Φαρμακευτική Ανάταξη και αντιμετώπιση Κολπικής Μαρμαρυγής

Φαρμακευτική Ανάταξη και αντιμετώπιση Κολπικής Μαρμαρυγής Σταύρος Γαβριηλίδης Ομότιμος Καθηγητής Α.Π.Θ. Α Καρδιολογική Κλινική ΑΧΕΠΑ 14/2 2013

European Heart Journal (2010) 31, 2369 2429 European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747

Εισαγωγή - Επιδημιολογία Η ΚΜ είναι η ποιο συχνή εμμένουσα καρδιακή αρρυθμία (1-2% στον γενικό πληθυσμό) -Αυξάνει 5 φορές τον κίνδυνο ΑΕΕ και 1 στα 5 ΑΕΕ σχετίζεται με ΚΜ. - Ισχαιμικά ΑΕΕ σε συνδυασμός με ΚΜ είναι συνήθως θανατηφόρα (2:1). - Στους επιζώντες παραμένουν αναπηρίες και ο κίνδυνος υποτροπής είναι μεγαλύτερος. Η στρατηγική ελέγχου του ρυθμού δεν υπερέχει της στρατηγικής ελέγχου των σφίξεων Η ΚΜ παραμένει αδιάγνωστη επί μακρόν (σιωπηλή) και πολλοί άρρωστοι με ΚΜ δεν προσέρχονται στο νοσοκομείο Η συχνότητα της ΚΜ αυξάνεται με την ηλικία - 0.5% 40 50 ετών - 5 15% 80 ετών

European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747 1. Ακόμα και βραχείας διάρκειας επεισόδια «σιωπηλής» κολπικής μαρμαρυγής μπορούν να οδηγήσουν σε ΑΕΕ 2. Συνιστάται σε αρρώστους 65 ετών και άνω να ψηλαφούν τον σφυγμό τους και να επιβεβαιώνουν έγκαιρα ΗΚΓκα την ύπαρξη κολπικής μαρμαρυγής

Εισαγωγή Επιδημιολογία (συνεχ) Η ΚΜ συνοδεύεται από αυξημένη συχνότητα 1. Θανάτου (50%) 2. ΑΕΕ και άλλων θρομβοεμβολικών συμβαμάτων 3. Καρδιακής ανεπάρκειας και νοσηλείας σε νοσοκομείο (30%) 4. Επιβάρυνση της ποιότητας ζωής, και μειωμένης ικανότητας προς άσκηση 5. Καρδιακή δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας

Mechanisms of atrial fibrillation 2.2.1 Atrial factors Pathophysiological changes preceding atrial fibrillation 2.2.2 Electrophysiological mechanisms The initiation and perpetuation of a tachyarrhythmia requires both triggers for its onset and a substrate for its maintenance. 2.2.3 Genetic predisposition AF has a familial component, especially AF of early onset.2

Mechanisms of atrial fibrillation 2.2.4 Clinical correlates Atrioventricular conduction. The main mechanisms are intrinsic refractoriness of the atrioventricular node and concealed conduction. Haemodynamic changes 1. loss of coordinated atrial contraction, 2. high ventricular rates 3. irregularity of the ventricular response, 4. decrease in myocardial blood flow, 5. long-term alterations such as atrial and ventricular cardiomyopathy.

Mechanisms of atrial fibrillation 1. Persistent elevation of ventricular rates above 120 130 bpm may produce ventricular tachycardiomyopathy. 2. Reduction of the heart rate may restore normal ventricular function and prevent further dilatation and damage to the atria.

Ορισμός AF is defined as a cardiac arrhythmia with the following characteristics: 1. The surface ECG shows absolutely irregular RR intervals (AF is therefore sometimes known as arrhythmia absoluta), i.e. RR intervals that do not follow a repetitive pattern. 2. There are no distinct P waves on the surface ECG. Some apparently regular atrial electrical activity may be seen in some ECG leads, most often in lead V1. 3. The atrial cycle length (when visible), i.e. the interval between two atrial activations, is usually variable and < 200 ms (>300 bpm).

Natural time course of atrial fibrillation.

