης Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA -Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών -Γενικός Γραμματέας ΙΜΕΘΑ -Μέλος ΔΣ ΕΛΙΚΑΡ

Τα τελευταία τέσσερα έτη έχω λάβει αμοιβή για συμμετοχή σε μελέτες, ab, ή δορυφορικά συμπόσια από AstraZeneca, Bayer, Sanofi, Pfizer, Vianex, MSD, Unilever, Boehringer, Novartis, Abbott, Galenica, Amgen, Specifar, Menarini, Merck, Pharmaswiss, Winmedica

Recent ACS: STEMI, NSTEMI, UA No increased bleeding risk, No warfarin, No ICH, No prior stroke if on ASA + Thienopyridine Stabilized 1-71 7 Days Post-Index Event Stratified by Thienopyridine use at MD Discretion + ASA 75 to 100 mg/day Placebo N=5,176 ASA + Thieno, n=4,821 ASA, n=355 RIVAROXABAN 2.5 mg BID n=5,174 ASA + Thieno, n=4,825 ASA, n=349 RIVAROXABAN 5.0 mg BID N=5,176 ASA + Thieno, n=4,827 ASA, n=349 PRIMARY ENDPOINT: EFFICACY: CV Death, MI, Stroke* (Ischemic + Hemg.) SAFETY: TIMI major bleeding not associated with CABG Event driven trial of 1,002 events in 15,342 patients** * Stroke includes ischemic stroke, hemorrhagic stroke, and uncertain stroke ** 184 subjects were excluded from the efficacy analyses prior to unblinding

Estimated Cumulative Rate (%) PRIMARY EFFICACY ENDPOINT: CV Death / MI / Stroke* (Ischemic + Hemg.) Placebo Rivaroxaban (both doses) 2 Yr KM Estimate 10.7% 8.9% HR 0.84 (0.74-0.96) 0.96) ARR 1.7% mitt p = 0.008 ITT p = 0.002 NNT = 59 No. at Risk Placebo Rivaroxaban 5113 4307 Months After Randomization 4307 3470 2664 1831 1079 421 10229 8502 6753 5137 3554 2084 831 *: First occurrence of cardiovascular death, MI, stroke (ischemic, c, hemorrhagic, and uncertain) as adjudicated by the CEC across thienopyridine use strata Two year Kaplan-Meier estimates, HR and 95% confidence interval estimates from Cox model stratified by thienopyridine use are provided per mitt approach; Stratified log-rank p-values are provided for both mitt and ITT approaches; ARR=Absolute Relative Reduction; NNT=Number needed to treat; Rivaroxaban=Pooled Rivaroxaban 2.5 mg BID and 5 mg BID.

Estimated Cumulative incidence (%) STENT THROMBOSIS* ARC Definite, Probable, Possible Placebo Rivaroxaban (both doses) ARC Definite/probable: HR=0.65, mitt p=0.017, ITT p=0.012 2 Yr KM Estimate 2.9% 2.3% HR 0.69 (0.51-0.93) mitt p = 0.016 ITT p = 0.008 Months After Randomization * End point events are as adjudicated by the CEC across thienopyridine use strata Two year Kaplan-Meier estimates, HR and 95% confidence interval estimates from Cox model stratified by thienopyridine use are provided per mitt approach; Stratified log-rank p-values are provided for both mitt and ITT approaches; Rivaroxaban=Pooled Rivaroxaban 2.5 mg BID and 5 mg BID.

