Η ΘΕΣΗ ΤΩΝ ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΤΩΝ GLP-1 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΣΤΟΝ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟ ΤΗΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Transcript

1 Η ΘΕΣΗ ΤΩΝ ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΤΩΝ GLP-1 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΣΤΟΝ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟ ΤΗΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων

2 DISCLOSURES Participation in educational, research and advisory activities sponsored by: ASTRA-ZENECA, VIANEX, MSD, LILLY, BAYER, AMGEN, ELPEN, SANOFI, MYLAN, BOEHRINGER-INGELHEIM, SPECIFAR, NOVARTIS, NOVO NORDISK, GALENICA, SERVIER, VALEANT

3 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ GLP-1

4

5

6 ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ GLP-1 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ

7 Μοριακή δομή των GLP-1 RAs HisAlaGluGlyThrPheThrSerAsp Val Ser LysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSer Glu Phe Ile AlaTrpLeuValLysGlyArgGly Native human GLP-1 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr SerAsp Leu Ser Arg Val Ala Glu Glu GluMet Gln Lys Leu Phe Exenatide 53% amino acid homology to human GLP-1 Ile Glu Trp Leu Lys Asp Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Ala Glu Gly Thr Phe Thr SerAsp Val Glu Lys Ala Ala Gln Glu Ser Gly Glu Leu Tyr Ser Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Liraglutide 97% amino acid homology to human GLP-1 Dulaglutide His Gly Glu Gly Thr Phe Thr SerAsp Leu Ser Arg Val Ala Glu Glu GluMet Gln Lys Leu Phe Lixisenatide 50% amino acid homology to human GLP-1 Ile Glu Trp Leu Lys Asp Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys 1. Victoza. Summary of Product Characteristics; 2. Byetta. Summary of Product Characteristics; 3. Lyxumia. Summary of Product Characteristics. 4. Christensen et al. Idrugs. 2009;12: ; 5. Ratner et al. Diabet Med. 2010;27:

8 Αύξηση διάρκειας δράσης GLP-1RAs - φαρμακοκινητική Κατηγορία Σκεύασμα Χρόνος ημίσειας ζωής Cmax Ταχείας δράσης <24 ώρες Μακράς δράσης 24 ώρες Exanetide BD 2.4 ώρες 2 ώρες Lixisenatide OD ώρες ώρες Liraglutide OD 13 ώρες 8-12 ώρες Dulaglutide OW 90 ώρες ώρες Albiglutide OW 6-7 ημέρες 3-5 ημέρες Exanetide OW 7-14 ημέρες 6-7 εβδομάδες BD: twice a day; Cmax: maximum concentration; GLP-1RA: glucagon-like peptide-1 receptor agonist; ΟD: once a day; OW: once weekly

9 Υπάρχουν 2 τύποι των Αγωνιστών του Υποδοχέα του GLP-1 που επηρεάζουν σε διαφορετικό βαθμό, τη FPG και τη PPG Βραχείας Δράσης ΓΕΥΜΑΤΙΚΟΙ Αγωνιστές του Υποδοχέα του GLP-1 Μακράς Δράσης Αγωνιστές του Υποδοχέα του GLP-1 Επίδραση στην FPG Επίδραση στην ΡPG Επίδραση στην FPG Επίδραση στην ΡPG Προσαρμοσμένο από: Fineman MS, Cirincione BB, Maggs D et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:

10 A1C (%) Glucose Reduction DPP-4 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and SGLT2 Inhibitors Added to Metformin (Absolute Changes from Baseline; Not Head-to-Head Trials) DPP-4 Inhibitors GLP-1 Receptor Agonists SGLT2 Inhibitors Alo 1 Lin 2 Sax 3 Sit 4 Alb 5 Dul 6 Exe 7 Exe ER 8 Lir 9 Can 10 Dap 11 Emp 12 Baseline A1C (%) Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32: Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29: Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28: Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376: Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375: Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382: Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34: Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:

