VITAMINI godine poljski naučnik Kazimir Funk izolovao je iz glaziranog pirinča tiamin i predložio termin vitamin. regulatorna i zaštitna uloga

Transcript

1 VITAMII 92. godine poljski naučnik Kazimir Funk izolovao je iz glaziranog pirinča tiamin i predložio termin vitamin regulatorna i zaštitna uloga hipovitaminoza, avitaminoza, hipervitaminoza liposolubilni i hidrosolubilni vitamini nazivi vitamina (abeceda, avitaminoza, namirnice, hem. struktura) racionalna primena vitamina: osigurati dnevne potrebe za vitaminima i otkloniti simptome hipovitaminoze

2 VITAMI VITAMI A VITAMI VITAMI D VITAMI E VITAMI K TIAMI RIBFLAVI IAI VITAMI B 6 FLAT VITAMI B 2 BITI PATTESKA KISELIA PREPRUČEI DEVI US 5000 IU* 60 mg 400 IU 0 IU 80 µg,5 mg,7 mg 20 mg 2 mg 400 µg 6 µg 00 µg 0 mg * ITERAIALE JEDIIE IDRSLUBILI VITAMII Vitamini B kompleksa proizvod reakcije koenzim supstrat kompleks proizvod reakcije +redukovani koenzim+enzim redukovani koenzim enzim enzim 2

3 Vitamin B; TIAMI 2 S -[(4-Amino-2-metil-5-pirimidinil)metil]-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol 2 S l l 2 S

4 Stabilnost: nestabilan u alkalnim i neutralnim rastvorima, u prisustvu oksidacionih i redukcionih sredstava AMIDISKA STRUKTURA 2 R 2 S 2 2 koncentrovana kiselina kiseo vodeni rastvor S + S oksitiamin 2 S S p=9 2 S degradacioni proizvod-otvaranje tiazolovog prstena 4

5 2 S 2 2 p= S S žut tiohrom-fluorescira plavo ATIVITAMII: zamena amino grupe hidroksilnom (oksitiamin) zamena tiazola piridinom (neopiritiamin) 2 2 P P 2 S Tiamin pirofosfat (TPP) dekarboksilacija alfa-ketokisele dehidrogenaze mlečna kiselina pirogrožñana kiselina Polineuritis (bolest beri beri)! 5

6 Vitamin B2; RIBFLAVI, LAKTFLAVI, VFLAVI benzen pteridin flavin izoaloksazin benzo[6,7] pteridin-2,4-dion aloksazin Vitamin B2 7,8-dimetil-0-(D-ribo-2,,4,5-tetrahidroksipentil) izoaloksazin Antivitamini: metil grupe u pol. 8 i 9, zamena metil grupa izaloksazina halogenima 6

7 R R - +2 pka = 0,2 R pka 2 0 FTLITIČKI PRIZVDI RIBFLAVIA R bazni rastvor h ν, 2 ili cvrsta supstanca h ν, 2 kiseo ili neutralan rastvor Lumiflavin-narandžast (fluorescira zeleno) Lumihrom-žut (fluorescira plavo) 7

8 P 2- P 2- FM FM 2 aktivacija B6, biokonverzija triptofana u niacin i folne kiseline u njen koenzim, beta oksidacija masnih kiselina, koenzim dehidrogenaza u metabolizmu glukoze, potreban za sintezu kortikosteroida, eritropoezu, glukoneogenezu, za regulaciju funkcije tireoidne žlezde... 8

9 Vitamin B; IKTIAMID, PP-FAKTR, IAIAMID 2 ikotinska kiselina (niacin) 2 ikotinamid (piridin--karboksamid) sintetiše se iz triptofana (60 mg mg B) antivitamini: zamena piridina tiazolom, zamena - i 2 sulfonskom grupom (S 2 ) i S 2 2, uvoñenje halogena u pol. 5 i 6 kiseli rastvor izoelektrična tačka p =,42 bazni rastvor

