KLINIČKE KE MANIFESTACIJE BOLESTI JETRE Žutica (ikterus) Portalna hipertenzija Hepatična encefalopatija Hepatorenalni sindrom Poremećen metabolizam lekova Poremećaji metabolizma nutrijenata Oboljenja hemostaze Oslobađanje enzima u različite telesne tečnosti PORTALNA HIPERTENZIJA Može biti zahvaćen bilo koji segment portalnog protoka Presinusoidalna portalna tromboza Sinusoidalna ciroza, akutni i hronični hepatitis, akutna masna jetra Postsinusoidalna okluzija hepatične vene i kongestivna bolest srca Porast pritiska u portalnoj veni - sistem dilatira (proširuje se) i formiraju se kolaterale - veza sa sistemskom cirkulacijom (portno-sistemski šant) U početku - klinički znaci slabi, uznapredovala portalna hipertenzija kompromitacija metaboličke funkcije jetre Varikoziteti jednjaka skloni krvarenju često u cirozi - povišen pritisak u sistemu vene porte i razvoj porto-sistemskih venskih kolaterala (krvarenje iz varikoziteta jednjaka je urgentno kliničko stanje praćeno visokom stopom smrtnosti) Ascitesi - česta posledica portalne hipertenzije 1
HEPATIČNA ENCEFALOPATIJA I HEPATORENALNI SINDROM Hepatična encefalopatija metaboličko oboljenje sa različitim oblicima neuropsihijatrijskih disfunkcija može se javiti kod akutnog oštećenja jetre (virusi ili lekovi), kod ciroze Hepatorenalni sindrom sekundarno smanjenje funkcije bubrega izazvano oboljenjem jetre najčešći uzrok je portalna hipertenzija u hroničnoj bolesti jetre POREMEĆEN EN METABOLIZAM LEKOVA I NUTRIJENATA Poremećen metabolizam lekova metabolizam lekova usporen - interval između doza treba produžiti Poremećaji metabolizma nutrijenata hronična bolest jetre - problem sa unošenjem i distribucijom nutrijenata ciroza - poremećaj metabolizma glukoze (rezistencija na insulin i hipokalemija) portalna hipertenzija - često hipoalbuminemija hronična holestaza smanjeno je isporučivanje ž.k.u duodenum - malapsorpcija lipida i deficit vitamina A,D,E,K deficit vitamina A - noćno slepilo, deficit vitamina D osteopenija, teži oblik osteomalacija (osteopenične kosti kod hronične holestatske bolesti - bilijarna ciroza) deficit vitamina K hipoprotrombinemija (podlivi i krvarenje) 2
OBOLJENJA HEMOSTAZE Jetra - važne funkcije u održanju normalne hemostaze: sinteza faktora koagulacije sinteza žučnih soli (esencijalne za apsorpciju vitamina K) uklanjanje aktiviranih faktora koagulacije iz cirkulacije uloga u rastu trombocita i njihovoj funkciji Oboljenja jetre - hemoragijske bolesti i hiperkoagulopatija Teška hepatocelularna oboljena - sinteza faktora (posebno VII) Holestatska oboljenja sekrecija žučnih kiselina - sprečena aktivacija faktora II, VII, IX i X (PT se koriguje davanjem vit.k) Akutna i hronična bolest jetre - disfibrinogenemija ( aptt) Akutna hepatična nekroza - diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK) - oslobađanje tromboplastina i poremećenog klirensa inhibitora Hronične bolesti jetre hiperkoagulabilnost (deficit inhibitora koagulacije) Autoimuni hepatitis - antikardolipinska antitela i antitela na trombocite (trombocitopenija - neefikasna intravaskularna koagulacija) KLASIFIKACIJA BOLESTI JETRE PREMA ETIOLOGIJI Bolest jetre izazvane toksinima lekovi industrijski toksini i toksini iz okruženja alkohol postoperativna disfunkcija jetre Bolesti jetre izazvane infektivnim agensima i parazitima virusi (virusni hepatitis) bakterije i drugi patogeni paraziti Imunološke bolesti jetre autoimuna bolest jetre primarna bilijarna ciroza Tumori jetre primarni maligni tumori jetre metastatski maligni tumori benigni tumori jetre lezije slične tumorima Nasledne bolesti jetre Wilson-ova bolest hemohromatoza urođene greške metabolizma deficijencija alfa-1-antitripsina 3
Akutno oštećenje jetre Oporavak FAZE U RAZVOJU BOLESTI JETRE Hronično oštećenje jetre Fibroza Ciroza Neuspešan oporavak Fulminantni hepatitis Transplantacija Smrtni ishod Hepatocelularni karcinom Portalna hipertenzija (variksi, ascites, encefalopatija Smrtni ishod HEPATITIS Hepatitis inflamatorne i nekrotične promene hepatocita ili bilijarnih ćelija koje dovode do smanjene funkcije jetre Uzroci hepatitisa: nasledni (Wilsonova bolest, hemohromatoza) izazvan lekovima (paracetamol, alkohol) infekcije (virusi) autoimuni 4
