NOACs vs VKA trials in AF: Noninferiority
Secondary Safety Outcomes Risk Ratio (95% CI) ICH 0.48 (0.39-0.59) p<0.0001 GI Bleeding 1.25 (1.01-1.55) p=0.043 Heterogeneity ICH, p=0.22 GI Bleeding, p=0.009 0.2 0.5 1 2 Favors NOAC Favors Warfarin Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] 5
Updated slide kit, February 2006 6
Updated slide kit, February 2006 7
NOACs in AF studies: What comes out consistently regardless of the anticoagulant used Elderly- CKD: Increased risk for stroke and bleeding Prior Stroke: Increased risk of stroke Plus antiplts: Increased risk of bleeding(esp GI) Bleeding: the most important predictor for reccurrent Difficult to achieve optimum contro of INR Registries data show that low-risk patients were overtreated and high-risk patients were undertreated
NOACs και πολύ Ηλικιωμένοι RE LY: n 3016 (17%)> 80, 720(4%) >85 ARISTOTLE: 2436(13%) >80 11
20-35% of AF have CKD CKD in>75 years old: 60% 12
NOACs και Αιμοκάθαρση GREECE 10 000 ΚΜ 3% κάνει αιμοκάθαρση Αιμοκαθερόμενοι: από 13 % μεχρι 23 % ο 1/3 έχει ΚΜ Our results suggest that warfarin use is not beneficial in reducing stroke risk, but it is associated with a higher bleeding risk in patients with AF undergoing dialysis. Circulation. 2014;129:1196-1203 It is ironic that we are routinely treating many patients with renal disease and AF every day with great uncertainty as to benefit or harm without their consent, and at the same time, major regulatory and ethical barriers exist that prevent efficient enrollment of patients into clinical trials that are 13 needed to answer this (and other) important questions
NOACs and Valve disease Eur Heart J August 22, 2014 ROCKET AF n: 2003(14%) valve disease 14
NOACs and Cardioversion RE-LY 1983 to 1270 patients(84% electrical) ROCKET AF 364 (50% electrical, 79 ablation) ARISTOTLE 743 to 540 patients ENGAGE 15
NOACs: Exclusion criteria Valvular disease : MS, prosthetic valves Planned cardioversion/ablation Stroke : acute (<7-15 days) or recent <6 months CKD: <30-25 ml/min Follow up (every 6-12 months Inability to monitor INR Bleeding: ICH GI: 6 mo -1 years Uncontrolled Hypertension(>180/100 mmhg) ACS/ PCI: antipts, Fibrinolytic Cancer: life expectancy 1-3 years Alcohol abuse, liver disease 17
Heidbuchel et al, EuroPace 2013
seeking the optimal balance Efficacy To reduce intravascular thrombosis Safety Less bleedings with increased risk of bleeding
7.5 % Iστορικό ΚΜ 5.3 % νεας έναρξης Am J Med 2012 125:1076
21
OΣΣ και ΚΜ 5-7% θα χρειασθεί να πάρουν αντιπηκτικά λόγω ΚΜ Ο ασθενής με ΚΜ υπο ΝΟΑCs που θα παρουσιασθεί με ΟΣΣ Ο ασθενής με ΟΣΣ που θα παρουσιάσει ΚΜ Χρόνια Στεφανιαία Νόσος και ΚΜ 22
15% History of MI, 34% under aspirin
26
Not all pts are born equal, not all antiplts are the same...