10 2 2 P 2 P A D P 2 P A D Deficit: pelagra, D (ishrana zasnovana na kukuruzu, ciroza, alkoholizam, deficit B6) iperholesterolemije, hiperlipidemije, periferna dilatacija arteriola R a c + 2 R + 2 R 2 b R 2 supstrat (alkohol) R koenzim proizvod (aldehid/keton) R redukovani koenzim Deficit: pelagra, D (ishrana zasnovana na kukuruzu, ciroza, alkoholizam, deficit B6) iperholesterolemije, hiperlipidemije, periferna dilatacija arteriola 0

11 Vitamin B5; PATTESKA KISELIA * pantoinska kiselina (dihidroksidimetilbuterna kiselina) β - alanin Kod zapaljenja kože (dermatitis) i sluzokože jer ubrzava epitelizaciju, pojačava dejstvo antibiotika i sulfonamida i smanjuje toksičnost streptomicina. Dekspantenol-desnorotatorni alkoholni derivat pantotenske kis. Stabilnost: Antivitamini: zamena - grupe sa -S 2 (sulfonska) zamena etilenske grupe metilenskom metilovanje γ--atoma (- 2 grupe) butiril ostatka * 2 2 2

12 Pantotenska kiselina ulazi u sastav koenzima A (oa): oa-s Pantotenska kiselina β-merkaptoetilamin,5 -ADP Sinteza kiselina, holesterola, steroida, hemoglobina, acetilacija holina, aktivacija i β-oksidacija masnih kiselina Vitamin B6; PIRIDKSL,PIRIDKSAL,PIRIDKSAMI Piridoksin = piridoksol piridoksal piridoksamin 4,5-bis(hidroksimetil)-2-metilpiridin--ol p<7 p~7 p>7 setljiv na svetlost! 2

13 aminotransferaze i racemaze aldolaze R dekarboksilaze P Metabolizam U, masti i proteina državanje funkcija limfoidnih organa (stvaranje antitela, imuni odgovor) Deficit: S (konvulzivni napadi, neuropatije), koža (pelagra, seboroični dermatitis) Dugotrajna terapija oralnim kontraceptivima, hidrazinskim derivatima, cikloserinom, penicilaminom Primena sa levodopa (?)

14 Vitamin B9; FLA KISELIA (pteroilmonoglutaminska kiselina) pteridin PAB L-glutaminska kis. [4-[[(2-amino-,4-dihidro-4-okso-6-pteridinil)metil]amino]benzoil]-L-glutaminska kis. -[p-[[(2-amino-4-hidroksi-6-pteridinil)metil]amino] benzoil] glutaminska kis. bazna sredina - R R 2 2 kisela sredina R 2 jako kisela sredina R R 2 2 4

15 Biosinteza purina, serina i glicina, aromatičnih AK i nukleinskih kiselina, katalizuje sazrevanje eritrocita, faktor je rasta mikroorganizma. Indikacija: megaloblastna anemija u prisustvu SA pseudofolna kiselina (antimetabolit) zamenom grupe na 4 pirimidina sa 2 nastaje aminopterin alkilovanjem - u položaju 0 nastaje ametopterin-metotreksat aminopterin i ametopterin su antimetaboliti, inhibiraju enzim dihidrofolat-reduktazu 2 2 Gvanozin 2 2 P SU L F A M I D I 2 dihidropteroat sintetaza 2 2 Dihidropteroat- difosfat Dihidropteroinska kiselina 2 5 Tetrahidrofolna kiselina (TF) 5 2 R 0 T R I M E T PR I M R folat reduktaza 2 2 Dihidrofolna kiselina (DF) 2 R Leukovorin 2 R 0 folat reduktaza 2 Legenda: Folna kiselina 2 ( 2 ) 2 2 5, 0 -metilen-tf 2 R R = ( 2 ) 2 mesto delovanja agenasa 2 0 -formil-tf metaboli~ka reakcija bakterija humana metaboli~ka reakcija 5