MEHANIZMI I OBLICI OŠTEO TEĆENJA ENJA JETRE Mehanizmi ćelijske smrti: nekroza ili apoptoza Ciljne ćelije određuju tip oštećenja oštećenje hepatocita - hepatocelularna oboljenja oštećenje bilijarnih ćelija - holestaza Oštećenja ćelije indukuju fibrozu - trajanje oštećenja i genetski faktori određuju da li će preći u: cirozu hepatocelularni karcinom (HCC) Akutne bolesti: akutni hepatitis i holestaza Hronične bolesti ako bolest traje > 6 meseci: hronični hepatitis (komplikacije-ciroza i HCC) Akutni hepatitis OBLICI HEPATITISA uobičajeni znaci: osoba se ne oseća dobro, žutica, bol u gornjem desnom kvadrantu znaci teškog oblika akutnog hepatitisa: konfuzija, koagulopatija Fulminantni hepatitis akutni hepatitis sa oštećenjem jetre encefalopatija u periodu od 28 dana od pojave žutice loša prognoza neophodna transplantacija Hronični hepatitis slabiji stepen inflamacije jetre obično bez simptoma ili umor patološke vrednosti funkcionalnih testova jetre (umereno povećanje ALT) može da izazove cirozu 5
OBLICI HEPATITISA (nastavak) Ciroza gubitak funkcije jetre (žutica, koagulopatija, smanjen metabolizam lekova, smanjen metabolizam hormona, sepsa) portalna hipertenzija (variksi, hemoroidi, ascites, encefalopatija, bubrežna insuficijencija) Holestatski hepatitis obično izazvan lekovima akutna bolest slična akutnom hepatitisu funkcionalni testovi jetre karakteristični za opstrukciju Akutna upala hepatocita AKUTNI HEPATITIS Direktno delovanje citopatogena lekovima izazvan - acetaminofen, valproinska kiselina, izoniazidi toksinima izazvan - toksični akutni hepatitis Indirektno delovanje imunološki posredovan poremećaj izazivači virusi (antigeni) antigeni iz virusom izmenjenih hepatocita 6
BIOHEMIJSKE PROMENE U AKUTNOM HEPATITISU Parametar Bilirubin u plazmi Transaminaze Alkalna fosfataza Bilirubin u urinu Urobilinogen u urinu Pre-ikterična faza normalan ili povišen veoma povišene normalna povišen povišen Ikterična faza povišen povišene normalna ili povišena povišen nije prisutan HRONIČNI HEPATITIS Heterogene etiologije nekroza i inflamacija jetre > 6 meseci Etiološka klasifikacija: hronični virusni hepatitis (B,C) autoimuni hepatistis hepatitis izazvan lekovima nasledne bolesti (hemohromatoza, Wilson-ova bolest, deficijencija alfa-1-antitripsina) primarna bilijarna ciroza (PBC) primarni sklerozirajući holangitis (PSC) nealkoholni steatohepatitis Dijagnostika: klinička slika, biohemijski markeri, serološki markeri, biopsija Biohemijski markeri: transaminaze (2-5x), ALP (<2x), gama globulini (elektroforetska difuzna frakcija) 7
VIRUSNI HEPATITIS Identifikovano je 7 virusa koji oštećuju jetru (hepatotropni virusi): hepatitis A virus (HAV) hepatitis B virus (HBV) hepatitis C virus (HCV) hepatitis D virus (HDV) hepatitis E virus (HEV) hepatitis G virus (HGV) TT virus (TTV) Drugi virusi koji mogu izazvati hepatitis: Citomegalovirus (CMV) Epstein-Barr virus (EBV) Herpes simplex virus (HSV) AKUTNI I HRONIČNI VIRUSNI HEPATITIS Akutni virusni hepatitis prenosi se enteralno; najčešće HAV i HEV (kod dece blaga forma, kod odraslih teži oblik) simptomi: anoreksija, slabost, umor, bolovi u mišićima, žutica u 50% laboratorijski nalazi: porast AST i ALT (4-200x) i ALT>AST (inverzija DeRitis-ovog koeficijenta) umereni porast AP teži oblik: produženo PT i snižen albumin diferencijalna dijagnoza samo serološkim testovima Hronični virusni hepatitis traje duže od 6 meseci; najčešći uzročnici: HBV i HCV dijagnostika: klinička slika, biohemijski markeri, serološki markeri, biopsija laboratorijski nalazi: porast AST i ALT (2-5x) porast AP (<2x) porast gama globulina (difuzna elektroforetska frakcija) 8