PRIMARY EFFICACY ENDPOINT*: 2.5 mg PO BID 12% Estimated Cumulative incidence (%) CV Death / MI / Stroke* HR 0.84 mitt p=0.020 ITT p=0.007 Cardiovascular Death Placebo HR 0.66 HR 0.68 Rivaroxaban 2.5 mg BID NNT = 63 5% 5% 10.7% 9.1% mitt p=0.002 ITT p=0.005 Placebo Rivaroxaban 2.5 mg BID NNT = 71 All Cause Death Rivaroxaban 2.5 mg BID NNT = 63 0 12 24 0 12 24 0 12 24 Months Months Months 4.1% 2.7% mitt p=0.002 ITT p=0.004 Placebo 4.5% 2.9% * First occurrence of cardiovascular death, MI, stroke (ischemic,, hemorrhagic, and uncertain) as adjudicated by the CEC across thienopyridine t use strata Two year Kaplan-Meier estimates, HR and 95% confidence interval estimates from Cox model stratified by thienopyridine use are provided per mitt approach; Stratified log-rank p-values are provided for both mitt and ITT approaches; NNT=Number needed to treat.

PRIMARY EFFICACY ENDPOINTS: 2.5 mg PO BID In Patients Treated with ASA + Thienopyridine 12% Estimated Cumulative incidence (%) CV Death / MI / Stroke* HR 0.85 mitt p=0.039 ITT p=0.011 Cardiovascular Death 5% 5% Placebo HR 0.62 Placebo HR 0.64 10.4% 9.0% mitt p<0.001 ITT p<0.001 Rivaroxaban Rivaroxaban 2.5 mg BID 2.5 mg BID NNT = 71 NNT = 59 All Cause Death Placebo Rivaroxaban 2.5 mg BID NNT = 56 0 12 24 0 12 24 0 12 24 Months Months Months 4.2% 2.5% mitt p<0.001 ITT p<0.001 4.5% 2.7% *: First occurrence of cardiovascular death, MI, stroke (ischemic, c, hemorrhagic, and uncertain) as adjudicated by the CEC Two year Kaplan-Meier estimates, HR and 95% confidence interval estimates from Cox model stratified by thienopyridine use are provided per mitt approach; Stratified log-rank p-values are provided for both mitt and ITT approaches; NNT=Number needed to treat.

TREATMENT-EMERGENT EMERGENT FATAL BLEEDS AND ICH 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 p=ns for Riva vs Placebo p=0.044 for 2.5 mg vs 5.0 mg 0.4 0.2 0.2 0.1* n=9 n=6 n=15 p=0.009 Riva Vs Placebo 0.4 0.7 n=5 n=14 n=18 Placebo 2.5 mg Rivaroxaban 5.0 mg Rivaroxaban p=ns for Riva vs Placebo 0.1 0.1 Fatal ICH Fatal ICH 0.2 n=4 n=5 n=8 *Among patients treated with aspirin + thienopyridine, there was an increase in fatal bleeding among patients treated with 5.0 mg of Rivaroxaban (15/5110) vs 2.5 mg of Rivaroxaban (5/5115) (p=0.02)

Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation Kenneth W. Mahaffey, MD and Keith AA Fox, MB ChB on behalf of the ROCKET AF Investigators

Study Design Atrial Fibrillation Risk Factors CHF Hypertension At least 2 or Age 75 3 required* Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000) Warfarin INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusive) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Primary Endpoint: Stroke or non-cns Systemic Embolism * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%

Baseline Demographics Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7090) Age (years) 73 (65, 78) 73 (65, 78) Female (%) 40 40 Race (%) White Black Asian Region (%) North America Latin America Asia-Pacific Central Europe Western Europe Creatinine Clearance (ml/min) (%) 30 - <50 50-80 > 80 Values are median (IQR) Based on Intention-to-Treat Population 83 1 13 19 13 15 38 15 21 47 32 83 1 13 19 13 15 38 15 21 48 31

Baseline Demographics CHADS 2 Score (mean) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%) Rivaroxaban (N=7081) 3.48 13 43 29 13 2 Warfarin (N=7090) 3.46 13 44 28 12 2 Prior VKA Use (%) 62 63 Congestive Heart Failure (%) 63 62 Hypertension (%) 90 91 Diabetes Mellitus (%) 40 39 Prior Stroke/TIA/Embolism (%) 55 55 Prior Myocardial Infarction (%) 17 18 Based on Intention-to-Treat Population

Cumulative event rate (%) 6 5 4 3 2 1 Primary Efficacy Outcome Stroke and non-cns Embolism Event Rate Rivaroxaban Warfarin 1.71 2.16 Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population