Αρχική αντιμετώπιση- εκτίμηση 1. Ρυθμικός ή άρρυθμος σφυγμός; 2. Προδιαθετικοί παράγοντες;, άσκηση, λήψη αλκοόλ; 3. Μέτρια ή σοβαρά συμπτώματα; (EHRA score, CCS-SAF score). 4. Επεισόδια σπάνια; Συχνά; Βραχείας ή μακράς διάρκειας; 5. Ιστορικό υπέρτασης; ΣΝ; ΚΑ; ΑΕΕ; Σ Διαβήτη; ΧΑΠ 6. Αλκοολισμός; 7. Οικογενειακό ιστορικό ΚΜ; EHRA = European Heart Rhythm Association. Μέτρια ή σοβαρά συμπτώματα;cardiovascular Society Severity in Atrial Fibrillation

Διαγνωστική Αξιολογηση Η αρχική διαγνωστική αξιολόγηση καθορίζεται από την αρχική κλινική εικόνα Καθορίζεται ο τύπος του επεισοδείου της ΚΜ από τον χρόνο έναρξης

Διαγνωστική Αξιολογηση(1) 1. Στους περισσότερους αρρώστους με ΚΜ διάρκειας < 48 h μπορεί να γίνει ανάταξη μετα χορήγηση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) χωρίς τον κίνδυνο ΑΕΕ. 2. Εάν η διάρκεια της ΚΜ είναι > 48 h ή υπάρχει αμφιβολία για την διάρκειά της, πριν την ανάταξη μπορεί να χρειασθεί Διοισοφάγειο ΗΧΩ για να αποκλειστεί η ύπαρξη ενδοκαρδιακού θρόμβου Σε αρρώστους με ΚΜ και σημεία οξείας ΚΑ χρειάζεται επειγόντως έλεγχος της συχνότητας και έπεται η καρδιοανάταξη Στους περισσότερους αρρώστους με οξεία (πρόσφατη) ΚΜ απαιτείται αντιπηκτική αγωγή εκτός αν είναι χαμηλού κινδύνου για ΑΕΕ και δεν είναι απαραίτητη η καρδιοανάταξη (τερματισμός της ΚΜ εντός 24-48h)

Διαγνωστική Αξιολογηση (2) Μετά την αρχική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων και των επιπλοκών πρέπει να αναζητηθεί τυχόν υποκείμενη αιτία της ΚΜ 1. Βαλβιδοπάθειες, παθήσεις τοης αριστερής κοιλίας και υων κόλπων ή σπάνιες συγγενείς καρδιοπάθειες 2. Έλεγχος θυρεοειδούς(tsh), 3. Γεν αίματος, έλεγχος κρεατινίνης και λευκοματουρίας 4. Έλεγχος της αρτηριακής πίεσης 5. Έλεγχος για σακχαρώδης διαβήτη

4. Management 4.1 Antithrombotic management 4.2 Rate and rhythm management 4.3 Long-term management 4.4 Upstream therapy

4.1 Antithrombotic management 4.1.1 Risk stratification for stroke and thrombo-embolism In patients with a CHADS2 score 2, chronic OAC therapy with a VKA is recommended in a dose-adjusted approach to achieve an international normalized ratio (INR) target of 2.5

CHA2DS2-VASc Congestive heart failure, Hypertension, Age 75 (doubled), Diabetes, Stroke (doubled), Vascular disease, Age 65 74, and Sex category (female)]

4.1.2 Antithrombotic therapy 4.1.2.1 Anticoagulation therapy with vitamin K antagonist vs control - VKA treatment should be considered for patients with AF with 1 stroke risk factor(s) provided there are no contraindications, 4.1.2.2 Antiplatelet therapy vs control - treatment with aspirin was associated with a nonsignificant 19% reduction in the incidence of stroke. 4.1.2.3 Anticoagulation therapy with vitamin K antagonist vs. antiplatelet therapy - VKA were significantly superior, with an RR reduction of 39% - anticoagulation therapy was superior to the combination of clopidogrel plus aspirin - Thus, aspirin plus clopidogrel therapy could perhaps be considered as an interim measure where VKA therapy is unsuitable, but not as an alternative to VKA in patients at high bleeding risk.