OSOBINE VIRUSA HEPATITISA HAV HBV HCV HDV HEV HGV Prevalenca 49% 34% 15% 2% Genetski materijal RNA DNA RNA parcijalan RNA RNA Inkubacija (dani) 15-45 40-120 15-50 25-75 20-80 Nepoznato Primarni put prenošenja Fekalnooralno Fekalnooralno Parenteralno Parenteralno Parenteralno Parenteralno Nosilac ne da da da da da Hroničnost ne odrasli: 5% deca: 50% 80% 2-70% ne ne Karcinom jetre ne da da ne ne ne Hepatitis A (HAV) Infektivni hepatitis ili hepatitis kratke inkubacije (između 2-6 nedelja) Kod dece (mlađi od 6 godina) - asimptomatska (neikterična) bolest Kod odraslih - simptomatska (ikterična) bolest Virus pokreće ćelijski i humoralni imuni odgovor na infekciju oštećenje hepatocita Dijagnostika hepatitisa A: pre pojave kliničke slike (1-2 nedelje) u fecesu se dokazuje antigen HAV akutna infekcija se dokazuje serološki antitela: Anti HAV-IgM hronična infekcija: Anti HAV-IgM i Anti HAV-IgG, a virusa u fecesu više nema 9
Hepatitis A Infekcija Klinički znaci ALT Anti HAV IgM+IgG Odgovor Viremia HAV u fecesu Anti HAV IgM IgG 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Nedelje HEPATITIS B (HBV) Serumski hepatitis ili hepatitis duge inkubacije Prenošenje i širenje krv (intravenski zavisnici, nesterilni medicinski instrumenti, tetoviranje, pearsing, akupunktura, medicinsko osoblje koje je u kontaktu sa zaraženom krvi) seksualnim putem Endemski u Aziji i Africi (drugi uzročnik kancera u svetu) Imunizacija Faktori koji utiču na progresiju u hronični oblik uzrast kada je osoba obolela i procenat progresije u hronični oblik: <1 godine: 90 % 1-5 godina: 30% >5 godina: 1-5% imunosupresija put infekcije genotip 10
KLINIČKE KE MANIFESTACIJE HBV INFEKCIJE Subklinicka infekcija infekcija je potvrđena serološki i biohemijski, bez simptoma Klinički manifestna bolest prisutni simptomi hepatitisa Akutni fulminantni hepatitis masivna nekroza Akutna samolimitirajuća bolest potpuni oporavak Neaktivni hronični nosilac virusa obično bolest nije progresivna Hronični aktivni heaptistis progresivno oštećenje, sa ili bez simptoma Ciroza dugogodišnja upala jetre prelazi u fibrozu koja ako se proširi prelazi u cirozu Hepatocelularni karcinom često posledica ciroze MORFOLOŠKE STRUKTURE HBV ANTIGENA HBV - visoka virulentnost i infektivnost; omotač virusa - lipoproteinska struktura; unutrašnjost-nukleokapsida (core) Površinski antigen HBsAg (surface) Antigen iz unutrašnjosti HBcAg (core) Antigen iz unutrašnjosti virusa značajan za sintezu viralne DNA polimeraze - HBeAg (early). 11
DIJAGNOSTIKA VIRUSNOG HEPATITISA B Klinička slika sa tipičnim simptomima Biohemijski nalazi: nagli porast bilirubina i transaminaza Serološki markeri: virusni antigeni i antitela antigeni virusa: HBsAg, HBeAg antitela domaćina: anti HBs, anti HBe, anti HBc dijagnostika virusnog genoma (HBV DNA) u serumu metodama molekularne biologije Patohistološke promene u bioptičkom materijalu jetre važna dijagnostička metoda ukazuje na stepen funkcionalnog oštećenja jetre i određuje terapijski pristup KLINIČKI KI ZNAČAJ AJ TESTOVA ZA HBV HBsAg (Hepatitis B surface antigen) Anti-HBs (Hepatitis B surface antibody) Anti-HBc, IgM (Anti-hepatitis B core, IgM) Anti-HBc, Total (Anti-hepatitis B core, Total) HBeAg (Hepatitis Be antigen) Anti-HBe (Anti-hepatitis Be antibody) HBV DNA (Hepatitis B DNA) Screening marker prisustva virusa (infekcije); rani marker pre pojave simptoma; ako posle 6 meseci hronično Otkrivanje prethodne izloženosti HBV, za procenu uspešnosti vakcinacije i marker oporavka i/ili imunosti Prva antitela koja se pojavljuju u krvi kao odgovor na HBV infekciju; indikator akutne infekcije Za otkrivanje akutne i hronične HBV infekcije; obično se zadržavaju u toku celog života Prisustvo samo kada se HBV virus aktivno replikuje; marker širenja virusa (marker infektivnosti jedne osobe) Kod oporavka od akutnog HBV; kod hroničnog toka za praćenje infekcije i terapije Aktivna HBV infekcija; za praćenje antivirusne terapije 12