Key Secondary Efficacy Outcomes Rivaroxaban Warfarin Vascular Death, Stroke, Embolism Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value 4.51 4.81 0.94 (0.84, 1.05) 0.265 0.26 1.62 0.15 0.44 1.64 0.14 0.58 (0.38, 0.89) 0.99 (0.82, 1.20 1.05 (0.55, 2.01) 0.012 0.916 0.871 Non-CNS Embolism 0.16 0.21 0.74 (0.42, 1.32 0.308 Myocardial Infarction 1.02 1.11 0.91 (0.72, 1.16) 0.464 All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause 4.52 2.91 1.15 0.46 4.91 3.11 1.22 0.57 0.92 (0.82, 1.03) 0.94 (0.81, 1.08) 0.94 (0.75, 1.18) 0.80 (0.57, 1.12) 0.152 0.350 0.611 0.195 Event Rates are per 100 patient-years Based on Intention-to-Treat Population

Primary Efficacy Outcome by Quartiles of cttr Stroke and non-cns Embolism Center TTR Rivaroxaban Events % Event Rate Events % Warfarin Event Rate 0.0-50.6% 2.6 1.8 3.7 2.5 50.7-58.5% 3.0 1.9 3.5 2.2 58.6-65.7% 3.1 1.9 3.5 2.1 65.7-100.0% 2.2 1.3 3.0 1.8 HR (95% CI) 0.71 (0.48, 1.03) 0.83 (0.62, 1.29) 0.92 (0.62, 1.28) 0.77 (0.49, 1.12) Based on Rosendaal method with all INR values included Based on Safety Population Event Rates are per 100 patient-years

Primary Safety Outcomes Major and non-major Clinically Relevant Rivaroxaban Event Rate Warfarin Event Rate HR (95% CI) P- value 14.91 14.52 1.03 (0.96, 1.11) 0.442 Major 3.60 3.45 1.04 (0.90, 1.20) 0.576 Non-major Clinically Relevant 11.80 11.37 1.04 (0.96, 1.13) 0.345 Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

Major >2 g/dl Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Primary Safety Outcomes Rivaroxaban Event Rate or N (Rate) 3.60 2.77 1.65 0.82 0.24 Warfarin Event Rate or N (Rate) 3.45 2.26 1.32 1.18 0.48 HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) P- value 0.576 0.019 0.044 0.007 0.003 Intracranial Hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) 0.019 Intraparenchymal 37 (0.33) 56 (0.49) 0.67 (0.44, 1.02) 0.060 Intraventricular 2 (0.02) 4 (0.04) Subdural 14 (0.13) 27 (0.27) 0.53 (0.28, 1.00) 0.051 Subarachnoid 4 (0.04) 1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

Adverse Events and Liver Enzyme Data Any Adverse Event Any Serious Adverse Event AE leading to study drug discontinuation Epistaxis Peripheral edema Dizziness Nasopharyngitis Cardiac failure Bronchitis Dyspnea Diarrhea ALT Elevation >3 x ULN >5 x ULN >3 x ULN and T Bili > 2 x ULN Values are N (%) Based on Safety Population Rivaroxaban (N=7111) 82.4 37.3 15.7 10.1 6.1 6.1 5.9 5.6 5.6 5.3 5.3 2.9 1.0 0.4 Warfarin (N=7125) 82.2 38.2 15.2 8.6 6.2 6.3 6.4 5.9 5.9 5.5 5.6 2.9 1.0 0.5

ROCKET AF difficulties in transitioning to openlabel VKA (study completers) R First dose of study drug Last dose of study drug Transition to open-label VKA Followup Rivaroxaban Stop rivaroxaban Suboptimal anticoagulation Start warfarin Warfarin Continue with warfarin Double-blind treatment period Post-treatment observation period R=randomization Study duration 20