16 Vitamin B2; IJAKBALAMI (antipernicin) romoforno jezgro (korin) aminopropanol R = ijanokobalamin = Metilkobalamin = idroksikobalamin (2b) 2 nukleotid ribofuranozil 5,6-Dimetil benzimidazol ijanokobalamin Adenozilkobalamin (Vitamin B2 koenzim) Mehanizam delovanja vitamina B2 nije u potpunosti poznat. Eritropoeza Reprodukcija epitelnih ćelija (GI) Sinteza nukleinskih kiselina Recikliranje TF džavanje aktivnosti glutationa Metilacija homocisteina do metionina (metabolizam AK) Redukcija oa i glutationa (metabolizam U i masti) Gastrointestinalna apsorpcija zavisi od astle-ovog faktora Deficit: perniciozna anemija 6

17 Vitamin, BITI (vitamin B7) 4 eksahidro-2-okso--tieno[,4-d]imidazo-4-pentanska kiselina Reakcije karboksilacije (pol. ) Metabolizam U, biosinteza purina i proteina, neke deaminacije i dr. Biotin je faktor rasta i u malim količinama kratkotrajno prisutan u svakoj živoj ćeliji. Poznato je da je sadržaj biotina veći u kanceroznom nego u normalnom tkivu * S * * Zamenom S sa KSIBITI, manje aktivan ksidacijom biotina dobija se BITISULFKSID (=S=) čiji je (+) oblik visoko aktivan Daljom oksidacijom nastaje BITISULF (=S 2 ) koji je snažan antagonista Skraćenje bočnog niza (tri metilenske grupe) ili produženje niza (pet metilenskih grupa) dovodi do antagonističkog dejstva Deficit: avidin, holokarboksilaza (inkorporacija biotina u apoenzim), biotinidaza (oslobañanje biotina iz apoenzima i recikliranje) Simptomi: dermatitis, konjuktivitis, alopecija, S poremećaji 7

18 Vitamini B-koenzimi Vitamin Tiamin Riboflavin iacin B6 Folat Pantotenska kis B2 Koenzim TPP FAD FM AD ADP PLP TF oa B2 Metabolisam proteina Met. ugljenih hidrata Met. lipida AD PLP PLP TPP FAD FM TF B2 B2 AD oa B2 A DP FAD FM AD oa B2 E E R G IJA From: utrition, An Applied Approach, Thompson and Manroe, 2005 Vitamin, L(+) ASKRBISKA KISELIA * * 2 * * (+),4-lakton-2,-dehidro-L-gulonske kiseline -okso-l-gulofuranolakton 8

19 L-askorbinska D-askorbinska D-izoaskorbinska L-izoaskorbinska pka = 4, pka2 =,6 [] [] ireverzibilno Raspadni produkti 2,-diketo-L gulonska kiselina Askorbinska kiselina Dehidroaskorbinska kiselina R R R - 9

20 ,-diketo-L-gulonska kiselina 2 L-treonska kiselina DELVAJE: - antioksidans, sinergistički sa vit. E - elektron donor u hidroksilaciji AK u sintezi važnih biomolekula (kolagen, peptidni hormoni) - aktivacija trombina - pomaže u zarašćivanju rana, apsorpciji gvožña, stvaranju antitela - smanjuje toksičnost nekih lekova... IDIKAIJE: - hipovitaminoza (skorbut) - profilaksa i terapija infektivnih oboljenja - posle hirurških intervencija IPERVITAMIZA -renalni, hematološki, gastrointestinalni i efekti na kostima 20

21 LIPSLUBILI VITAMII Vitamini A Vitamini D Vitamini E Vitamini K Vitamini A (akseroftol) Provitamini: β-karoten izopren β-jonon metil-,-butadien (E)-4-(2,6,6-trimetil-- cikloheksen--il) -- buten-2-on β-karoten Karoteni 2

22 Vitamin A, retinol 9,-dimetil-6-(,5,5-trimetil-5-cikloheksen-6-il)-7,9,,- nonatetraen-5-ol 2 Vitamin A 2 60 % aktivnosti A Sistem A Sistem B (IUPA) Sistem 2 (USP) RASPLŽIVI STEREIZMERI: all trans (prirodni proizvod); 9-cis; -cis; 9,-dicis (neovitaminismanjeno vitaminsko dejstvo) 22