4. Novel oral anticoagulants European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747 4.1 Dabigatran etexilate 110 mg bid, 150 mg bid vs warfarin - For the primary efficacy endpoint of stroke and systemic embolism, D150 was superior to warfarin, with no significant difference in the primary safety endpoint of major bleeding. 4.2 Rivaroxaban 20 mg o.d. vs warfarin INR 2.5 - Rivaroxaban was non-inferior to warfarin for the primary endpoint of stroke and systemic embolism, - Rivaroxaban has been approved for stroke prevention in nonvalvular AF 4.3 Apixaban 5 mg b.i.d. vs aspirin 81 324 mg/day - Apixabanhas not yet gained regulatory approval from the EMA or FDA The HAS-BLED score 3, caution and regular review are appropriate,

4.4 Practical considerationsa 1. The NOACs have all shown noninferiority compared with VKAs, with better safety, consistently limiting the number of ICH. 2. On this basis, this guideline now recommends them as broadly preferable to VKA in the vast majority of patients with non-valvular AF, when used as studied in the clinical trials performed so far. 3. Since there is still limited experience with these agents, strict adherence to approved indications and careful post-marketing surveillance are strongly recommended. When switching from a VKA to a NOAC, the INR should be allowed to fall to about 2.0 When changing from a NOAC to a VKA, the VKA should be started after a period that depends on renal function as, for example, with dabigatran, where overlap with VKA for 2 3 days is necessary, as VKAs would take a few days to achieve therapeutic anticoagulation.

1. The NOACs do not require dose adjustment on the basis of a specific coagulation test (in contrast to the INR for VKAs). 2. There are non-specific coagulation tests that can be used to check for the presence of an anticoagulation effect 3. For dabigatran, the ecarin clotting time and thrombin clotting time are useful tests, and directly reflect thrombin inhibition These novel drugs do not have specific antidotes and management of bleeding is thus largely supportive, given that these drugs have a relatively short (5 to 17 hours) half-life. Following surgery, NOACs can be restarted as soon as effective haemostasis has been achieved. The NOAC effect will be evident within a few hours after the first dose. Εlective cardioversion can be safely performed on dabigatran, with the requirement for 3 weeks of therapeutic anticoagulation pre-cardioversion, the cardioversion performed, and anticoagulation continued for a minimum of 4 weeks post-cardioversion.

Choice of anticoagulant.

Management of bleeding in patients taking novel oral anticoagulants.

Stroke and bleeding risk assessment 1. There is no evidence for the decrease in total or cardiovascular mortality with aspirin (or antiplatelet drugs) in the AF population. 2. Τhis guideline strongly recommends a practice shift towards greater focus on identification of truly low-risk patients with AF (i.e. age,65 and lone AF, who do not need any antithrombotic therapy), instead of trying to focus on identifying high-risk patients.

5.2 Results of left atrial appendage closure Although clinically applied for decades, 1. there is no conclusive evidence that surgical LAA excision or occlusion reduces stroke risk in AF patients 2. Νot all strokes in AF patients are cardio-embolic or due to AF, and the LAA is probably not the only left atrial region where thrombi can potentially originate. 3. This suggests that there may be a need for antithrombotic therapy in AF patients, even after removal or closure of the LAA.

!!!!!!!! Οι ειδικοί των guidelines του 2012 υποδέχθηκαν τα νέα «novel» αντιπηκτικά 1. Χωρίς κλινική εμπειρία και μόνο με μια μελέτη για το καθένα, 2. και τα σύγκρινε με ασθενείς κακορρυθμισμένους σε βαρφαρίνη, 3. τα βαθμολόγησαν όλα ΙΑ!

4.2 Rate and rhythm management 4.2.1 Acute rate and rhythm management. The severity of AF-related symptoms should drive the decision for acute restoration of sinus or acute management of the ventricular rate 4.2.1.1 Acute rate control 1. Patients with a rapid ventricular response need acute control of ventricular rate. 2. In stable patients - b-blockers or nondihydropyridine calcium channel antagonists. 3. In severely compromised patients, - i.v. verapamil or metoprolol useful to slow AV node conduction rapidly. 4. In the acute setting, the target ventricular rate should usually be 80 100 bpm. 5. In selected patients, - amiodarone may be used, especially in those with severely depressed LV function. 6. AF with slow ventricular rates may respond to atropine (0.5 2 mg i.v.), but with symptomatic bradyarrhythmia either urgent cardioversion or placement of a temporary pacemaker lead in the right ventricle may dbe require.

