Xοληστερόλη και μακροζωία: Πόσο στενή είναι η σχέση;

Transcript

1 Xοληστερόλη και μακροζωία: Πόσο στενή είναι η σχέση; Χαράλαμπος Βλαχόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας ΓΝΑ Ιπποκράτειο

2 Xοληστερόλη και μακροζωία: Πόσο στενή είναι η σχέση; Χαράλαμπος Βλαχόπουλος Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Research grants and honoraria from AMGEN, MSD, Sanofi, VIANEX

3 Περί μακροζωίας Τα άτομα που ξεπερνούν το ενενηκοστό έτος ζωής θεωρούνται πως έχουν το «σύνδρομο» μακροζωίας Τα άτομα που διακρίνονται από μακροζωία δεν εμφανίζουν συχνά καρδιαγγειακά νοσήματα ή νοσήματα φθοράς (σακχαρώδης διαβήτης, νόσος Alzheimer, νεοπλασίες και άλλες παθήσεις), που συνιστούν τις πιο συχνές αιτίες θανάτου των ηλικιωμένων. Atzmon G, et al. J Am Geriatr Soc 2004, 52: Barzilai N, et al. JAMA 2003, 290:

4 Η χοληστερόλη είναι καλή ή κακή;

5 Ο ρόλος της χοληστερόλης Η χοληστερόλη είναι μια λιπαρή ουσία που κυκλοφορεί στο αίμα. Είναι απαραίτητη στον ανθρώπινο οργανισμό γιατί συμβάλλει: α) στη δημιουργία και συντήρηση των μεμβρανών των κυττάρων β) στην κατασκευή των στεροειδών ορμονών γ) στη δημιουργία των χολικών οξέων

6

7 Η «κακή» (LDL) χοληστερόλη είναι η λιποπρωτεΐνη, που σε μεγάλες ποσότητες σχετίζεται με την αθηρωμάτωση των αρτηριών και τις επιπλοκές της, δηλαδή τη στεφανιαία νόσο, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, το ανεύρυσμα αορτής και την περιφεριακή αρτηριακή αθηρωματική νόσο. Η «καλή» (HDL) χοληστερόλη σχετίζεται αντίστροφα με τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, δηλαδή όσο υψηλότερη είναι αυτή τόσο μεγαλύτερη είναι η προστασία έναντι της αθηρωμάτωσης και της στεφανιαίας νόσου. Η VLDL χοληστερόλη είναι η πιο πλούσια λιποπρωτεΐνη σε τριγλυκερίδια και αποτελεί πρόδρομο ουσία για την παραγωγή της LDL χοληστερόλης. Είναι η λιποπρωτεΐνη στην οποία οφείλονται τα τριγλυκερίδια του αίματος. Έτσι, όσο μεγαλύτερη είναι η παραγωγή της VLDL χοληστερόλης από το ήπαρ, τόσο μεγαλύτερη είναι και η ποσότητα των τριγλυκεριδίων στο αίμα.

8 Αυξάνει η δυσλιπιδαιμία τον ΚΔ κίνδυνο; Μειώνει η θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας τον ΚΔ κίνδυνο;

9

10 Αυξάνει η δυσλιπιδαιμία τον ΚΔ κίνδυνο; Μειώνει η θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας τον ΚΔ κίνδυνο;

11

12 Lower LDL-C is associated with increased risk reduction Genetically lower LDL-C Pharmacologically lower LDL-C [To convert, 100 mg/dl=2.59 mmol/l]. CHD, coronary heart disease; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; LDLR, low-density lipoprotein receptor; LLT, lipid-lowering therapy; PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; SE, standard error. Ference BA, et al. J Am Coll Cardiol 2015;65:

13 HDL and longevity Ιndividuals with extended survival have higher HDL levels than would have been predicted based on their age Families with longevity have also been found to have higher HDL levels than their peers in the general population Τhe longevity and HDL related phenotypes and genotypes have been associated with decreased prevalence and incidence of multiple age related diseases, including hypertension, diabetes, cardiovascular disease, and Alzheimer s disease. Milman et al. Curr Vasc Pharmacol ; 12(5):