11 Patients (%) Hypoglycemia with GLP-1 Receptor Agonists Percentage of Patients Reporting Hypoglycemia (Not Head-to-Head Trials) Monotherapy Add-on to Metformin Add-on to SU Alb 1 Dul 2 Exe 3 Exe ER 4 Lir 5 Alb 6 Dul 7 Exe 8 Exe ER 9 Lir 10 Alb 11, * Exe 12 Exe ER 13, Lir , ,0 5,2 5, , ,0 8,1 *Metformin with or without SU or TZD. Metformin with or without SU. 1. Nauck M, et al. Diabetes. 2013;62(suppl 2): Abstr. 55-LB. 2. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37: Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30: Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35: Garber A, et al. Lancet. 2009;373: Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28: Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376: Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375: Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Diamant M, et al. Lancet. 2010;375: Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:

12 Weight (kg) Weight Change with GLP-1 Receptor Agonists Absolute Change from Baseline (Not Head-to-Head Trials) Monotherapy Add-on to Metformin Add-on to SU Alb 1 Dul 2 Exe 3 Exe ER 4 Lir 5 Alb 6 Dul 7 Exe 8 Exe ER 9 Lir 10 Alb 11, * Exe 12 Exe ER 13, Lir 14-0,9-2,3-3,1-2 -2,5-1,2-2,6-2,8-2,3-3,4-0,6-1,6-2,6-0,2 *Metformin with or without SU or TZD. Metformin with or without SU. 1. Tanzeum (albiglutide) injection prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37: Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30: Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35: Garber A, et al. Lancet. 2009;373: Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28: Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376: Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375: Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Diamant M, et al. Lancet. 2010;375: Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:

13 Effects of Antihyperglycemic Therapies on Blood Pressure Meta-analyses Class Systolic BP, mmhg (95% CI) Diastolic BP, mmhg (95% CI) Newer therapies GLP-1 receptor agonists (-5.49 to -1.66) DPP-4 inhibitors (-1.2 to 0.8) SGLT2 inhibitors (-4.65 to -2.90) Older therapies Metformin (-3.01 to 0.82) TZDs (-6.13 to -3.27) (-2.02 to -0.73) (-2.27 to -1.23) (-2.15 to 0.21) (-5.82 to -1.77) 1. Vilsbøll T, et al. BMJ Jan 10;344:d7771. doi: /bmj.d Monami M, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15: Vasilakou D, et al. Ann Intern Med. 2013;159: Wulffelé M, et al. J Intern Med. 2004;256: Qayyum R, Adomaityte J. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006;8:

14 20

15 21

16 22

17 Ι. ΛΙΣΙΞΕΝΑΤΙΔΗ (LYXUMIA )

18 Μεταβολή στην HbA1C από την αρχική τιμή (%) Η Λιξισενατίδη προκάλεσε συγκρίσιμες μειώσεις στην HbA1c σε όλες τις κλινικές μελέτες -0,73-0,85-0,19-0,99-0,74-0,87-0,75-0,38-0,83-0,92-0,42-0,79-0, ,10-0,90-0,34-0,83-0,47-0,74-0,38-0,77 0,11-0,71-0,40 BI = Βασική ινσουλίνη IG = Ινσουλίνη Glargine M = Μετφορμίνη P = Πιογλιταζόνη SU =Σουλφονυλουρία Λιξισενατίδη Εξενατίδη2 φορές την ημέρα Placebo GG Mono GG Mono Japan* GG -M GG -F1 GG -X GG -S GG -P GG -M Asia GG -L GG -L Asia GG Duo1 0,2 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2 *** *** *** ** *** *** *** *** *** *** *** Διάρκεια Διαβήτη (έτη) 1.4/1.1/ / /6.2/ /5.8/ / / / /6.8 11/ / /8.7 Αρχική τιμή HbA1C (%) 8/8.1/ / /8.1/ /8.0/ / / / /8 8.4/ / /7.7 Αρχική τιμή μέσου σωματικού βάρους (Kg) Αρχική τιμή μέσου BMI (kg/m 2 ) 89.0/86.5/ / /89/ /90.3/ / / / / / / / /31.6/ / /32.6/ /33.1/ / / / / / / /31.7 Βασική θεραπεία None None M M M SU ± M P ± M M ± SU BI ± M BI ± SU IG + M Διάρκεια μελέτης (Εβδομάδες) ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext ext * 24 Weeks Data longer term data was pooled** 2-step PM dosing) *** 2-step AM dosing Note: All Lixisenatide dosing is 1-step AM regimen, unless otherwise noted Source: GetGoal Clinical Program,