ROCKET AF Primary Efficacy Events at the End of the Study in Study Completers Primary efficacy endpoint events during follow-up: 22 (patients previously receiving rivaroxaban) vs 7 (patients previously receiving warfarin), p=0.008 Median no. of days to reach INR 2 3 after last dose of study drug: 13 days (previously receiving rivaroxaban) Patel MR et al, 2011. Frequency Primary efficacy endpoint events within 60 days after last dose of study drug in patients completing study medication 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 2 3 4 5 8-14 15-30 31-60 Days to event from the end of the on-treatment period Patients previously receiving rivaroxaban Patients previously receiving warfarin 21

22

Η συμμόρφωση μειώνεται όσο αυξάνει ο αριθμός των φαρμάκων Αυξανόμενος αριθμός υφιστάμενων φαρμάκων 0 1 2 3 5 Μη προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων για τη συμμόρφωση (>80%) με αντιυπερτασική αγωγή και LLT (95% CI, τιμή p) Αυξημένη συμμόρφωση 1,73 (1,56 1,90, p<0,001) 1,25 (1,13-1,39, p<0,001) 0,96 (0,86 1,06, p=0,41) 0,87 (0,79-0,94, p<0,001) 0,65 (0,59-0,71, p<0,001) 6 0.5 1 1.5 2 2.5 Μειωμένη συμμόρφωση Μειούμενη συμμόρφωση Chapman et al. Arch Intern Med 2005;165:1147 52

Multiple CVD Therapies and Percentage of Patients Fully Compliant Retrospective, cohort study of US pharmacy claims data (n=8,406) 100 80 Non-compliant Patients (%) 60 40 20 35.8% Non-compliant to AHT and compliant to LL Non-compliant to LL and compliant to HTN Compliant to AHT and LL 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time since the index date (months) *Patients were considered compliant if at least 80% of days were covered AHT=Antihypertensive therapy; LL=Lipid lowering therapy Chapman et al. Arch Intern Med 2005;165:1147 1152

5. Ensuring compliance with NOAC intake Important anticoagulant effect drops rapidly after 12-24 h QD better adherence than BID for cardiovascular drugs in general, but no data on superior dosing scheme for NOAC in clinical practice. Patient education crucial: leaflets and instruction at initiation, patient safety card, group sessions. Involve family members. www.escardio.org/ehra 23

Το rivaroxaban σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Οδηγίες Τεκμηρίωση Γενική οδηγία: Να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml/min. Η χρήση δε συνιστάται σε κάθαρση κάτω από 15ml/min Θεραπεία ΦΘΕ και πρόληψη υποτροπής Σε μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία: 15mg bid για 21 ημέρες, ακολούθως 20mg od. Πρέπει να αξιολογείται η ανάγκη μείωσης της δόσης σε 15 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς όπου ο αιμορραγικός κίνδυνος υπερτερεί ΠρόληψηΑΕΕσεασθενείςμεΚΜ: Σε μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία: 15 mg άπαξ ημερησίως Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση< 30 ml/min) τα επίπεδα rivaroxaban στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σημαντικά (1,6 φορές κατά μέσο όρο) Περαιτέρω πληροφορίες στην ΠΧΠ και σε φαρμακοκινητικές μελέτες Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος

Το rivaroxaban σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Βαθμός νεφρικής δυσλειτουργίας Μέτρια (CrCl 30 49 ml/min) Σημείωση: χρήση με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα Σοβαρή (CrCl 15 29 ml/min) Ένδειξη Πρόληψη ΦΘΕ μετά από ορθοπαιδική επέμβαση Πρόληψη ΑΕΕ σε ασθενείς με ΜΒΚΜ Θεραπεία DVT, PE και πρόληψη υποτροπής Πρόληψη ΦΘΕ μετά από ορθοπαιδική επέμβαση Πρόληψη ΑΕΕ σε ασθενείς με ΜΒΚΜ Θεραπεία DVT, PE και πρόληψη υποτροπής Δόση 10 mg άπαξ ημερησίως 15 mg άπαξ ημερησίως 15 mg δις ημερησίως για τις 3 πρώτες εβδομάδες 20 mg άπαξ ημερησίως για τη συνέχιση της αγωγής (μείωση σε 15 mg od αν ο αιμορραγικός κίνδυνος υπερτερεί) 10 mg άπαξ ημερησίως Χρήση με προσοχή 15 mg άπαξ ημερησίως Χρήση με προσοχή 15 mg δις ημερησίως για τις 3 πρώτες εβδομάδες 20 mg άπαξ ημερησίως για τη συνέχιση της αγωγής (μείωση σε 15 mg od αν ο αιμορραγικός κίνδυνος υπερτερεί) Χρήση με προσοχή Νεφρική ανεπάρκεια (CrCl <15 ml/min) Η χρήση του rivaroxaban δε συνιστάται Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος

Το rivaroxaban σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Οδηγίες Τεκμηρίωση Το rivaroxaban αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά αξιολογήσιμο κίνδυνο αιμορραγίας. Εδώ συμπεριλαμβάνονται κιρρωτικοί ασθενείς με Child Pugh B και C Το Child-Pugh είναι σύστημα αξιολόγησης της βαρύτητας της ηπατικής ανεπάρκειας Λαμβάνει υπόψη κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους περιλαμβανομένων αιμοστατικών παραμέτρων Ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο (π.χ. οξεία ηπατίτιδα, χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, κίρρωση ήπατος) αποκλείσθηκαν από τις κλινικές μελέτες

Πληθυσμοί σε πιθανά υψηλότερο αιμορραγικό κίνδυνο: συγχορηγούμενα φάρμακα Οδηγίες Τεκμηρίωση Το Rivaroxaban έχει χαμηλό δυναμικό φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων όσο αφορά κοινά συγχορηγούμενα φάρμακα * Λόγω της διπλής οδού αποβολής του rivaroxaban, φάρμακα που είναι ισχυροί αναστολείς και των δύο οδών οδηγούν σε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του rivaroxaban και δε συνιστώνται για συγχορήγηση ΗχρήσητουXarelto δε συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματικές αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ήαναστολείςτης πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη) Χρειάζεται προσοχή στη συγχορήγηση με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAID), ακετυλοσαλικυλικό οξύ, αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων ή άλλους αντιθρομβωτικούς παράγοντες Ουσίες που είναι ισχυροί αναστολείς ταυτόχρονα του CYP3A4 και της P-gp μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στο Xarelto Φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση μπορούν να αυξήσουν τον αιμορραγικό κίνδυνο περαιτέρω Περισσότερες πληροφορίες στην ΠΧΠ Ασθενείς που λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δεν πρέπει να λαμβάνουν Xarelto 15 και 20 mg * χρειάζεται προσοχή όταν συνυπάρχει σημαντική νεφρική δυσλειτουργία Reference: Xarelto Summary of Product Characteristics June 2013

Αλλαγή από ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) στο rivaroxaban Οδηγίες Η θεραπεία με ΑΒΚ θα σταματήσει Μετρήσεις INR πρέπει να συνεχίσουν για την εκτίμηση της απομένουσας δράσης του κουμαρινικού Το rivaroxaban θα πρέπει να ξεκινά μόνο όταν το INR είναι 3.0 (σε ΚΜ) ή 2,5 (στη θεραπεία της DVT και PE) Τεκμηρίωση Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος

Αλλαγή από το rivaroxaban σε ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) Οδηγίες ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ: Το κουμαρινικό και το rivaroxaban θα πρέπει να συγχορηγηθούν για ένα διάστημα για να διασφαλιστεί η απρόσκοπτη αντιπηξία Το rivaroxaban μπορεί να διακοπεί μόλις το INR γίνει 2,0 Οι μετρήσεις INR πρέπει να γίνονται 24 ώρες μετά την τελευταία δόση του rivaroxaban και πριν από την επόμενη δόση Τεκμηρίωση Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος

Πώς μεταφέρω έναν ασθενή από το rivaroxaban σε ηπαρίνη/lmwh και το αντίστροφο? Οδηγίες Ασθενείς με συνεχώς χορηγούμενο παρεντερικό φάρμακο, όπως ενδοφλέβια μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη: Το rivaroxaban πρέπει να ξεκινήσει κατά το χρόνο της διακοπής. Ασθενείς με παρεντερικό φάρμακο σε σταθερό δοσολογικό πρόγραμμα, όπως LMWH: Το rivaroxaban πρέπει να ξεκινήσει 0 έως 2 ώρες πριν από το χρόνο της επόμενης προγραμματισμένης χορήγησης. Αλλαγή από το rivaroxaban σε παρεντερικά αντιπηκτικά Χορηγήστε την πρώτη δόση του παρεντερικού αντιπηκτικού κατά το χρόνο που θα έπρεπε να ληφθεί η επόμενη δόση του rivaroxaban Τεκμηρίωση Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος Φαρμακοκινητικά δεδομένα

Μέτρηση INR/εργαστηριακός έλεγχος Οδηγίες Τεκμηρίωση To rivaroxaban δεν απαιτεί εργαστηριακό έλεγχο. Το INR αναπτύχθηκε για τα κουμαρινικά και δεν είναι κατάλληλο για το Xarelto. Κατάλληλες μετρήσεις αντι-xa με χρωμογόνα αντιδραστήρια είναι εμπορικά διαθέσιμες. Άλλες εξετάσεις πήξης (όπως PT, appt, INR) αυξάνονται επίσης Αν είναι απαραίτητο η αιμοστατική κατάσταση μπορεί να εκτιμηθεί επίσης με το PT, χρησιμοποιώντας για αντιδραστήριο μόνο νεοπλαστίνη Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος Πληροφορίες για τη μέτρηση αντι-xa μπορούν να ληφθούν από τους κατασκευαστές

Περαιτέρω πληροφορίες: μέτρηση των επιπέδων rivaroxaban σε ειδικές καταστάσεις Ο χρόνος προθρομβίνης (PT, χρησιμοποιώντας αντιδραστήρια όπως η Νεοπλαστίνη) καιοιμετρήσειςαντι-παράγοντα Xa με χρωμογόνα υποστρώματα έχουν αναγνωριστεί ως πιθανές μέθοδοι εκτίμησης των συγκεντρώσεων του rivaroxaban στο πλάσμα όταν χρησιμοποιούνται βαθμονομημένες μετρήσεις ειδικά για το Rivaroxaban 1. Το φαρμακοκινητικό προφίλ του rivaroxaban πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν αξιολογούνται τα αποτελέσματα αυτών των εξετάσεων. Αριθμός εξετάσεων αντι-παράγοντα Xa με χρωμογόνα υποστρώματα για την ποσοτική εκτίμηση του rivaroxaban έχει αξιολογηθεί Τα χαμηλά και τα υψηλά επίπεδα πλάσματος (εύρος από 20 έως 660 ng/ml) μπορούν να μετρηθούν με αποδεκτή ακρίβεια μεταξύ των εργαστηρίων χρησιμοποιώντας μια τυποποιημένη μέθοδο μέτρησης αντι-παράγοντα Xa και βαθμονομητές και δείγματα ελέγχου για το rivaroxaban Σήμερα, διατίθενται βαθμονομητές και δείγματα ελέγχου με πιστοποίηση CE από τις Technoclone (www.technoclone.com) και Hyphen Biomed (www.hyphenbiomed.com). Για σχετικά ερωτήματα παρακαλούμε απευθύνεστε στους κατασκευαστές. 1. Samama MM et al. Clinical Applied Thrombosis and Haemostasis 2011, DOI: 10.1177/1076029611426282