4.2.1.2 Pharmacological cardioversion Many episodes of AF terminate spontaneously within the first hours or days. Oral antiarrhythmic drug therapy can be considered for the treatment of recurrent (paroxysmal and persistent) AF. Pharmacological cardioversion of AF may be initiated by a bolus administration of an antiarrhythmic drug. The conversion rate with antiarrhythmic drugs is lower than with DCC, 1. does not require conscious sedation or anaesthesia, and 2. may facilitate the choice of antiarrhythmic drug therapy to prevent recurrent AF. Repeat oral pharmacological cardioversion ( pill-in-the-pocket therapy) may be appropriate for selected ambulatory patients once the safety of such an intervention has been established. Several agents are available for pharmacological cardioversion

6. Cardioversion with pharmacological agents European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747 A new intravenous antiarrhythmic agent, vernakalant, has been approved for pharmacological cardioversion of AF of 7 days, or 3 days for patients after cardiac surgery. 1. acts preferentially in the atria by blocking several ion channels, resulting in prolongation of atrial refractoriness and rate dependent slowing of atrial conduction 2. has a rapid onset of action and a mean elimination half-life of 3 5 hours. 3. vernakalant was significantly superior to intravenous amiodarone in restoration of sinus rhythm within 90 min (P, 0.0001) 4. there was a trend towards a reduced benefit in patients with heart failure.

Vernakalant is administered as a 10-minute infusion of 3 mg/kg and, if AF persists after 15 minutes, a second infusion of 2 mg/ kg can be given. The drug is contraindicated in patients with 1. hypotension (systolic blood pressure < 100 mmhg), 2. ACS within 30 days, 3. heart failure, NYHA class III and IV 4. severe aortic stenosis, and 5. QT interval prolongation (uncorrected QT > 440 ms),

Και ο αντίλογος Το vernakalant για την φαρμακευτική ανάταξη της κολπικής μαρμαρυγής δύσκολα θα καθιερωθεί σαν εύχρηστη και αποτελεσματική λύση για τις περιπτώσεις που άλλα αποτελεσματικότερα φάρμακα αποτύχουν. Οι πολλές επίσης προφυλάξεις και αντενδείξεις στη χρήση του και η πτωχή πρώιμη εμπειρία πρέπει να μας κάνουν επιφυλακτικούς Τα νέα guidelines πάντως, σαν νέο φάρμακο, το βαθμολόγησαν ΙΑ,

Choice of antiarrhythmic drug according to underlying pathology.

7.2 Principles of antiarrhythmic drug therapy Comparisons between drugs Several comparisons have been made between flecainide and propafenone, Ibutilide 1. No clear conclusions can be drawn regarding the difference in the effect on conversion of these drugs. 2. The choice may therefore be made on the basis of contraindications, side effects, and/or costs. In summary, 1. In suitable patients with recent-onset AF (generally <48 h duration), a trial of pharmacological cardioversion to sinus rhythm can be offered with i.v. flecainide or propafenone (when there is little or no underlying structural heart disease) or amiodarone (when there is structural disease) 2. The anticipated conversion rate is 50% within 15 120 min. 3. Ibutilide is effective, but the risk of serious proarrhythmia is not negligible.

Update on dronedarone Dronedarone is a multichannel blocker, structurally related to amiodarone The drug is inferior to amiodarone in maintaining sinus rhythm 1. Use of in patients with recurrent AF and less severe heart failure (NYHA class I II) is not appropriate unless there is no suitable alternative. 2. Dronedarone was associated with increased sudden mortality in patients on concomitant digoxin therapy; 3. Dronedarone has been associated with severe hepatotoxicity in a few instances. 4. dronedarone increases plasma concentrations of dabigatran

5. Specific populations 5.1 Heart failure (1) Potential precipitating factors and secondary causes should be identified and if possible corrected. (2) Background heart failure treatment should be optimized. The rhythm control strategy has not been shown to be superior to rate control in heart failure patients with AF 5.2 Athletes The therapeutic goal of rate control is difficult to reach in athletes: Continuation of drug therapy for AF will often be required despite successful ablation ( hybrid therapy ). However, anticoagulation cannot be used in individuals participating in sporting activities with a risk of bodily collision. 5.3 Valvular heart disease The presence of paroxysmal or permanent AF is an accepted indication for early percutaneous or surgical mitral intervention.