19

20 36

21 37

22 ΛΙΞΙΣΕΝΑΤΙΔΗ Σημειώσεις από την ΠΧΠ Λιξισενατίδη Εγκεκριμένη Π.Χ.Π 38 ΠΡΑΣΙΝΗ ΠΕΝΑ : Κάθε δόση 0,2 ml περιέχει 10 μg Λιξισενατίδης Η δόση αρχίζει με 10 μg Λιξισενατίδης εφάπαξ ημερησίως για 14 ημέρες ΒΥΣΣΙΝΙ (ΜΠΟΡΝΤΩ) ΠΕΝΑ : Κάθε δόση 0,2 ml περιέχει 20 μg Λιξισενατίδης Μια σταθερή δόση συντήρησης των 20 μg Λιξισενατίδης εφάπαξ ημερησίως αρχίζει από τη 15 η ημέρα Το Lyxumia χορηγείται εφάπαξ ημερησίως, εντός της ώρας πριν από οποιοδήποτε γεύμα της ημέρας. Είναι προτιμότερο η γευματική ένεση του Lyxumia να γίνεται πριν από το ίδιο γεύμα κάθε ημέρα, όταν το πιο βολικό γεύμα έχει επιλεγεί. Εάν παραλειφθεί μία δόση Lyxumia, πρέπει να χορηγηθεί εντός της ώρας πριν από το επόμενο γεύμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους άνω των 65 ετών, σε ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr ml/min) ή σε ηπατική δυσλειτουργία Σε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr ml/min), πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, ενώ σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 ml/min) και σε νεφροπάθεια τελικού σταδίου δεν συνιστάται η χρήση του Lyxumia

23 ΙI. ΛΙΡΑΓΛΟΥΤΙΔΗ (VICTOZA )

24 Change in HbA 1c (%) GLP-1RA head-to-head συγκριτικές μελέτες: μεταβολή της HbA1c LEAD-6 DURATION-6 HARMONY-7 AWARD-6 Baseline HbA 1c : 8.2% LEAD-6 8.1% DURATION-6 8.4% 8.5% Harmony-7 8.2% 8.2% 8.1% AWARD-6 8.1% 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1, , p=0.85-1,4 p< ,6 p=0.002 Nominal 95% CI = 0.06 ( 0.19; 0.07), p< for non-inferiority vs. liraglutide Liraglutide 1.8 mg Exenatide BID Exenatide OW Albiglutide 50 mg OW Dulaglutide 1.5 mg

25 GLP-1RA head-to-head συγκριτικές μελέτες: σωματικό βάρος Baseline body weight (kg): LEAD-6 DURATION-6 HARMONY-7 AWARD p< p=0.22 p= p=0.011 Liraglutide 1.8 mg Exenatide BID Exenatide OW Albiglutide 50 mg OW Dulaglutide 1.5 mg

26 45

27 13%

28 22%

29 15%

30

31

32

33

34 26%

35

36 0.6 mg 1.2 mg 1.8 mg

37 ΛΙΡΑΓΛΟΥΤΙΔΗ 3.0 mg (SAXENDA )

38

39 ΙII. ΕΞΕΝΑΤΙΔΗ LAR (BYDUREON )