23 R R 2 R - R 2 + R 2-2 DELVAJE: funkcionisanje čula vida (rodopsin) uticaj na rast epitelizacija (epitel sluzokože) intrauterino formiranje zuba ALL-(E )-RETIL Retinol dehidrogenaza ADP ADP Retinal izomeraza ALL-(E )-RETIAL -(Z )-RETIAL (reaguje sa opsinom rodopsin) 2

24 IPVITAMIZA niktalopija (kokošije slepilo) kseroftalmija (sušenje rožnjače) keratomalacija (razmekšavanje rožnjače) oštećenje kože (hiperkeratoza) i sluzokože disajnih i urogenitalnih puteva IPERVITAMIZA S, GI, dermatološki, oftalmološki poremećaji, oštećenja jetre, teratogeni efekti PREPARATI alkohol, estri (acetat, palmitat) preparati sa β-karotenom analozi retinoata za dermatološku terapiju Tretinoin Retinoinska kiselina (retinolna) Izotretinoin sintetski retinoid -cis-retinoinska kiselina 24

25 SITETSKI RETIIDI ETRETIAT (all-e)-9-(4-metoksi-2,,6-trimetilfenil)-,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenske kiseline etil estar AITRETI (all-e)-9-(4-metoksi-2,,6-trimetilfenil)-,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenska kiselina ALITRETII 9 - cis - retinoinska kiselina Vitamini D Provitamini: ergosterol (ergokalciferol), 7-dehidroholesterol (holekalciferol) A 22 D B hν A 2 D Ergosterol: (β,22e)-ergosta-5,7,22-trien--ol (+) Ergokalciferol (vit.d2) (β,5z, 7E, 22E)-9,0-sekoergosta-5,7,0(9),22-tetraen--ol) 2 Vit. D, olekalciferol 25

26 METABLIZAM jetra bubrezi olekalciferol 25-idroksiholekalciferol,25- Dihidroksiholekalciferol Kalcidiol Kalcitriol (aktivni oblik vit. D x aktivniji) UV, temp. Provitamin D Vitamin D 26

27 * * * 2 2 * Vitamin D2 Vitamin D VITAMISK DELVAJE: trienska struktura slobodna alkoholna grupa u pol β-konfiguracije bočni niz na 7 Mehanizam kojim se sprečava stvaranje velikih količina vit. D hν Dehidroholesterol Provitamin D hν Previtamin D hν Vitamin D Lumisterol (neaktivan) 6 5 Tahisterol (6 trans izomer) 27

28 METABLIZAM TAISTERLA jetra Tahisterol Dihidrotahisterol 25-idroksidihidrotahisterol koža 7-dehidroholesterol olekalciferol krv krv Kalcidiol (neaktivan) Kalcitriol (aktivan) 5-5 min izloženost suncu/nedeljno Vit. D (meso, riba) Vit. D2 (suplementi) 28

29 FIZILŠKA ULGA: održavanje fiziološke konc. a 2+ u krvi (povećava intestinalnu apsorpciju a 2+, renalnu reapsorpciju u distalnim tubulama i mobilizaciju a 2+ iz kostiju) antiproliferativna i imunomodulatorna uloga (inflamatorna oboljenja, dermatološki poremećaji, osteoporoza, kancer, autoimuna oboljenja) EDSTATAK: demineralizacija kostiju: rahitis (deca), osteomalacija i osteoporoza (odrasli) PREDZIRAJE (samo sintetski vit. D): poremećaj metabolizma a 2+ (hiperkalcemija i metastatske kalcifikacije mekog tkiva) SITETSKI VITAMII D GRUPE 2 Kalcipotrien Parikalcitol Lokalna primena - psorijaza Prevencija hiperparatireoidizma 29