TOK AKUTNOG HEPATITISA B Faza inkubacije (2-20 nedelja) u serumu prisutan virus : HBsAg, HBeAg, HBV DNA; antitela nisu prisutna ALT i bilirubin u referentnim granicama Preikterična faza - nespecifični simptomi (3-10 dana) pojava antitela u serumu; porast transaminaza Ikterična faza (samo kod 1/3 obolelih i to uglavnom kod odraslih) povišen bilirubin u serumu, taman urin, stolica svetle boje ALT i do 10x iznad gornje granice pad virulentnosti zbog aktivacije imunog odgovora: pad HBV DNA i HBeAg Faza oporavka ili rekonvalescencije pad bilirubina i ALT-a klirens virusa je visok - HBsAg se ne detekuje; anti HBs dostižu maksimum (imunitet) Akutni hepatitis B AKUTNI HBeAg Simptomi HRONIČNI anti-hbe Ukupni anti-hbc Titar IgM anti-hbc HBsAg anti-hbs 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 meseci 13
TOK HRONIČNOG NOG HEPATITISA B Hronični HBV prisustvo virusa duže od 6 meseci (krv doživotno infektivna) U zavisnosti od uzrasta - hronični HBV prelazi u cirozu ili HCC Novorođenčad i mala deca - blaži i dugotrajniji tok Odrasli - prelaz u hronični oblik u 2-7% Hroničnih HBV (10-15% ) koinfekcije sa HCV (brža progresija) - hronični agresivni hepatitis Alkoholizam - vodeći uzrok ciroze jetre, zajedno s HBV i HCV infekcijom sinergistički u nastanku HCC Serološki nalazi u hroničnom HBV: pozitivni HBsAg i Anti-HBc IgG, a negativna Anti-HBc IgM HBeAg - prisutan u hroničnoj formi (infektivnost), a posle 10 i više godina ne detektuje se (pad replikacije) Progresija akutnog u hronični hepatitis B Akutni (6 meseci) HBeAg Hronični (godine) HBsAg anti-hbe Titar Ukupni anti-hbc IgM anti-hbc 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 meseci 14
HEPATITIS C Raniji naziv: non-a non-b hepatitis Nije moguća imunizacija Najveći procenat - hronični oblik (¼ u cirozu) Screening neophodan: kod primalaca transfuzije krvi (90% postransfuzijskih hepatitisa) kod intravenskih zavisnika kada su prisutni patološki funkcionalni testovi jetre Dijagnostika hepatitisa C: antitela (anti HCV) dijagnoza (bar 4 nedelje od infekcije do pojave antitela) HCV RNK dijagnostika akutne infekcije ili praćenje antivirusne terapije (PCR metoda) HCV-Ag (EIA metoda) - ista svrha kao i HCV-RNK jednostavnija metoda Hepatitis E HEPATITIS E, E D,, G skoro identičan hepatitisu A, akutna forma, ne prelazi u hroničnu kod trudnica težak oblik bolesti (fulminantni hepatitis) dijagnostika: serološki anti-hev ili PCR Hepatitis D (ili delta) jedinstveni primer satelitskog virusa - samo u koinfekciji sa HBV za razliku od HBV-a, HDV je direktno toksičan za hepatocite koinfekcija pogoršava prognozu HBV dijagnostika: serološki HDV Ag, anti-hdv ili PCR na HDV RNK Hepatitis G novo otkriveni virus; pojavljuje se samostalno ili sa HBV ili HCV nema ozbiljnijih komplikacija dijagnostika PCR na HGV-RNK 15
Autoimuni hepatitis (AIH) AUTOIMUNE BOLESTI JETRE hronična inflamacija jetre češća kod žena Primarna bilijarna ciroza (PBC) karakteristična destrukcija intrahepatičnih žučnih kanala češće kod žena Primarni sklerozirajući holangitis (PSC) češće kod muškaraca u srednjim godinama povezana sa inflamatornim bolestima creva progresivna bolest nepoznate etiologije karakteristike: holestaza, difuzna inflamacija i fibroza bilijarnog stabla Dijagnostika: isključivanje drugih hroničnih bolesti jetre dokazivanje prisustva specifičnih antitela DIJAGNOSTIKA AUTOIMUNIH BOLESTI JETRE Nalaz AIH PBC PSC Uzorak biopsije jetre hepatitis sa periportalnom infiltracijom, +/-fibroza holangitis, proliferacija žučnih kanala, +fibroza holangitis, nestajanje žučnih kanala ERCP* nalaz nespecifičan nespecifičan specifičan Povišeni γ-globulini da ne ne Povišeni Ig IgG IgM ne HLA tipizacija A1,B8,DR3, DR4 DR8 DR52 Autoantitela ANA, AGLM, LKM, SLA, ASGRP AMHA panca *ERCP-endoskopska retrogradna holangiopankreatografija; ANA-antinuklearna antitela, AGLM-antitela na glatke mišiće, LKM-antitela na mikrozome jetre i bubrega, SLA-solubilni jetreni antigen, ASGPR-asijaloglikoproteinski receptor, AMHA-antimitohondrijalna antitela, panca-perinuklearna antitela na citoplazmu neutrofila 16