40 A1C (%) Glucose Control With Exenatide ER Add-on to OAs* 30 Weeks 1 Monotherapy vs OAs 26 Weeks 2 Add-on to Metformin 26 Weeks 3 Add-on to Met +/- SU 26 Weeks 4 Add-on to OAs 26 Weeks 5 N Treatment Baseline A1C (%) 0 Exe BID Exe ER Sit Pio Met Exe ER Sit+ Met Pio+ Met Exe ER+ Met Glar + OAs Exe ER + OAs Lira + OAs Exe ER + OAs ,5-1 -0,9-1,5-2 P<0.01-1,5-1,90-1,15-1,20-1,48-1,53-1,5-1,63 P<0.001 P< ,3-1,50 P= ,28-1,48 P=0.02 *Metformin, sulfonylurea, thiazolidinedione, or combination of any 2 of these agents. Metformin, sulfonylurea, metformin + sulfonylurea, or metformin + pioglitazone. 1. Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372: Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35: Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376: Diamant M, et al. Lancet. 2010;375: Buse JB, et al. Lancet. 2013;381:

41 1:1:1 Randomization DURATION-8: a 28-Week, Διπλή τυφλή μελέτη placebo controlled, Phase III Study N=695* Key Inclusion Criteria: 18 y; T2D; A1C 8-12%; stable dose MET 2 mo EQW 2 mg + DAPA 10 mg (n=231) EQW 2 mg + PBO (n=230) DAPA 10 mg + PBO (n=233) MET 1500 mg/day Screening PBO Lead-in period Double-blind treatment period Extension periods Primary Endpoint Change in A1C from baseline Secondary Endpoints Included Change in body weight Change in FPG Change in 2-hour PPG Proportion of patients achieving A1C <7% Proportion of patients achieving weight loss 5% Change in seated SBP Exploratory Endpoints Included Change in A1C by baseline A1C Change in weight by baseline A1C * Includes 1 patient who was wrongly randomized but did not receive treatment. Note: Study was not powered to compare the individual treatment of EQW alone and DAPA alone. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;Published online September 16,

42 Change in A1C, % Εβδομαδιαία Εξενατίδη + Νταπαγλιφλοζίνη Σημαντική ελάττωση της A1C σε 28 εβδομάδες 0.0 EQW + DAPA (n=228); BL, 9.3% -0.5 EQW (n=227); BL, 9.3% DAPA (n=230); BL, 9.3% -1.0 * -1.5 * -1.4% -1.6% -0.4% -0.6% -2.0 * * * * * -2.0% Time (weeks) * Difference, p<0.05 vs. EQW; Difference, p<0.05 vs. DAPA; Difference, p=0.004; Difference, p< Note: Data is least squares mean change. Error bars show standard errors. Analyzed in the ITT population. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;Published online September 16,

43 Change in Weight, kg Εβδομαδιαία Εξενατίδη + Νταπαγλιφλοζίνη Σημαντική ελάττωση του σωματικού βάρους σε 28 εβδομάδες EQW + DAPA (n=228); BL, 91.8 kg EQW (n=227); BL, 89.8 kg DAPA (n=230); BL, 91.1 kg -1.0 * -1.5 * kg * * * * * * * kg kg kg kg Time (weeks) * Difference, p<0.05 vs. EQW; Difference, p<0.05 vs. DAPA; Difference, p=0.002; Difference, p= Note: Data is least squares mean change. Error bars show standard errors. Analyzed in the ITT population. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;Published online September 16,

44 Change in SBP, mm Hg Εβδομαδιαία Εξενατίδη + Νταπαγλιφλοζίνη σημαντική ελάττωση στην αρτηριακή πίεση την εβδομάδα 28 EQW + DAPA EQW DAPA 0 BL, mm Hg ,5-1 -1,5-1,3-2 -1,8-2,5-3 -3,5-4 -4,5-4,2 2.9 mm Hg* 2.4 mm Hg* * Difference, p<0.05. Note: Data is least squares mean change. Analyzed in the ITT population. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;Published online September 16,

45 EXSCEL: Study Design 14,752 Patients EXENATIDE ONCE WEEKLY PLACEBO ONCE WEEKLY Safety Follow-up (70-days) Randomisation1w 2m 6m 1y Visits every 6 (double blind) months Minimum 1360 primary events End of Treatment Aim is for glycaemic equipoise Key Inclusion Criteria T2DM, HbA1c % (inclusive) Anti-DM drug naïve, oral agents and/or insulin 18 years old Any level of CV risk ~70% with prior CV event Prior coronary, cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis Key Exclusion Criteria T1DM 2 episodes of severe hypoglycaemia within 12 months Current or prior GLP1-RA egfr <30mL/min/1.73m 2 Prior pancreatitis Personal or familial history of MEN-2 Baseline calcitonin >40ng/L