Το προφίλ του Rivaroxaban σε διαφορετικές δόσεις και πληθυσμούς Σε αντίθεση με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά, κάθε αξιολόγηση πρέπει να γίνεται σε σχέσημετοχρόνοαπότηλήψητουφαρμάκου, πέρα από τη χορηγηθείσα δόση και τον πληθυσμό Ένδειξη Δοσολογία PT C max * Neoplastin PT C trough # Neoplastin Συγκέντρωση στο πλάσμα C max (μg/l) Συγκέντρωση στο πλάσμα C trough (μg/l) Πρόληψη ΦΘΕ 10 mg od 13 25 s NA 125 NA Θεραπεία ΦΘΕ (3 πρώτες εβδομάδες) Θεραπεία ΦΘΕ (συνεχιζόμενη θεραπεία) 15 mg bid 16 33 s 14 25 s 20 mg od 15 30 s 13 21 s 215 (22 535) 32 (6 239) Πρόληψη ΑΕΕ σε ΚΜ 20 mg od 14 40 s 12 26 s Πρόληψη ΑΕΕ σε ΚΜ (με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία) 15 mg od 10 50 s 12 26 s *5 95 εκατοστημόρια στο C max ; # 5 95 εκατοστημόρια στο C trough Θεραπεία ΦΘΕ: 8 16 ώρες για τα 15 mg bid, 18 30 ώρες για τα 20 mg od Πρόληψη ΑΕΕ σε ΚΜ: 16 36 ώρες για τα 15 ή 20 mg od; C max σε συνθήκες σταθερής κατάστασης; μέσος (90% διάστημα πρόβλεψης) 2 4 ώρες και περίπου 24 ώρες μετά τη δόση Reference: Xarelto Summary of Product Characteristics June 2013

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος

Υπερδοσολογία Οδηγία Τεκμηρίωση Λόγω περιορισμένης απορρόφησης, αναμένεται ένα φαινόμενο οροφής χωρίς περαιτέρω αύξηση της μέσης έκθεσης στο πλάσμα σε υπερθεραπευτικές δόσεις των 50 mg rivaroxaban ή ανώτερες. Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο που να ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική δράση του rivaroxaban. Το φαινόμενο οροφής υποστηρίζεται από φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά δεδομένα Μπορεί να εξεταστεί η χρήση ενεργού άνθρακα για τη μείωση της απορρόφησης σε περίπτωση υπερδοσολογίας του rivaroxaban. Σε περίπτωση αιμορραγίας δείτε τις αντίστοιχες οδηγίες Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες πλάσματος, το rivaroxaban δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμο Reference: Xarelto Summary of Product Characteristics June 2013

Αντιμετώπιση αιμορραγίας Οδηγία Τεκμηρίωση Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγικής επιπλοκής σε ασθενή που παίρνει rivaroxaban, η επόμενη χορήγηση του rivaroxaban πρέπει να καθυστερήσει ή η θεραπεία πρέπει να διακοπεί, ως αρμόζει. Η εξατομικευμένη αντιμετώπιση της αιμορραγίας περιλαμβάνει: Συμπτωματική θεραπεία (όπως μηχανική συμπίεση, χειρουργική αντιμετώπιση, αποκατάσταση υγρών) ΠΧΠ Κλινικό μελέτη από Eerenberg et al. 2011* Αιμοδυναμική υποστήριξη Παράγωγα αίματος ή προϊόντα αίματος Για απειλητική για τη ζωή αιμορραγία πρέπει να εξεταστεί η χορήγηση ενός ειδικού προπηκτικού παράγοντα αντιστροφής, όπως: Συμπυκνωμένο προθρομβινικό σύμπλοκο (PCC) apcc Παράγων VIIa Σημείωση: υπάρχει μέχρι σήμερα πολύ περιορισμένη κλινική εμπειρία από τη χρήση αυτών των προϊόντων Reference: Xarelto Summary of Product Characteristics June 2013 *Eerenberg ES et al. Circulation 2011;124:1573 1579.

Approved indications of new OAC (Europe) Indication Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Orthopedics (THR) (+FDA) Orthopedics (TKR) (+FDA) Treatment of deep vein thrombosis Treatment of pulmonary embolism pending pending pending pending Atrial fibrillation Post ACS

www.xareltohp.com