5. Specific populations 5.4 Acute coronary syndromes Urgent DCC may be considered in ACS patients presenting with AF andintractable ischaemia or haemodynamic instability. I.v. b-blocker or non-dihydropyridine calcium antagonist therapy may be indicated for rate control in patients with ACS 5.5 Diabetes mellitus

5. Specific populations 5.6 The elderly In general, VKA treatment is reasonably tolerated in the elderly. DCC is little used in the elderly because sinus rhythm is often difficult to maintain. 5.7 Pregnancy Drugs for atrial fibrillation conversion Flecainide has been used for converting foetal arrhythmias without negative effects. Amiodarone has demonstrated negative foetal effects when Direct current cardioversion Several case reports have demonstrated successful cardioversion of maternal AF, without harm to the foetus Anticoagulation VKA can be teratogenic and in many cases should be substituted with UFH or LMWH for the first trimester Pregnant patients with AF and mechanical prosthetic valves who elect to stop VKA treatment between 6 and 12 weeks of gestation should receive continuous i.v. UFH, dose-adjusted UFH, or dose-adjusted subcutaneous LMWH, and may start VKA in the second trimester at an only slightly elevated teratogenic risk.

Αξιοσημείωτα 1. Ο έλεγχος του ρυθμού ενδείκνυται για την ανακούφιση των συμπτωμάτων της Κολπικής Μαρμαρυγής 1. Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα δεν χρησιμοποιούνται για έλεγχο του ρυθμού σε αρρώστους με μόνιμη κολπική μαρμαρυγή 2. Σε επιλεγμένους αρρώστους η χορήγηση αντιαρρυθμικών φαρμάκων για 4 μόνον εβδομάδες μετά από καρδιοανάταξη βελτιώνει την ασφάλεια 3. Σε δεδομένο άρρωστο για την χορήγηση ενός αντιαρρυθμικού φαρμάκου λαμβάνετια υπόψη πρώτα η ασφάλειά και μετά η αποτελεσματικότητά του. 4. Η Dronedarone είναι κατάλληλο φάρμακο για την διατήρηση φλεβοκομβικού ρυθμού σε αρρώστους με παροξυντική κολπική μαρμαρυγή. 5. Η Dronedarone δεν χορηγείται σε αρρώστους με μέσης βαρύτητας η βαριά καρδιακή ανεπάρκεια, αν υπάρχει εναλλακτική λύση.

4.3 Long-term management

5.8 Post-operative atrial fibrillation 5.9 Hyperthyroidism 5.10 Wolff Parkinson White syndrome 5.11 Hypertrophic cardiomyopathy 5.12 Pulmonary disease

5.6 The elderly In general, VKA treatment is reasonably tolerated in the elderly. DCC is little used in the elderly because sinus rhythm is often difficult to maintain.

4.4 Upstream therapy

4.3 Long-term management 4.3 Long-term management (1) Prevention of thrombo-embolism. (2) Symptom relief. (3) Optimal management of concomitant cardiovascular disease. (4) Rate control. (5) Correction of rhythm disturbance.

Different types of atrial fibrillation

Τα καλύτερα (τρόπος του λέγειν) στα νέα guidelines σας το άφησα τελευταία, αν και αναφέρονται πρώτα στο κείμενο. Εάν δεν το έχετε μάθει ακόμα, σας πληροφορώ πως όλοι μας έχουμε κολπική μαρμαρυγή μέχρις αποδείξεως του εναντίου! Δεν ψάχνουμε ποιος έχει, ψάχνουμε ποιος δεν έχει! Όχι, αυτό δεν το βρήκα σε βιβλίο του George Orwell, το λένε και το τονίζουν τα νέα guidelines της κολπικής μαρμαρυγής! Και όχι απλώς μόνιμη «σιωπηρή» κολπική μαρμαρυγή, αλλά και κάθε παροδικό μικρό επεισόδιο ανεξαρτήτως διάρκειας, δεδομένου πως και σε αυτές τις περιπτώσεις ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου αυξάνει, έστω και λίγο, όπως ανακαλύφθηκε πρόσφατα, συμπτωματικά μαζί με τα νέα αντιπηκτικά. Οι ύποπτοι, δηλαδή αυτοί με πολύ ή λίγο ανώμαλο σφυγμό, παραπέμπονται για καρδιογράφημα ή και συνεχή καταγραφή Holter. Ο έλεγχος αυτός δεν θα γίνεται μόνο στα ιατρεία, άλλωστε όλοι οι γιατροί κάθε ειδικότητας ελέγχουν τον σφυγμό, δεν είναι ανάγκη να τους το πουν τα guidelines. Αυτό που συστήνουν και μάλιστα σαν προτεραιότητα τα νέα guidellines είναι ο σε κάθε ευκαιρία έλεγχος του σφυγμού (opportunistic screening) σε άτομα άνω των 65 ετών!