NASLEDNE BOLESTI JETRE Nasledne bolesti jetre hronični hepatitis hemohromatoza Wilson-ova bolest deficijencija alfa-1-antitripsina Nasledna hemohromatoza HEMOHROMATOZA Autozomno-recesivna bolest - poremećaj metabolizma gvožđa Uzrok: mutacija HFE gena (kodira transmembranski protein na endotelnoj strani epitelnih ćelija creva i vezuje kompleks transferintransferinski receptor) Povećana apsorpcija i deponovanje gvožđa Kliničke manifestacije bolesti: ciroza, DM i bronzana prebojenost kože (pigmentacija kože izazvana melaninom) Dijagnostika: povišeno serumsko gvožđe na tašte saturacija transferina >45% (normalno: 25%) povišen feritin u plazmi identifikacija mutacije HFE gena (PCR) 17
WILSON-OVA OVA BOLEST Autozomno-recesivna bolest metabolizma bakra Mutacija gena (poznato 200 mutacija) koji kodira transportni protein bakar/atp-azu (omogućava transport bakra u žuč) Posledice mutacije akumulacija bakra u jetri i drugim tkivima Snižena koncentracija ceruloplazmina u plazmi (protein ima kraći poluživot) Bolest se pojavljuje u dve forme: hepatična (karakteristična za dečiji uzrast) fulminantni hepatitis, hronični hepatitis (češće) neuropsihijatrijska forma bolesti (karakteristika adultne populacije) WILSON-OVA OVA BOLEST KLINIČKI KI ZNACI I DIJAGNOSTIKA Klasičan klinički znak kod odraslih i kod neuropsihijatrijske forme (retko kod hepatične forme): Kayser-Fleischer ovi prstenovi deponovanje Cu u kornei Dijagnostika: snižen ceruloplazmin i ukupni bakar u serumu, povišen slobodni bakar u plazmi, povećana ekskrecija bakra urinom (bakar u 24 h urinu), povećan sadržaj bakra u jetri Nespecifičnost ceruloplazmina kao markera u Wilson-ovoj bolesti: pozitivni reaktant akutne faze - lažno normalne vrednosti u akutnoj reakciji ili kod povišenog nivoa estrogena niska koncentracija kod malnutricije, u stanjima povećanog gubitka proteina ili zbog ciroze 18
UROĐENI DEFICIT ALFA-1-ANTITRIPSINA ANTITRIPSINA Alfa-1-antitripsin (AAT) proteaza inhibitor (Pi) pripada velikoj familiji serpina (serin proteaza inhibitori) Glavna fiziološka uloga - zaštita donjih delova respiratornog trakta od proteolitičkog delovanja elastaze (oslobađa se iz aktiviranih neutrofila) Visoko-polimorfan protein MM fenotip ima najveću učestalost u populacijama - normalnu koncentraciju i funkcionalnu aktivnost AAT-a Najčešće klinički značajne mutacije - supstitucija samo jedne aminokiseline - promena konformacije proteina deficijentne izoforme Z i S Deficijentne izoforme se normalno sintetišu, ali u ER molekule AAT međusobno polimerizuju - smanjena sekrecija iz hepatocita - stvaraju se inkluzije snižena koncentracija AAT u serumu (alfa-1-antitripsin deficijencija AATD), a polimeri deluju hepatotoksično KLINIČKI KI ZNACI I DIJAGNOSTIKA DEFICITA ALFA-1-ANTITRIPSINA ANTITRIPSINA Kod PiZZ novorođenčadi pojava hepatitisa (1/3 ima produženu žuticu), u retkim slučajevima dolazi do fatalne ciroze Kod odraslih-retki poremećaji funkcije jetre, mnogo češća klinička manifestacija je emfizem - destrukcija zida alveola - neadekvatna antielastazna zaštita usled deficijencije AAT (emfizem može biti i posledica nenaslednog poremećaja antielastazne funkcije AAT oksidacija aktivnog centra proteina oksidansima iz duvanskog dima) Sumnja na AATD kod dece: povišene transaminaze, produžena žutica i snižena koncentracija AAT u serumu, izostanak α 1 -frakcije na elektroforegramu Definitivna dijagnoza fenotipozacija (izoelektro-fokusiranje u uskom gradijentu ph 4,2-4,9) 19
ALKOHOLNA BOLEST JETRE Faktori koji utiču na pojavu bolesti: pol (žene - alkohol dehidrogenaze u mukozi želuca i etanola u krvi - veći rizik za pojavu ciroze) genetski polimorfizam enzima u metabolizmu alkohola (mikrozomalni sistem oksidacije etanola i alkohol dehidrogenaze) 50 % Azijata - deficit alkohol dehidrogenaze ( acetaldehida u krvi - oštećenje jetre) trajanje/intenzitet uzimanja alkohola (hronično: m > 40-80 g/dnevno, ž > 20-40 g/dnevno 10-12 god rizik za pojavu alkoholnog hepatitisa) prisustvo virusnog hepatitisa (HBV i HCV) nutricioni status (česta proteinsko-kalorijska malnutricija) izlaganje hepatotoksičnim lekovima i toksinima imunološki faktori Faze u razvoju bolesti: normalna jetra masna jetra (steatoza) alkoholni hepatitis ciroza LABORATORIJSKI NALAZI U FAZAMA ALKOHOLNE