46 Primary Composite Cardiovascular Outcome Intention-to-Treat Analysis for Non-inferiority & Superiority 9% HR (95% CI) 0.91 (0.83, 1.00) P value (non-inferiority) <.001 P value (superiority) 0.061

47 All-Cause Mortality Intention-to-Treat Analysis HR (95% CI) 0.86 (0.77, 0.97) P value %

48

49

50 V. ΝΤΟΥΛΑΓΛΟΥΤΙΔΗ (TRULICITY )

51

52 Έτοιμη προς χρήση πένα Η πένα Dulaglutide είναι έτοιμη προς χρήση 1 Δεν απαιτείται ανασύσταση ή γέμισμα Τοποθετημένη εκ των προτέρων κρυμμένη βελόνα 29-gauge 2 Κάθε πένα περιέχει 1 δόση Dulaglutide Αυτόματη χορήγηση δόσης 1 Οι ασθενείς πιέζουν απλά ένα πλήκτρο αντί να τρυπούν μόνοι τους το δέρμα τους με μια βελόνα 99,0% των ασθενών θεωρούν τη χορήγηση εύκολη 3 1. Αφαιρείτε το καπάκι. 2. Τοποθετείτε και απασφαλίζετε. 3. Πιέζετε και κρατάτε Π.Χ.Π. Trulicity Φ.Ο.Χ. Trulicity Matfin G, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1A):LB31.

53 REWIND συνεχιζόμενη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων Κύρια κριτήρια εισαγωγής: Διαβήτης τύπου 2 με HbA1c 9,5% Ασθενείς που δεν λάμβαναν φάρμακα κατά της υπεργλυκαιμίας ή που αντιμετωπίζονταν με 2 OAMs μαζί με ή χωρίς GLP-1 RA ή μόνο με βασική ινσουλίνη Ασθενείς ηλικίας 50 ετών με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, 55 ετών με υποκλινική αγγειακή νόσο ή 60 με 2 παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Αγωγή κατά της υπεργλυκαιμίας + Placebo (μία φορά την εβδομάδα) Ένταξη Παρακολούθηση για CV εκβάσεις Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα + καθιερωμένη φροντίδα για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 Τυχαιοποίηση Placebo μία φορά την εβδομάδα + καθιερωμένη φροντίδα για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 Περίοδος θεραπείας Κύρια κριτήρια αποκλεισμού: Μη ελεγχόμενος διαβήτης που απαιτεί άμεση θεραπεία Βαριά υπογλυκαιμία εντός του προηγούμενου έτους Οξύ στεφανιαίο ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά τους τελευταίους 2 μήνες Η REWIND ξεκίνησε τον Ιούλιο 2011 και εκτιμάται ότι θα ολοκληρωθεί το Παρακολούθηση Εβδομάδες Κύριο τελικό σημείο: Οι ασθενείς παρακολουθούνται κάθε 26 εβδομάδες έως και για 8 έτη Σχεδιασμός για 9622 ασθενείς Χρόνος που μεσολαβεί από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (σύνθετη καρδιαγγειακή έκβαση) CV = καρδιαγγειακό, GLP-1 RA = αγωνιστής του υποδοχέα του ομοιάζοντος με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, HbA1c = αιμοσφαιρίνη A1c, OAMs = από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα, REWIND = REsearching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes. 1.

54 VΙΙ. ΣΕΜΑΓΛΟΥΤΙΔΗ

55

56 26%

57 36% 76%

58

59 Η ΘΕΣΗ ΤΩΝ GLP-1 RAs ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ

60

61

62

63

64 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

65 1. ΙΣΧΥΡΗ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΧΩΡΙΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ 2. ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ 3. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ GLP-1 RAs 4. ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ (LIRA-SEMA) 6. ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ (LIRA-SEMA)

66 An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

67