21% GI BLEEDING (%/year) 0.4 0.4.71
NOACs and AF: what we do not know End stage CKD (Hemodialysis) Very Elderly: > 80 y Combinations with antiplts (AF + PCI) Stroke acute phase: when we should start NOACCs Bleeding GI or ICH ; when we should restart Chronic CAD and AF NOACS and Acute coronary syndromes Adherence Obesity Long term efficacy safety Bleeding management 33
36
ASIANS and ICH Stroke. 2013;44:1891-1896 2014;45:1304-1312 37 37 Updated slide kit, February 2006
ΝΟΑCs και Παροξυσμική ΚΜ 38
* DOUBLE-BLIND * 2.5 mg όταν ηλικία >80, βάρος <60 Kg ή κρεατινίνη >1.5 mg/dl
40
NOACs: Inclusion criteria 41
Major Bleeding RE-LY HR Dabigatran 110 mg 2.71% / yr 0.8 0.003 Dabigatran 150 mg 3.11% / yr 0.93 0.31 ITT P-value Warfarin 3.36 150 mg Dabigatran vs 110 mg Dabigatran = HR of 1.16 (1.00 1.34) p = 0.052 ROCKET Rivaroxaban 20 mg 3.60% / yr 0.92 0.58* On Treatment P-value Warfarin 3.45% / yr 2 g drop *There is no ITT analysis of safety in Rocket AF. There is no on treatment analysis of safety from RE-LY. ARISTOTLE Apixaban 5 mg 2.13% / yr 0.69 <0.001 P-value Warfarin 3.09% / yr 2 g drop in 24 hours C. Michael Gibson, M.S., M.D. Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011
Oral anticoagulant therapy in patients with renal impairment Newer anticoagulants are partially cleared via the renal route 1 However, not all new anticoagulants rely on this route to the same extent 1 Rivaroxaban 2 Apixaban 3 Edoxaban 4 Dabigatran etexilate 5 Excreted unchanged Via kidney ~33%* ~25% # 35% ~80% Potentially managed via dose adjustment Contraindicated in patients with severe renal impairment *Additional 33% cleared renally after metabolic degradation to inactive drug 6 # Estimated percentage of the orally administered dose Mean percentage after intravenous administration within the first 24 hours of dosing 1. Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41 57; 2. Weinz C et al. Drug Metab Dispos 2009;37:1056 1064; 3. Raghavan N et al. Drug Metab Dispos 2009;37:74 81; 4. Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743 753;
AVERROES: Πρόληψη ΑΕΕ ή συστηματικής εμβολής* Αθροιστικός Κίνδυνος 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 ASA Apixaban 55% HR 0.45 (95% CI: 0.32-0.62) p<0.001 για ανωτερότητα 0.00 0 3 6 9 12 18 Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban 2808 2758 2566 2125 1522 615 ASA 2791 2716 2530 2112 1543 628 *Πρωτεύουσα έκβαση Προσαρμογή από Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:806-17. αποτελεσματικότητας
AVERROES: Κίνδυνος μείζονος αιμορραγίας* μεταξύ apixaban και ASA 0.020 Αθροιστικός Κίνδυνος 0.015 0.010 0.005 0.000 Apixaban 0 3 6 9 12 18 Μήνες ASA HR 1.13 (95% CI: 0.74-1.75); p=0.57 Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban 2808 2759 2566 2120 1521 622 ASA 2791 2738 2557 2140 1571 642 Προσαρμογή από Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:806-17.