BOLESTI JETRE Laboratorijski nalazi u steatozi (nisu uvek prisutni): povišene transaminaze (AST > ALT); umereno povišena ALP; GGT - 2x povišen umereno povišen bilirubin (< 80 µmol/l) Laboratorijski nalazi u alkoholnom hepatitisu: višestruko transaminaze (AST/ALT > 2, znak hepatocelularne nekroze, izlazak mast-a iz oštećenih mitohondrija) GGT (izlazak enzima iz oštećenih hepatocita i indukcija enzima alkoholom); ako se posle apstinencije vrednosti ne vrate u R.V. ne-alkoholna etiologija) ALP i bilirubin umereno, osim ako je prisutna hoelstaza ostale promene u zavisnosti od stepena nekroze: produženo PT, koagulopatije, albumin i globulin (albuminsko-globulinska inverzija), IgA, leukocitoza (do 40x10 9 L), proteini akutne faze biopsija jetre-za procenu težine bolesti, prognozu i isključivanje drugih bolesti razvoj hepato-renalnog sindroma dovodi do: ureje i kreatinina u serumu 20
BIOHEMIJSKI MARKERI HRONIČNOG NOG ALKOHOLIZMA AST/ALT > 2 (zbog porasta mast); ALP >2x GGT - screening test (visoka osetljivost, niska specifičnosti-neki lekovi ga indukuju) Alkohol interferira sa brojnim glikokonjugacijama - izoforma transferina: ugljenim hidratima deficitaran transferin (CDT) (sinonimi: hiposialiltransferin, asialiltransferin) marker visoke specifičnosti i kombinacija CDT i GGD visoka osetljivost i specifičnost GGT se može koristiti za otkrivanje alkoholičara, a CDT za praćenje apstinencije (normalizuje se posle 14-17 dana apstinencije) MCV marker nezavisan od funkcije jetre marker poremećene produkcije eritrocita (makrocitna anemija) - smatra se boljim markerom od GGT Patološke vrednosti nespecifičnih markera (metabolički poremećaji udruženi sa alkoholizmom): hiperurikemija, hiperlaktikemija, hipertrigliceridemija, hipo- /hiperglikemija, hipofosfatemija, hipomagnezijemija, makrocitoza NEALKOHOLNI STEATOHEPATITIS I NEALKOHOLNA MASNA JETRA Nealkoholni steatohepatitis - histološka slika kao kod alkoholne bolesti jetre (steatoza, inflamacija parenhima jetre, različiti stepen fibroze) kod osoba koje ne konzumiraju alkohol (češće kod žena, kod DM, kod gojaznih); 2-3% glavni je uzročnik kriptogene ciroze faktori rizika: lekovi (estrogeni, kortikosteroidi), urođene ili stečene bolesti metabolizma (Wilson-ova bolest, abeta- i hipobetalipoproteinemija...) Nealkoholna masna jetra povećana akumulacija masti u jetri bez pojave inflamacije; 20% faktori rizika: gojaznost, rezistencija na insulin, prekomerno unošenje ugljenih hidrata, poremećaj sinteze lipida, neki lekovi Dijagnostika nije moguće na osnovu biohemijskih markera već mora biopsija jetre posle isključenja alkoholnog hepatitisa 21
BOLESTI JETRE IZAZVANE I LEKOVIMA Jatrogene bolesti jetre izazvane nekim lekovima, anesteticima ili toksinima Lek ili njegov metabolit direktno hepatotoksično dejstvo ili posledica idiosinkrazije (ne može se predvideti toksično delovanje leka na jetru) Faktori koji utiču na pojavu bolesti: godine (starije osobe veći rizik) pol (žene veći rizik) genetski faktori prethodni neželjeni efekti na lek alkoholizam, postojeća bolest jetre, druge bolesti (terapija salicilatima kod reumatoidnog artritisa povećava rizik od pojave bolesti jetre) Prema trajanju: akutno, subakutno i hronično Tip oštećenja jetre: hepatocelularno, holestatsko ili kombinacija ova dva tipa Manifestacije: akutni ili hronični hepatitis, ciroza ili opstrukciona bolest jetre BOLEST JETRE IZAZVANE I LEKOVIMA (nastavak) Poznato je da oko 800 lekova izaziva poremećaj funkcije jetre - od prolaznih asimptomatskih (statini) do fatalne nekroze Simptomi akutnog hepatitisa se mogu pojaviti: 2-6 nedelja od početka terapije, čak pola godine od početka terapije ili posle prestanka terapije Biohemijski markeri: AST, ALT ALP Lekovi koji najčešće izazivaju oštećenje jetre: predoziranje acetaminofenom, statini, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, antibiotici, antiepileptici, antituberkulozni lekovi, lekovi biljnog porekla, alternativni lekovi i supstance koje izazivaju zavisnost 22