14 Αυξάνει η δυσλιπιδαιμία τον ΚΔ κίνδυνο; Μειώνει η θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας τον ΚΔ κίνδυνο;

15 Θεραπευτικός στόχος η LDL

16 CVD events (%) Reduced levels of LDL-C associate with lower CVD events Statin Placebo 4S 4S Secondary prevention PROVE-IT (Atv) IDEAL (Atv) TNT (Atv 80 mg) (1.0) (1.6) (2.1) IDEAL (Sim) HPS CARE 100 (2.6) LIPID PROVE-IT (Pra) ASCOT TNT (Atv 10 mg) AFCAPS 120 (3.1) ASCOT HPS 140 (3.6) CARE AFCAPS LIPID LDL-C levels mg/dl (mmol/l) 160 (4.1) WOSCOPS WOSCOPS 180 (4.7) Primary prevention 200 (5.2) Atv = atorvastatin; Pra = pravastatin; Sim = simvastatin; PROVE-IT = Pravastatin or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy; IDEAL = Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering; ASCOT = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; AFCAPS = Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study Adapted from Rosenson RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9: ; LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352: ; Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:

17 Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from participants in 26 randomised trials Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration* Lancet 2010; 376:

18 LDL-C is a major contributor to atherosclerotic progression LDL-C levels and atherosclerosis progression in coronary artery IVUS studies GLAGOV (evolocumab) A-Plus, Avasimibe and Progression of Lesions on Ultrasound; ASTEROID, A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden; CAMELOT, Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; REVERSAL, Reversal of Atherosclerosis With Aggressive Lipid-Lowering; IVUS, intravascular ultrasound..sipahi I, et al. Cleve Clin J Med 2006;10:937 44; Nissen SE, et al. JAMA 2006;295:

19 Statin Treatment Increases Lifespan and Improves Cardiac Health in Drosophila by Decreasing Specific Protein Prenylation Stephen R. Spindler, et al. Plos One 2012

20 Effect of Pharmaceutical Interventions on HDL Cholesterol and Longevity Fenofibrate: reductions in coronary events and stroke Niacin: did not consistently lower CVD events CETP inhibitors (-) REVEAL trial (+) Inhibition of APOC-3 Even though pharmaceutical methods to raise HDL show some promise in reducing the age-associated CVD, their effects are inconsistent. It remains unknown if these therapies protect from other age related disorders and result in longevity. Robins SJ, et al. Jama. Mar 28; (12): Rubins HB, et al. N Engl J Med. Aug 5; (6): Boden WE, et al. N Engl J Med. Dec 15; (24): HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group.N Engl J Med.2017 Aug 28.

21 The REVEAL Trial NEJM 2017

22 PCSK9 Regulates the Recycling of LDLR by Targeting the LDLR for Degradation Decreased LDLR surface concentration LDLR/PCSK9 routed to lysosome 1. Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, et al. J Lipid Res. 2007;48: Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S Rashid S et al. PNAS 2005;102:

23 Προγνωστικός Ρόλος της PCSK9 9 Studies 12,081 participants mean FU 6.62 years Vlachopoulos/Terentes-Printzios, et al. Atherosclerosis 2016

24 Mutations in PCSK9 Associated with LDL-C and Coronary Heart Disease Risk PCSK9 Variant Population LDL-C CHD Risk GOF mutations ADH multiplex pedigrees 1,2 >300 mg/dl 2 Premature CAD 1,2 R46L ARIC, DHS 15% 3 47% 3 Y142X or C679X ARIC, DHS 28-40% 3,4 88% 3 R46L CGPS 11% 5 46% 5 PCSK9 LOF mutations found in 1% to 4% of population Associated with Lower serum LDL-C Lower incidence of coronary heart disease 1 Haddad L, Day INM et al. J Lipid Res. 1999, 40: Abifadel M, Varret M, Rabes JP et al., Nat Genet. 2003, 34: Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH., N Engl J Med. 2006; 354: Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, et al., Nat Genet. 2005, 37: Benn M, Nordestgaard BG, Grande P, Schnohr P, Tybjærg-Hansen A. J. Am. Coll. Cardiol. 2010;55:

25 Two People Identified With Inactivating Mutations in Both PCSK9 Alleles PCSK9 Genotype PCSK9 Y142X/ R97 PCSK9 C679X/C679X Total Cholesterol 96 mg/dl (2.5 mmol/l) 85mg/dL (2.2 mmol/l) LDL 14 mg/dl (0.4 mmol/l) 15 mg/dl (0.4 mmol/l) TG 119 mg/dl (1.3 mmol/l) 71 mg/dl (0.8 mmol/l) HDL 65 mg/dl (1.7 mmol/l) 54 mg/dl (1.4 mmol/l) Plasma [PCSK9] Undetectable N/A Clinical Apparent good health Normal fertility (mother) No developmental abn. College graduate Aerobics instructor Apparent good health Normal fertility (mother) Humans with very low LDL-C levels from PCSK9 deficiency appear generally healthy, with normal fertility and development PCSK9 knockout mice also have normal fertility and development 3 1. Zhao Z, Tuakli-Wosornu Y,Lagace TA, et al.,am J Hum Genet. 2006, 79: Hooper AJ, Marais AJ, Tanyanyiwa DM, Burnett JR. Atherosclerosis. 2007:193: Rashid S. et al. PNAS, 2005;102:

26 Cumulative Incidence (%) Primary Endpoint: Composite of CV Death, MI, Stroke, Hospitalization for UA, or Coronary Revascularization Placebo Evolocumab Months No. at Risk Placebo 13,780 13,278 12,825 11,871 7,610 3, Evolocumab 13,784 13,351 12,939 12,070 7,771 3, HR 0.85 (95% CI 0.79 to 0.92); P < CV = Cardiovascular; MI = Myocardial infarction; UA = Unstable angina; HR = Hazard ratio Sabatine MS, et al. NEJM. [published online ahead of print March 17, 2017]. doi: /NEJMoa

27 ODYSSEY OUTCOMES (NCT , EFC11570) LDL-C 70 mg/dl N=18,000, 64 μήνες

28 Clinical Efficacy and Safety of Achieving Very low LDL-C levels with Evolocumab in FOURIER

29 Clinical Efficacy and Safety of Achieving Very low LDL-C levels with Evolocumab in FOURIER Evaluation of Cognition CANTAB Tests P trend Executive function 0.11 Working memory 0.61 Episodic memory 0.61 Reaction Time 0.47 Global Score 0.30 Everyday Cognition Self Survey P trend Memory 0.11 Executive function 0.12 Planning 0.27 Organization 0.98 Divided attention Total Score Better scores at lower achieved LDL-C Giugliano RP, ESC Congress 2017, Barcelona 8/28/2017

30 Είναι η χοληστερίνη περιττή;

31 Effect of lipids Vascular Biomarker Effect of other RFs Prediction of CVD risk

32 Are lipid parameters associated with PWV? Terentes-Printzios D, et al. Hypertension 2017

33 Aortic stiffness in young patients with heterozygous familial hypercholesterolemia 60 patients (mean age 37 ±11 years) with heterozygous familial hypercholesterolemia compared them with 20 of their normolipidemic siblings (mean age 34 ± 10 years). Severe dyslipidemia leads to impairment of aortic elastic properties before the occurrence of clinical manifestations of atherosclerotic disease. Pitsavos C, et al, Am Heart J Apr;135(4):604-8.

34 cfpwv: Incremental value Vlachopoulos C / Aznaouridis K, et al, J Am Coll Cardiol ,877 patients / follow up 7.7 years Increased arterial stiffness is linked to a twofold increase in CV events and mortality, as well as all-cause mortality

35 Deceleration of Age-Related Aortic Stiffening in a Population With High Longevity Rates. The IKARIA Study Panagiota Pietri, Charalambos Vlachopoulos, Christina Chrysohoou, George Lazaros, Konstantina Masoura, Nikolaos Ioakeimidis, Dimitris Tousoulis, Christodoulos Stefanadis. Given the adverse prognostic impact of aortic stiffening on cardiovascular and total mortality, the present findings may imply a possible link between longevity and aortic stiffness. J Am Coll Cardiol Oct 20;66(16):

36 Θα μάθουμε πριν είναι αργά;