OΣΣ και ΚΜ Ο ασθενής με ΚΜ υπο ΝΟΑCs που θα παρουσιασθεί με ΟΣΣ και υποβληθεί ή όχι σε αγγειοπλαστική Ο ασθενής με ΟΣΣ με ή χωρίς αγγειοπλαστική που θα παρουσιάσει ΚΜ Χρόνια Στεφανιαία Νόσος και ΚΜ
50 ΥΠΕΡΤΑΣΗ 50 παράγων κινδυνου για ΑΕΕ και ενδοκράνια αιμορραγία Αρρύθμιστη υπέρταση (>180/100 mm Hg κριτήριο απολεισμού Στις μελέτες καλα ρυθμισμένη υπερταση
Αλλαγή αντιπηκτικού σχήματος Heparine σε NOAC: στην επόμενη δόση VKA σε NOAC: έναρξη όταν INR<2 NOAC σε VKA: Βραδεία έναρξη δράσης των VKAs Ταυτόχρονη χορήγηση μέχρι το INR >2.0 Προσοχή: μέτρηση INR πριν την επόμενη δόση του NOAC, επανέλεγχος μετά 24 ώρες
Furie KL, Goldstein LB, Albers GW, et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2012;43(12):3442-3453 Furie KL, Goldstein LB, Albers GW, et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2012;43(12):3442-3453
Υπέρβαση της δόσης χωρίς αιμορραγία Χορήγηση ενεργού άνθρακα Αναμονή εφόσον δεν υπάρχουν ενδείξεις αιμορραγίας (σχετικά χαμηλή ημιπερίοδος ζωής) Ενδείξεις απο aptt (dabitagran) ή PT (Xa inhibitors)
Θεραπεία αιμορραγικών επιπλοκών ελάσσονες αιμορραγίες Τοπική αιμόσταση Υποστήριξη κυκλοφορίας (υγρά, κολλοειδή κλπ) Χορήγηση FFP Χορήγηση αιμοπεταλίων (<60000) Χορήγηση ερυθρών ή πλάσματος Νεφρική κάθαρση (dabitagran)
Θεραπεία αιμορραγικών επιπλοκών μείζονες αιμορραγίες Όλα τα προηγούμενα και Σύμπλεγμα συμπυκνωμένης προθρομβίνης (PCC) 25u/kgr (μία ή δύο φορές) Ενεργοποιημένο σύμπλεγμα συμπυκνωμένης προθρομβίνης (Feiba) 50 IE/kg; max 200 IE/kg/day Ενεργοποιημένος παράγοντας VII (NovoSeven, rfviia; 90 mg/kg) Αναμένονται ειδικά αντίδοτα
Εξαγωγή οδόντος, καταρράκτης: >12-24 ώρες μετά τη λήψη Προγραμματισμένες χειρουργικές επεμβάσεις ή ablation Επεμβάσεις χαμηλού κινδύνου: διακοπή φαρμάκου 24 ώρες Επεμβάσεις υψηλού κινδύνου: διακοπή φαρμάκου 48 ώρες Έναρξη 6-8 ώρες μετά (χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου) Έναρξη 48-72 ώρες μετά με LMWH (υψηλού αιμορραγικού κινδύνου)
Χαμηλός Κίνδυνος Οδοντιατρικές επεμβάσεις Αφαίρεση 1-3 δοντιών Οδοντική χειρουργική ιάνοιξη αποστήματος Τοποθέτηση εμφυτεύματος Οφθαλμολογία Καταρράκτης ή γλαύκωμα Ενδοσκόπηση χωρίς επέμβαση
Επεμβάσεις σχετικά χαμηλού κινδύνου Ενδοσκόπηση με βιοψία Βιοψία προστάτη ή ουροδόχου κύστης ΗΦΕ - ablation Αγγειογραφία
Επεμβάσεις υψηλού κινδύνου Σύμπλοκο ablation Σπονδυλική στήλη Χειρουργική θώρακος Χειρουργική κοιλίας Μείζονες Ορθοπεδικές επεμβάσεις Βιοψία ήπατος και νεφρού ιουρηθρική αφαίρεση προστάτη
Uni- and multivariate analyses of potential risk factors for major bleeding events Beyer-Westendorf et al, Eur H J 2014
I learned that good judgment comes from experience and that experience grows out of mistakes."
NOACs and very Elderly: 10% in >80 y have AF increased risk for stroke and bleeding underutilization, D/C
Secondary Efficacy Outcomes Risk Ratio (95% CI) Ischemic Stroke Hemorrhagic Stroke MI All-Cause Mortality 0.92 (0.83-1.02) p=0.10 0.49 (0.38-0.64) p<0.0001 0.97 (0.78-1.20) p=0.77 0.90 (0.85-0.95) p=0.0003 Heterogeneity p=ns for all outcomes 0.2 0.5 1 2 Favors NOAC Favors Warfarin