30 Vitamini E, Tokoferoli, ATISTERILITETI VITAMII + 4 benzen 4-piran hroman: [benzo-b]-4-piran b a 4 2 2,-dihidro-4[benzo-b]piran tokol (2-metil-2-(4, 8, 2 -trimetiltridecil)-6-hromanol) α- tokoferol: 2,-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,2- trimetiltridecil)-4--benzopiran-6-ol (2R, 4 R, 8 R) α- tokoferol: 5,7,8- trimetiltokol β- tokoferol: 5,8- dimetiltokol (50 %) γ- tokoferol: 7,8- dimetiltokol ( %) δ- tokoferol: 8- metiltokol ( %) R R 8 5 R 4 2,, 7,, tokotrienoli (2R, E, 7 E) 0

31 Brzo se oksiduju u prisustvu nascentnog kiseonika, peroksida dobri antioksidansi R R 2 R tokoferil-p-hinon esterifikacija fenolne grupe povećanje stabilnosti vit. E (acetat, propionat, butirat, nikotinat) Biotransformacija tokoferola u jetri α-tokoferol Tokoferonska kiselina Tokoferonlakton

32 R R 2 R 2-karboksietil-6-hidroksihroman metaboliti (E) α R = R 2 = R = β R = R = ; R 2 = γ R 2 = R = ; R = δ R = R 2 = ; R = Vitamini E: učestvuju u oksido-redukcionim reakcijama (sprečavanje oksidacije MK, zaštita ćelijskih membrana) sunčeva svetlost hronične bolesti, kancer lipoproteinske membrane cigarete slobodni radikali proteini i enzimi DK zagadjenje okoline metabolički procesi oksidacija holesterola 2

33 uloga u sintezi proteina (?) laktacija, rast i održavanje graviditeta γ-tokoferol i E metaboliti antiinflamatorno, antineoplastično i kardioprotektivno dejstvo ipervitaminoza samo kod prevremeno roñene dece (hepatotoksičnost, nekrotizirajući enterokolitis, sepsa) acetat, palmitat, nikotinat, a so fosfatnog estra VITAMII K (KAGULATI VITAMII) R 2-metil-,4-naftohinon R = 20 9 Vitamin K (filohinon, fitonadion) R= 5 57 Vitamin K2 (farnohinon) naftohinon MEAI prenil n Filohinon (K) 2-metil--fitil-,4-naftohinon

34 Sintetski derivati (bez bočnog niza): 2 Menadion, K erastvoran u vodi (so natrijum-bisulfit) Vit. K Menadiol, K 5 4 So hlorid (acetat, diestar sa P 4,, a-so) emoragije (antidot za antikoagulanse kod dugotrajne terapije), dugotrajna terapija hemoterapeuticima h ν epoksid -hidroksimenadion dimer 4

35 STRUKTURE KARAKTERISTIKE JEDIJEJA SA ATIEMRAGIČKM AKTIVŠĆU R Prsten A je aromatičan ili hidriran Prsten A je nesupstituisan Prsten B je aromatičan ili hidriran A B R R može biti, =, R, Ac (R u R je metil ili etil radikal) R 2 R je metil R 2 može biti, sulfonska kiselina, dimetilamino ili R alkil grupa koja sadrži 0 ili više atoma R može biti,, 2, =, R (R u R je metil ili etil radikal) ATIKAGULASI (ATIVITAMII VITAMIA K) smanjenje conc. protrombina u krvi postoperativna tromboza i infarkt miokarda Dugo dejstvo, eliminiše se nepromenjen Dikumarol (kumarin: benzo-2-piron) emijski izoster-tiodikumarol ( S umesto 2 - grupe) 2 5 Etilbiskumacetat - neodikumarol (Pelentan, Tromexan ) 5

36 2 Acenokumarol: 4-hidroksi--[-(4-nitrofenil)--oksobutil]-2--benzopiran-2-on Monokumarini Stereospecifična biotransformacija varfarina 7 2 * Ph 2 Ph + 2 Ph R-(+)-Varfarin R,S-(+)-Alkohol R,R-(+)-Alkohol Glavni proizvod Sporedni proizvod 5-0x jači od dikumarola 2 2 Ph 6 Ph S-(-)-Varfarin (S)-6-idroksivarfarin Varfarin se koristi kao natrijumova so (enolat) intravenski 6