CIROZA Difuzni proces - fibroza i prevođenje tkiva jetre u abnormalne čvorove (nodule) Terminalna faza hroničnog hepatitisa Najčešći uzročnici: akutni virusni hepatitis (B,C), alkoholizam, metaboličke i bilijarne bolesti, autoimuni hepatitis, lekovi/toksini i nepoznati uzročnici Nekrotično tkivo jetre - zamena fibroznim (metabolički neaktivno) - destrukcija tkiva jetre Noduli ometaju cirkulaciju kroz jetru i povećava se pritisak u portalnoj veni (portalna hipertenzija) direktna kolaterala iz portalne u hepatičnu venu Različite kliničke manifestacije Normalan izgled jetre: Jetra zahvaćena cirozom: DIJAGNOSTIKA CIROZE Vrednosti parametara variraju u zavisnosti od intenziteta bolesti Rana faza ciroze (hronični hepatitis u cirozu) - kompenzovana ciroza - nema znakova oštećenja jetre Progresija ciroze (faza nekroze): trombocitopenija, produženo PT, IgG i IgA, odnos albumin/globulin (smanjenje albumina dovodi do ascitesa i edema) žutica (različite vrednosti bilirubina 300-700 µmol/l) transaminaze 5x (AST>ALT, odnos AST/ALT>1), GGT, LDH može biti povišen alfafetoprotein bez HCC Terminalna faza: snižena sintetska funkcija jetre, opada aktivnost enzima 23
OSTALE PROMENE PARAMETARA U CIROZI Povišene vrednosti: sedimentacija eritrocita ureja (hepatorenalni sindrom ili krvarenje iz GIT-a) kreatinin (hepatorenalni sindrom) amilaza (udruženi ciroza i pankreatitis) alfafetoprotein (bez HCC ili kada ciroza progredira u HCC) Snižene vrednosti: holinesteraza ureja (sintetska funkcija jetre narušena) glukoza (metabolička insuficijencija jetre) Na +, K +, Cl - (ascites, edemi) Ca 2+, Mg 2+ (hipoalbuminemija, ascites, edem) fosfor (posle infuzije glukoze, P-u ćelije) hemoglobin (krvarenje iz GIT-a) leukociti, trombociti (hipersplenizam) diseminovana intravaskularna koagulacija ASCITES Komplikacija uznapredovale ciroze Povećano nakupljanje ekstraćelijske tečnosti u peritonealnom prostoru i intersticijalnom tkivu (može i preko 30 L) Uzroci ascitesa mogu biti: hepatični (ciroza, tromboza portalne vene) nehepatični (maligniteti abdomena, poremećaji rada srca, peritonitis, poremećaji limfne drenaže, oboljenja pankreasa) Primarno se otkriva uzrok nastanka ascitesa Uzorak ascitesa se dobija postupkom paracenteze Izgled tečnosti ascitesa: bistra nekomplikovana ciroza zamućena tuberkulozni peritonitis hilozna abdominalni limfom 24
HOLESTATSKE BOLESTI JETRE Holestaza - smanjenje ili potpuno zaustavljanje protoka žuči (funkcionalni ili mehanički poremećaj) Glavne holestatske bolesti: mehanička opstrukcija bilijarnog kanala, primarna bilijarna ciroza (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PBS) Ostale holestatske bolesti: holangiopatija posle transplantacije koštane srži, holangiopatija posle transplantacije jetre, lekovimaizazvana holestaza, holangiopatija kod AIDS-a, bilirubinostaza KLINIČKE KE MANIFESTACIJE HOLESTATSKE BOLESTI JETRE U korelaciji sa smanjenom drenažom žuči Deficit žučnih kiselina u intestinalnom traktu- malapsorpcija masti i liposolubilnih vitamina A,D,E i K (posledice koje prate deficit ovih enzima) Smanjena ekskrecija žučnih kiselina - povećanje koncentracije u plazmi ( žučnih kiselina u krvi povezano sa pojavom pruritusa) Akumulacija holesterola - pojava abnormalnog lipoproteina-x (Lp-X) koji se sastoji od: fosfolipida, holesterola, fragmenata ćelijske membrane i albumina Deponovanje lipida u vezivnom tkivu (ksantomi) Retencija bilirubina - žutica, tamna boja urina i svetla stolica hiperbilirubinemija - više u ekstra- nego u intrahepatičnoj holestazi 25
LABORATORIJSKI NALAZI KOD HOLESTATSKE BOLESTI JETRE Variraju u zavisnosti da li je drenaža žuči zaustavljena potpuno ili delimično Glavna karakteristika: povećanje kanalikularnih enzima ALP i GGT (povećana sinteza i oslobađanja iz membrane) - brzo sa pojavom holestaze Rana faza akutne mehaničke opstrukcije (kamen) - prolazno povećanje citozolnih enzima hepatocita AST i ALT, daljom opstrukcijom, transaminaze opadaju i AST se tipično vraća u granice referentnih vrednosti za 10 dana Povećanje ukupnog bilirubina - obično kod potpune ekstrahepatične opstrukcije Povećanje direktnog (konjugovanog) bilirubina - najosetljiviji funkcionalni test za holestazu Produženo PT (može da se koriguje davanjem vit.k) Povećanje holesterola u plazmi je najčešća karakteristika hronične holestaze i zajedno sa povišenim kanalikularnim enzimima glavni markeri holestatskih bolesti Lp-X nije prisutan kod svih pacijenata sa holestatskim bolestima MEHANIČKA OPSTRUKCIJA ŽUČNIH KANALA Najčešće opstrukcija ekstrahepatičkih žučnih kanala (opstrukcija glavnog ž. kanala sa ž. kamenom, tumor glave pankreasa ili duodenuma) Laboratorijski nalazi: žutica, povećanje kanalikularnih enzima (> 3x žučni kamen) prolazno povećanje transaminaza (posebno kod holedoholitijaze, prolazno povećanje CA 19-9 (dijagnostički marker karcinoma pankreasa ili žučnog kanala) Akutna bilijarna opstrukcija rani porast transaminaza (25% ima AST preko 10x) i brzi pad (za 24-72 h ) uprkos opstrukciji posle pada transaminaza povećanje bilirubina i ALP 26
PRIMARNA BILIJARNA CIROZA (PBC) Retka autoimuna bolest - napada intrahepatične žučne puteve Češće u zemljama u razvoju i kod žena Uglavnom udružena sa nekom drugom autoimunom bolešću i kod hipotiroidizma Patogeneza - nedovoljno poznata > 95 % obolelih - antimitohondrijalna antitela koja reaguju sa kompleksom piruvat dekarboksilaze (delimično na apikalnoj površini bilijarnog epitela) Asimptomatsko povećanje ALP, autoantitela prisutna pre povećanja ALP 50 % obolelih povišene transaminaze Povećan bilirubin kasni marker i dobar prediktor dekompenzacije PRIMARNI SKLEROZIRAJUĆI I HOLANGITIS (PSC) Hronična inflamatorna bolest bilijarnog stabla (češće ekstrahepatični žučni kanali) Češće kod mlađih muškaraca (30 god) Smatra se da je bakterijski antigen u portalnoj krvi uključen u patogenezu i 70% pacijenata sa PSC ima istovremeno i ulcerativni kolitis Otkrivanje - asimptomatsko povećanje ALP Bilirubin - obično normalan 50-80% pacijenata - pozitivna antineutrofilna citoplazmatska antitela (ANCA), ali nisu specifična Prisutni antigeni: laktoferin, katepsin G i protein povećanje permeabilnosti Neophodna transplantacija 27
LEKOVIMA IZAZVANA HOLESTAZA Lekovi - najčešći uzročnici holestaze (15%) Najčešće kod starijih osoba Holestaza izazvana lekovima se ispoljava na dva načina: povećanje konjugovanog bilirubina bez povećanja kanalikularnih enzima (terapija estrogenima i steroidima) holestatski hepatitis ŽUČNI KAMENCI Čvrste strukture koje se formiraju u žučnoj kesi Uglavnom mešavina holesterola, bilirubina, kalcijuma i mukoproteina Tri glavna tipa žučnih kamenaca: holesterolski, pigmentni i mešoviti Formiraju se kada je žuč zasićena holestrolom ili nekonjugovanim bilirubinom Faktori rizika: gojaznost, starenje, neki lekovi i hormoni, faktori koji smanjuju sekreciju žučnih kiselina (bolest terminalnog ileuma, holestatske bolesti), genetski faktori, žene su podložnije, ishrana bogata polinezasićenim mastima Pigmentni žučni kamenci kada je povećan priliv bilirubina u žuč (u slučaju porasta lipofilnog nekonjugovanog bilirubina - u holestazi ili hroničnim bilijarnim infekcijama) 28
TUMORI JETRE Primarni i sekundarni (metastatski) - češći nego primarni Benigni (hepatocelularni adenom, tumorske lezije, hemangiom, tumori holangiocelularnog porekla), maligni (hepatocelularni karcinom, holangiokarcinom, primarni limfom jetre, angiosarkom, metastatski tumori) Hepatocelularni karcinom (HCC-primarni karcinom jetre) - poreklom iz hepatocita Holangiocelularni - poreklom iz ćelija epitela žučnih kanala Mešoviti tip - hepatoholangiocelularni Najčešći uzroci: ciroza jetre, hepatitis B i C, delovanje nekih toksina (alfatoksin), hemohromatoza DIJAGNOSTIKA TUMORA JETRE Laboratorijski nalazi: povišena ALP umereno povišene transaminaze bilirubin raste sa porastom tumora povećana sedimentacija eritrocita povećani alfa-globulini smanjena koncentracija holesterola, Fe i TIBC-ja Dijagnostika: klinička slika, biopsija jetre, alfa-fetoprotein, kod određenog broja pacijenata se povećava karcioembrionalni antigen (CEA) 29